CN102481335B

CN102481335B - 生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物

Info

Publication number: CN102481335B
Application number: CN201080033918.6A
Authority: CN
Inventors: N·F·麦索多夫; A·V·纳迈尔斯基; M·A·莫古托夫; T·N·索乐廷斯卡亚; M·V·索洛索夫; D·V·格里科夫
Original assignee: Peptide Biological Co ltd
Current assignee: OVB Ireland Ltd
Priority date: 2009-06-04
Filing date: 2010-06-01
Publication date: 2014-02-26
Anticipated expiration: 2030-06-01
Also published as: RU2404793C1; EP2465521A1; CN102481335A; EP2465521A4; CA2764351C; BRPI1011071B1; BRPI1011071A2; EP2465521B1; CA2764351A1; JP5643816B2; JP2012528856A; US8883741B2; BRPI1011071B8; ES2831673T3; WO2010140926A1; US20120129791A1

Abstract

本发明涉及一种新型制剂，其具有对哺乳动物和人类的生殖器功能、性功能和生殖功能的影响。更具体地，本发明涉及通式(I)Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽作为哺乳动物和人类的生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物的用途。本发明拓宽了可用于刺激哺乳动物和人类的生殖器功能、性功能和生殖功能的制剂范围。

Description

生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物

在先申请的交叉引用

这是2010年6月1日提交的国际专利申请PCT/RU2010/000285根据美国专利法第371条的美国国家阶段申请，其要求对2009年6月4日提交的俄罗斯联邦专利申请RU2009121281的优先权，在此将二者均引入以作参考。根据PCT法21(2)条款，于2010年12月9日俄语公开的国际申请为WO2010/140926A1。

技术领域

本发明涉及医药，即涉及一种药剂作为生殖器(genital)、性和生殖(reproductive)功能刺激物的新用途，并可用于以下的治疗：

-器质性异常或疾病引起的性功能障碍；

-性吸引力缺乏或丧失；

-性交厌恶和性快感缺乏；

-性高潮功能障碍；

-非器质性异常或疾病引起的其他性功能障碍；

该研发的现实意义由以下所决定：大量人患有性功能障碍(基于ACSF组的研究总数，有43％的女性和31％的男性患性功能障碍)，另外现代生活中与科技和自然灾害相关的压力环境的增加，这种压力环境被生态环境、城市化和现代社会中的政治与经济状况的不稳定性加重，及社会老龄化的一般趋势，这些为性与生殖功能障碍发展的主要原因，以及现代医学的不足和缺乏治疗性功能障碍的充分方法。

背景技术

目前，对于人群中的不孕症和动物中繁殖力的增强，所进行的综合性长期治疗包括激素治疗(hormonal treatment)、抗生素治疗、减感剂(desensitizing agents)、蛋白质治疗等。(A.L.Paducheva，Gormonal′nyye preparaty v zhivotnovodstve[Hormonal drugs in animal husbandry].Moscow：Ros sel′khozizdat，1979：119-155)。

已知丝束蛋白(plastin)用于增强温血动物的生殖能力(俄罗斯联邦(FR)专利2058791号，1996年)。

已知肽(peptides)用于治疗勃起功能障碍(PCT WO94/22460，US专利5,955,421和5,932,548号，以及RF专利2264823号)。

已知催产素(oxytocin)，其为包含二硫键的九肽，具有以下结构：

Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂，

并且其为哺乳动物中生殖领域最重要的调控因子之一。可通过化学合成的方法获得的催产素及其结构类似物作为医药制剂广泛地用于医学和兽医学中(Cantor，J.M.、Y.M.Binik和J.G.Pfaus.Chronic fluoxetine inhibition of sexual behavior in malerats：reversal with oxytocin.Psychopharmacology(Beri)，1999年六月，144(4)卷：355-362；Arletti，R.、L.Calza和L.Giardiano.Sexual impotence is associated with a reduced production ofoxytocin and with increased opioid peptides of theiparaventricular nucleus of male rats.Neurosci.Lett.，1997年9月19日，233(2-3)卷：65-68)。

式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽具有抗焦虑活性(Seredinin，S.B.、Kozlovskaya，M.M.、Blednev，Yu.A.等人，Izucheniye protivotrevozhnogo deistviya analoga endogennogopeptida taftsina na inbrednykh myshah s razlichnym fenotipomemotsyonal’no-stressornoi reaktsii.[Study of the antianxietyaction of an analogue of an endogenous peptide，tuftsin，on inbredmice with different phenotypes of emotional-stressor reaction].VND Zhurnal[VND Journal]，1998，48卷，1期)。

已知具有式(I)Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽用作抗焦虑剂(RF专利2155065号，1999年)。然而，并未描述其作为哺乳动物生殖能力的刺激物而使用的可能性。

发明内容

在制造用于适合治疗以下的有效而安全的医药制剂领域中：

-非器质性异常或疾病引起的性功能障碍；

-性吸引力缺乏或丧失；

-性交厌恶和性快感缺乏；

-性高潮功能障碍；

-非器质性异常或疾病引起的其他性功能障碍；

新的趋势是生产基于内源调节肽的生殖器功能、性功能和生殖功能刺激物，由于其属于生物体相关的生物结构而高度有效和安全。

本发明的目的是根据新功能将式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽作为哺乳动物生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物的用途。

通过将通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽用作生殖器功能、性功能和生殖功能刺激物的事实来实现本发明的技术效果。

已确定七肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro具有更广的活性谱。所述七肽在大脑的智力和认知功能上显示出最佳的和活化的活性，此外它还刺激生殖器功能、性功能和生殖功能，这构成了其特定药理活性的重要的积极部分。

在本发明的用途中，客观显示所述技术效果的可能性通过实施例中所提供的可靠数据来证实，所述数据包含根据该领域所采用的方法获得的实验本质(experimental nature)的信息。

研究性功能的问题是一个困难的问题，因为多种情况因素，患者的身体和精神状态、他们的性格以及大量其他因素都影响结果。另一方面，在实验室条件以外，不可能确立许多因素(例如，阴道的扩张)。许多因素可能仅影响男性(性高潮套(orgasmiccuff)的形成)，而其他因素仅影响女性。基于此，取决于研究的目的，对于性功能特性的指标的选择是个体化的。在本发明中，采用G.S.Vasil′chenko 1999年在Sexopathologiya中的文献[Sexpathology]中详细描述的女性性公式(SFW)的定量等级作为基准。

随着病例管理者随后对数据的精炼，由医师-性学家(病例管理者)和患者二者完成本研究中性功能的评价。在开始服药后，24小时内，基于治疗期间病况的改变程度，患者每4小时在日志中报告其病况的改变。在治疗前以及研究开始后的1、5、10和15天，由性学家进行检查。在统计分析时，医师-性学家在已完成疗程的人群中基于治疗期间所获得效果的保持性和稳定性来收集信息。

基于根据SFW定量等级的记分制(point system)来完成性功能评价。所述定量等级表现为性学调查表，其包括以下问题：精神状态、分泌腺、性感高潮和女性性交周期的剩余阶段(性欲、心情、性高潮的开始、身体状况和进行性行为后的心情)，用分数表示各响应变量。

性学研究有其自身特性，呈现出对所获信息保密性的特殊要求。不符合该要求甚至可妨碍(pervert)研究结果。为了观察信息的保密性并为患者提供信心(排除消极的心理因素)，研究出了用于报告数据的特殊方法。

在患者初诊时，医师会给他/她独立编号(代码)并在患者列表中报告“患者的基本资料(passport data)”(姓、名、父名和联系电话)。在填写医师表(Physician’s Chart)(仅包含来自识别指标的个人代码)的基础上，病例管理者教患者填写病患表(PatientChart)的规则。

病患表仅包含独立患者编号和答案代码(A、B、C...等)，建议根据修正的、定量的SFW等级用代码(1、2...等分数)报告答案，该SFW等级在初诊时也发给患者。于是患者在不同的地方保存性学调查表和病患表，从而如果这些卡片意外落入第三方之手，将会消除对保密数据的解释。

在患者复诊时，病例管理者为下一观察期替换病患表，附上所填写的医师表，分析自我监控数据，并将更新的信息置于医师表内。

通过该步骤研究了59位患者。其中的患者为年龄为24至66岁的女性。所研究的患者组成待分析的组：

组I由8位健康女性组成；

组II由10位非其他疾病引起的性功能障碍的女性组成；

组III由31位性高潮功能障碍的女性组成；

组IV由性欲显著下降(6人)和缺乏(2人)的女性组成；

组V由2位诊断为不孕的女性组成。

研究组的条件特性(characteristics of the contingent)在研究结果的相关部分示出。根据基本性功能将患者病况的比较表示于表1中。

研究材料的统计学处理以半自动模式在IBM计算机上使用标准MS Excel 2000程序包完成。为了进行统计学计算，将标准统计公式(Venchikov，A.I.和V.A.Venchikov，1974；Sergiyenko，V.I.和I.B.Bondareva，2001)与对示于文献中的实施例结果的随后核查、响应和基于Biostat程序(Stanton A.Glantz，4.03版本，1998)的计算结果一同使用。

具体实施方式

分析的患者组的数据示于实施例1至5。

实施例1.

组I中性功能无明显损伤的女性(8人)服药的目的是获得新的感觉。然而，病例管理者将性功能活性评为中等；并未发现身体病理。使用通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的分析结果证实其对增强健康女性性功能的可靠效果(表2)。

组I中的患者(n＝8)在性功能主要指标显示的表示上的改变(以分数计)和作用开始的时间(以天数计)示于表2。

在不同时间(从1天至15天)观察到组I中效果的开始。该药物非常迅速地显示在增强性欲(初始24小时内)和在性交周期的性高潮阶段(治疗到10天)中的效果。当用通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽给药时，组I患者(n＝8)的性功能增强的效果出现的变化(dynamics)示于表3。

在使用通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的疗程结束时，注意到在组I所有患者中存在效果。在一半患者中，到初始24小时末期效果便已经开始。在健康女性中可预期到第15天结果保证出现。

组I的健康女性(n＝8)中，性功能指标的表示状态的变化示于表4。根据所有指标，在定量SFW等级上得分为1时，效果可靠地得到增强。

随着组I所有患者中的阳性变化，注意到性欲的增强仅随着其减少而发生(得分4)。通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽并未引起性欲亢进现象(其特征在于一天出现几次性欲(得分6))。这便可解释每日存在性欲(得分5)的另一半患者增强吸引力的变化的缺失。

总的来说，基于所有性功能指标检测到显著的、可靠的变化。每日发生性行为(占女性的75％)。较少性行为的(至多一个月几次，得分3)在服用通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽一个疗程后频率增加至每日(得分4)，而对于每周行为的增加至每日(得分5)。

在服药前，注意到健康女性仅在全部性行为的一半中开始性高潮(得分4)；服用一个疗程后，在80至100％的病例中，开始更频繁地产生性高潮(得分5)。性行为后的一般身体状态的可靠变化证实显著的性高潮释放至少带来由性行为完整终结的感觉、满足感和愉快的疲劳感引起的残余唤醒(residual arousal)。

性行为后的心情变化可靠地证实性行为停止产生强迫的强制性，而开始带来愉悦和相互分享亲密的快乐。

因此，来自通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽在健康女性中的使用的分析结果可靠地证实其对增强性欲起积极作用。健康女性中不明显的性欲下降与社会环境相关：生活方式、工作环境、压力等。随着对性伴侣的性适应在性欲上具有自然的不明显降低，该药物能够增强性交周期精神和性高潮阶段的表现，并能够恢复爱的感觉并渴望性行为。

对异性的吸引每天发生，阴道粘液(vaginal mucus)开始更快速地分泌，几乎伴随每一性接触都产生性高潮，甚至已显现反复的性高潮释放，其后伴随满足感和愉快的疲劳感。依赖于月经周期的享受消失。性行为不再是完成夫妻责任的义务，因所经历的愉悦而表现出对男性的感激，同时性行为的水平提高。

实施例2.

非器质性异常或疾病引起的性功能障碍(组II，10名患者)。病例管理者将组II患者的性功能状态评为中度受损。组II中的患者(n＝10)在性功能主要指标显示的表示上改变(以分数计)和效果开始的时间(以天数计)示于表5。

分析结果证实药物对恢复该组患者的受损性功能的可靠效果。

效果开始的时间略长于组I的患者。通常，效果在服药的7至11天才开始。组II的患者(n＝10)的性功能主要指标的表示状态的变化示于表6。

病理表现显示为性欲降低至一周一次或更低次数(10％的患者甚至降低至一年一次)，润滑依赖于内心诱导，而内心诱导强烈依赖于月经周期的阶段(60％)。在大多数患者(60％)中，高潮产生于性接触的一半情况及更低(30％)。这是由于存在残余唤醒所引起的，结果与同一性伴侣的性生活变得更稀少(一个月一次或两次占多数，60％)。

在经历用式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的疗程后，在70％的患者中每天产生性欲，性行为开始提供强烈的享受(30％)，对性的厌恶在所有患者中明显消失，润滑和性高潮增加。性高潮的个体病例变得更加规律，在60.0％的患者中表现于性接触的一半情况中，而40％开始表现于几乎每一次性行为。在40％患者中以满足感和愉快的疲劳感结束，患者并未残留未满足的性唤醒。由于性功能所有指标的积极变化，90％的患者每周或每日参与性行为。

从分析结果还注意到，通常性功能增强发生在定量SFW等级的得分1时，尽管10％的患者中性欲在得分2时增加。

开始性功能效果的变化(n＝10)示于表7。

示于表7的分析结果证实非器质性异常或疾病引起的性功能障碍的女性对药物的有效应用低于健康女性。因此，效果产生于不超过90％的病例中。在一个患者中在1天前未产生效果。在治疗10天后，长期疗程的效果并未增加。

因此，在非器质性异常或疾病引起的性功能障碍的女性中使用七肽显示可靠的对性功能增强的积极作用。70.0至90.0％的女性的性交周期的精神成分增加，60.0％的分泌腺成分增加，70.0％的性高潮成分增加以及40％的性行为增加。与健康女性组(组I)相比，性功能的恢复发生得更缓慢。

实施例3.

在31位患者中观察性高潮功能障碍。分析结果证实七肽对恢复该组患者的受损性功能的可靠作用。组III中的患者(n＝31)在性功能的主要指标的显示的表示上的改变(以分数计)和效果开始的时间(以天数计)示于表8。

基于病例管理者的结论和分析结果，组III的患者具有显著的性功能损伤。损伤的表现示于表9。经历用式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的疗程后，在性功能全部指标中显示出明显的改进。确定改进发生于比健康女性稍晚的时间。组III患者的性功能主要指标的表示的变化示于表9。

对于该组患者，性欲很少出现是典型的(74.2％的患者比一月一次更低的次数)、对性冷淡(64.5％)、甚至厌恶(6.5％)，由此试图避免性行为。6.5％的女性从未经历过性高潮(年龄在25至26岁)。在性行为后，71.0％的女性注意到残余的未满足的唤醒。

在经历疗程后，开始每周显示性欲(73.9％)，带有性冷淡态度的患者的数量明显降低(从64.5降至12.9％)，不再需要为了获得润滑而对性感带延长的预先刺激。19.4％非常快速的开始产生性欲，甚至是最肤浅的爱抚。其余的人中，其表现依赖于性唤醒的表现。性高潮的开始明显变得更加频繁(63.6％的患者中，全部性接触的一半或更经常)。性行为后未满足的性唤醒仅存留于27.3％的患者中。然而，通常性行为停留于之前的水平；仅在27.6％的患者中增加。

从分析结果还注意到，在用式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly- Pro的七肽治疗期间，性功能指标中高度显著的变化不产生恢复。因此，对于高度显著地显示性欲(不比一年一次更经常)、对性的厌恶、依赖于月经周期阶段的轻微润滑以及在性梦时出现的性接触期间性高潮的缺乏，变化是不足的。

分析结果证实在定量SFW等级上不超过1的得分的情况下性行为的增加水平。

开始性功能改善效果的变化(n＝10)示于表10。

在性高潮功能障碍中产生的效果比健康女性(组I)中的更为稀少。基于组III患者中大多数性功能指标，效果的开始发生于整个15天疗程的范围内。性行为在第一周的治疗中增加。进一步服药未导致性行为更显著的增加。轻度性功能损伤的患者在治疗的第二个24小时内注意到效果出现(指标具有在SFW等级上的得分4的表示)，仅产生性高潮感觉减少至一个月1至2次的疾病。

因此，在性领域损伤的治疗中，更严重的病理、性高潮功能障碍具有略微劣化的预后。治疗期更长；性功能的恢复发生至性行为不明显的表现。在随后的疗程中可期望结果的改善。

实施例4.

在8人中观察到性欲的显著减少。同时，这些患者具有显著的损伤及其他性功能指标。在该组患者中使用通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的分析结果。组IV中的患者(n＝8)在性功能的主要指标显示的表示上的改变(以分数计)和效果开始的时间(以天数计)示于表11。

作为使用七肽的结果，患者对性的态度明显改变。组IV的患者中性功能的主要指标表示的变化示于表12。

在组IV中两名患者完全缺乏性欲(25.0％)。这些患者的年龄为25至26岁。注意到两位女性在生育后性欲和性高潮消失。在产前期(pre-birth period)、分娩期间或产后期(post-birth period)不存在病理。未注意到服用七肽时的乳溢(lactorrhea)。所述女性的生育是在1至2年前。病例管理者注意到她们高度显著的性功能损伤(完全缺乏吸引、罕有润滑表观、性高潮完全消失、在性行为结束时身体完全冷漠、性厌恶)。这些患者尽管在接近疗程结束时出现性梦，在梦中开始经历性高潮，但她们否认来自服用七肽的效果。对于这些患者，推荐评价激素背景(雌性激素、黄体酮)的状况，并与其丈夫一起参加重复的15天疗程。在分析本研究的结果时，这些患者还未开始重复疗程。

注意到组IV中的所有患者都对性冷淡。仅在性感带的表面和深处的性欲刺激延长后才开始有润滑。在25％的患者中，完全缺乏性高潮；其他人也注意到罕有的性高潮个例。所述女性完成性行为，并带有未满足的性唤醒。病理性质使性行为降低，与此相关，性生活不比一周一次经常。

组IV的患者(n＝8)的性功能主要指标的效果开始的变化示于表13。

组IV中注意到仅50％的病例显示出效果。这些患者具有不显著的性功能损伤。效果产生于不同时间，在定量SFW等级上得分不超过1。注意到最快的效果为润滑的增加以及性高潮的开始(接近第5天)。剩余的性功能指标仅在近第10天时增强。还必须注意的是在75％的患者中注意到性高潮的增加。在性功能状态上显著变化的缺失并未增加性行为水平。

因此，在伴随低水平性行为和性欲弱的性功能显著损伤中，观察到药物的适度效果。很明显，这与伴随的性领域器质性病理(激素的或身体的)的存在相关。对此类患者的治疗需要使用现代心理疗法(psychotherapeutic procedures)、抗氧化剂、身体病理的医治以及如必要的激素药物处方的综合治疗。

实施例5.

七肽对不孕女性的作用。组V患者。

为了研究七肽对生殖功能的作用，选择两名诊断为二级不孕的患者(n＝2)。

I.临床病例。

病史简要摘录：

患者A，46岁，伴有月经过多(menometrorrhagia)型月经破坏、下腹持续疼痛以及不孕三年的疾病。

既往病史：

1.无遗传负担、无输血、无过敏既往病史负担。

2.患病：

儿童感染、缓解期(remission stage)慢性胃炎。

3.月经：始于16岁、7天、每30天、量大、去年期间不规则、无疾病。最后月经2009年1月6日。

4.性生活：始于17岁。

5.避孕：屏障法(barrier methods)。

怀孕：1次(1987年药物流产，无并发症)。

妇科既往病史：

1990年，子宫颈糜烂，透热电凝法(diathermalelectrocoagulation，DEC)。

总体状态：

总体状况：符合要求、皮肤和粘膜淡粉色、肺内呼吸囊泡、无哮喘、BP 80-120、腹部柔软、不肿胀、所有部位均无疾病、排便及排尿正常

妇科状况：外部性器官发育正常，用窥器：宫颈呈锥形、未糜烂、分泌物色浅。

子宫体：肿大5至6周。不规则轮廓圆形妊娠(pregnancy)。未明确确定附属物，无疾病。

无弓(arch)及子宫旁组织。

诊断：绝经前期。与子宫肌腺病(adenomiosis)相关的子宫肌瘤(mioma)。不孕症2级(第2级)、子宫内膜异位。

提供的治疗：

1.手术治疗

2.激动剂(agonist)：促性腺激素-释放激素(gonadotropin-releasing hormones，GT-RH)：佐那得克斯(Zonadex)3.6mg、皮下、每月一次、共6个月。

提供治疗一年后，未发生怀孕。

给予患者15天的疗程，该疗程用0.1％式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽溶液经鼻内给药。在给药治疗后3个月，确定怀孕。基于由以下所获数据诊断出怀孕：

1.用于怀孕的快速检验，

2.超声诊断，

3.通过实验室方法(β-纯气体放射色谱法-绒毛膜促性腺激素，β-pure gas radiochromatography-chorion gonadotropy)。

II.临床病例。病史简要摘录：

患者B，42岁，伴有对月经过少(oligomenorrheal)型月经破坏、2.5年不孕的疾病。既往病史：

1.无遗传负担、无输血、无过敏既往病史负担。

2.患病：

儿童感染，高血压，阶段1；胆结石，缓解期。

3.月经：始于14岁、4至5天、每20天、中度、过去两年间不规则、无疾病。末次月经2009年1月20日。

4.性生活：始于20岁。

5.避孕：激素。

6.怀孕：2次(分娩：1995年一次，无异常，1998年药物流产，无并发症)。

妇科既往病史：缓解期慢性附件炎。

1996年，子宫颈糜烂，透热电凝法(DEC)。

总体状态：

总体状况：符合要求、皮肤和粘膜淡粉色、肺内呼吸囊泡、无哮喘、BP 95-130、腹部柔软、不肿胀、所有部位均无疾病、排便及排尿正常

妇科状况：外部性器官发育正常，用窥器：宫颈呈圆柱形、未糜烂、分泌物色浅。

子宫体：正常大小，无肿大。触诊无疾病，未明确确定附属物，无疾病。无弓及子宫旁组织。

诊断：生殖晚期，不孕症2级(第2级)、内分泌形式。

提供的治疗：

用0.1％式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽溶液经鼻内治疗30天。在给药治疗后4个月，确定怀孕，基于由以下所获数据诊断出怀孕：

1.用于怀孕的快速检验，

2.超声诊断，

3.通过实验室方法(β-纯气体放射色谱法-绒毛膜促性腺激素)。

这两个临床病例使得确定式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽对生殖功能的作用是积极和促进的。值得注意的是，在所的病例中，在没有更换伴侣也没有提供另外的治疗的情况下确保怀孕。

实施例6.

对45只Hunter株系大鼠进行2个月的实验，从而研究式为 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽对大鼠生殖行为的效果。在如下几个系列下进行实验：系列1：15只大鼠(3组，由4只雄鼠和1只雌鼠组成)；系列2：8只大鼠(1雄和1雌的4对)；系列3：8只大鼠(1雄和1雌的4对，雌性具有器质性CNS病变)；系列4：8只老年大鼠(超过2岁)；系列5：对照动物(8个个体)。

以不同剂量(25至100μg/动物)使用不同注射方法(肌肉、腹膜内以及鼻内)来研究式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽对大鼠生殖行为的效果。

发现，在全部动物研究组中，将式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽鼻内给药10至15min引起显著的行为变化，包括对其他个体的兴趣和“友善”行为的增加；出现伴随试图交配的“求偶”因素。大鼠进行自身(自我理毛(autogrooming))及其他个体(相互理毛(allogrooming))的理毛。观察到在大鼠中另一个体的突出显著的肛门生殖器检查。后者由一组行为反应组成，包括在异性个体下爬行、嗅闻其肛门生殖器区并对其梳理。不仅在夜间而且在日间也观察到交配因素特征。在相对于式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的背景的老年动物和手术动物(破坏海马体、颈动脉闭合)中，作为行为应力标记物(stress marker)的冷淡反应(freezing reaction)消失。

确定式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽对大鼠生殖功能引起显著的增强效果。相对于药物背景，大鼠出生率增加了3至5倍。后代数量增至12至15只幼仔(在正常未损伤的科汉特(Khanter)大鼠中为5至6只)。特征是新出生幼鼠具有更重体重的事实：4至5g(正常幼鼠为2至3g)。在出生后(post-natal)个体发育期间后代发育的变化的研究表明，相对于式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的背景所发生的，在所有实验动物研究组中发生该研究活性模式(较重幼仔)、其高存活率、较早(甚至在失明的幼鼠中)的肌动活动(motor activity)增强。

相对于在1至1.5个月大的幼鼠组(10个个体：组1，12个个体：组2)中的式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的背景，在以下方面明显增强：竞争关系(agonistic relation)、对一种性别的个体(雄性)的“友善”态度、行动活力(play activity)增强、与实验者间关系中攻击反应的消失以及处理反应的促进(动物是“顺从”的)。必须强调的是，与正常幼仔相比，在这些幼鼠中观察到更快的条件反射的发育(组合4-5)，而在正常幼鼠中，仅在组合13-15，并接近第二实验日。式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的效果的特征中，所述增强必须与母性本能的增强和攻击性消失(elimination of aggression)相关，所述攻击性是对实验者饲养雌性所特异的。相对于药物背景，饲养的雌性把幼仔与其他个体分开(并不是正常大鼠特有的现象，其他个体为“外来”幼仔)。对大鼠生殖行为的增强效果被延长(达1.5至2个月)。最后，结论是，在第二组动物中(8只大鼠，1雄和1雌4对)，相对于饲养眼睛还未睁开的幼仔的背景，交配的继发过程(secondary process)发生得早。式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽对老年大鼠生殖活性效果的研究表明，这些动物中也发生药物对生殖功能的增强效果。在标准情况下，发生母体子宫中的胎儿消瘦(maceration)为70％或不孕的为85％，在这种标准的大鼠中(老于2岁)，显示出活体后代(live offspring)的出生。然而，与幼年动物相比，新生儿的数量较少(达5至6个个体)。考虑到在不同脑部病理(脑缺血、颅脑创伤)中存在药物的补偿效应，在一系列特殊实验中研究了式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的效果，该实验在具有器质性病理(颈动脉的单侧闭合和海马体的单和双侧破坏)大鼠中针对生殖功能进行。获得的数据证实在这些大鼠中发生了式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽对生殖功能的效果。然而，由于目前雌性正处于妊娠阶段，这些系列实验还未结束。

所获数据的分析允许得出以下结论：式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽有助于消除发生于实验室大鼠的神经性紊乱和抑制、增强“求偶”过程和该动物物种特有的理毛、有助于夜间及日间的交配以及增强生殖功能。后者体现在更多和更高质量的后代。在成对组成的组(1雌+1雄)中，随着以小剂量(25μg/动物)将式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽二次鼻内给药，发生对大鼠的生殖功能更显著的作用。

产业上的可利用性

为了获得新的感觉，性功能损伤的男性(10位男性)服用了该药物。然而，病例管理者将性功能的活性评为正在降低。使用通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的分析结果证实其对增强男性性功能的明显效果(表14)。

表14示出组I的患者(n＝8)在性功能的主要指标的显示的表示上的改变(以分数计)和效果开始的时间(以天数计)。

在不同时间观察到组I中作用的开始(从1天至15天)。该药物显示对增加性关系的需要(在起初24小时期间)和对勃起的非常快速的效果。当服用通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽时，在组I患者(n＝8)中增强性功能的效果出现的变化示于表15。

在服用式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的疗程结束时，在组I所有患者中注意到效果的存在。在一半患者中，在开始24小时的末期效果便已经开始。在接近第15天在男性中可预期结果的确保出现。

根据所有指标，效果明显增强，其在定量男性性功能(SFM) 等级上得分为1。组I的男性(n＝10)中，性功能指标的表示状态的变化示于表16。

总的来说，基于全部性功能指标检测到显著的、可靠的变化。每日发生性行为。具有较少性行为的(达一个月几次)，在服用通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽一个疗程后，频率增加至每周，而对于每周行为的增加至每日。

因此，在男性中使用通式为Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的分析结果可靠地证实其对增强性欲的积极效果。男性中不明显的性欲下降与社会环境相关：生活方式、工作环境、压力等。在对具有自然的不明显性欲降低的性伴侣的性适应中，该药物能够增强精神和性交周期的性高潮阶段的表现，并能够恢复爱的感觉并渴望性行为。

对异性的吸引变为每日，几乎每一性接触伴随性高潮产生，其后伴随满足和愉快的疲劳的感觉。性行为不再是完成夫妻责任的义务，因所经历的愉悦而表现出对男性的感激，性行为的水平增加。

本发明扩大了刺激哺乳动物和人类中的生殖活性的制剂库。

进行本发明时得到的技术结果是发现记忆的已知刺激物具有广谱药物作用，这决定了其以低剂量作为生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物使用，而没有不期望的副作用、具良好耐受性的可能性。

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表16(续)

表16(续)