JP5643816B2 - 生殖、性的、および繁殖機能の刺激剤 - Google Patents

生殖、性的、および繁殖機能の刺激剤 Download PDF

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Description

本発明は医薬に関し、すなわち、生殖、性的、および繁殖機能の刺激剤としての医薬品のための新たな使用に関し、
−器質障害または疾患によって生じたものではない性機能障害、
−性的魅力の欠如または喪失、
−性交に対する嫌悪および性的快感の欠如、
−オルガズム障害、
−器質障害または疾患によって生じたものではない他の性機能障害
の治療に用いられてもよい。
この開発の現在の重要性は、性機能障害になっている多くの人々(ACSFグループによる研究からの合計に基づくと、女性の43%および男性の31%が性機能障害になっている)と、性機能障害および繁殖機能障害になる主な理由である、近代社会における環境条件、都市化、および政治的経済的状況の不安定化、ならびに社会の高齢化という一般的傾向によって悪化する、技術に起因する破局および自然災害に関連付けられる近代的生活におけるストレスの多い状況の増加と、近代医薬の不十分さおよび性機能障害を治療する十分な方法の欠如とによって決まる。
現時点で、人々の不妊症および動物の繁殖力の増加とともに、ホルモン治療、抗生物質療法、脱感作剤、タンパク質療法などを含む包括的な長期的治療が行なわれている(A. L. Paducheva, Gormonal'nyye preparaty v zhivotnovodstve [Hormonal drugs in animal husbandry]. Moscow: Rossel'khozizdat, 1979: 119-155)。
温血動物の繁殖能力を高めるためのピラスチン(pilastin)の使用は公知である(1996年からのロシア連邦(RF)特許第2058791号)。
勃起障害の治療のためのペプチドの使用は公知である(WO94/22460、米国特許第5,955,421号および第5,932,548号、ならびにRF特許第2264823号)。
オキシトシン、すなわちジスルフィド結合を含有するノナペプチドは、
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2
という構造を有し、哺乳動物の繁殖領域(sphere)の最も重要な調節因子の1つであることが公知である。オキシトシンおよび化学合成法によって入手可能なその構造的類似体は医薬として医療および獣医療で広く用いられている(Cantor, J. M., Y. M. Binik, and J. G. Pfaus. Chronic fluoxetine inhibition of sexual behavior in male rats: reversal with oxytocin. Psychopharmacology (Beri), Jun. 1999, vol. 144(4): 355-362; Arletti, R., L. Calza, and L. Giardiano. Sexual impotence is associated with a reduced production of oxytocin and with increased opioid peptides of the iparaventricular nucleus of male rats. Neurosci. Lett., Sep 19, 1997, vol. 233(2-3): 65-68)。
式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドは抗不安作用を有する(Seredinin, S. B., Kozlovskaya, M. M., Blednev, Yu. A., et al. Izucheniye protivotrevozhnogo deistviya analoga endogennogo peptida taftsina na inbrednykh myshah s razlichnym fenotipom emotsyonal'no-stressornoi reaktsii. [Study of the antianxiety action of an analogue of an endogenous peptide, tuftsin, on inbred mice with different phenotypes of emotional-stressor reaction]. VND Zhurnal [VND Journal], 1998, vol. 48, No. 1)。
式(I)Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proを有するヘプタペプチドは抗不安剤として公知である(1999年からのRF特許第2155065号)。しかしながら、哺乳動物の繁殖能力の刺激剤としてのその使用の可能性は記載されていない。
発明の説明
−器質障害または疾患によって生じたものではない性機能障害、
−性的魅力の欠如または喪失、
−性交に対する嫌悪および性的快感の欠如、
−オルガズム障害、
−器質障害または疾患によって生じたものではない他の性機能障害の治療
の好適な治療のための効果的かつ安全な医療用薬剤を創作する分野における新しい方向は、生物に関する生物学的構造に属することによる非常に効果的かつ安全な内因性調節ペプチドに基づく生殖、性的、および繁殖機能の刺激剤を創作することである。
本発明の目的は、哺乳動物の生殖、性的、および繁殖機能の刺激剤としての新規機能に従う式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの使用である。
本発明の技術的結果は、一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドが生殖、性的、および繁殖機能の刺激剤として用いられることによって達成される。
ヘプタペプチドThr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proはより広い作用範囲を有することが確立される。ヘプタペプチドは、脳の知的および認識機能に対する最適化および活性化作用を呈し、かつ生殖、性的、および繁殖機能も刺激し、このことはその特定の薬理活性の重要な実用的部分を構成する。
発明の使用における技術的結果の客観的明示の可能性は、この分野で採用される手順に従って得られる実験的性質の情報を含む実施例に提示される確実なデータによって確認される。
性的機能を研究するという課題は深刻な問題である。というのも、多数の状況的要因、患者の身体的および精神的状態、患者の気質、ならびに多数の他の要因が結果に影響するからである。一方で、実験室条件外では、多数の要因(たとえば膣拡張)を確立することができない。多数の要因は男性にしか影響しないことがあり(オーガズミックカフ(orgasmic cuff)の形成)、他の要因は女性にしか影響しないことがある。これに基づくと、性的機能の特性の指標の選択は、調査の目標に依存して個別である。本研究では、女性用性的公式(sexual formula for women:SFW)という定量化された尺度を基準として採用した。これは、G. S. Vasil'chenkoによって文献Sexopathologiya [Sex pathology], 1990に詳細に記載されている。
本調査における性機能の評価は、医師兼性科学者(ケースマネージャ)および患者の両者によってなされ、ケースマネージャによって後でデータが洗練された。患者は、本薬を摂取し始めてから24時間、4時間ごとに、治療期間にわたる状態の変化の度合いに基づいて日誌でその状態の変化を報告した。性科学者による検査は、治療前ならびに調査開始の1、5,10、および15日後に行なわれた。統計的分析時には、医師兼性科学者が、治療過程を完了した人々における治療期間の間に得られた効果の持続性および安定性に基づく情報を集めた。
性機能の評価は、SFW定量化尺度に従う点数システムに基づいて行なわれた。定量化尺度は、女性の性交サイクルにおける、精神的状態、分泌(secretor)、オルガズムおよび残余の段階(性的衝動、気分、オルガズムの始まり、身体的状態、および性行為実行後の気分)に関する質問が、各々の異なる回答に示される点数を伴って含まれる性科学アンケートで表わされる。
性科学研究は、得られた情報の特別な機密性要件が要求されるそれ自身の細目を含んでいる。この要件を満たすことができない場合、調査結果を誤らせることすらあり得る。情報の機密性を遵守し、(否定的な心理学的要因を除いて)患者の信頼を与えるために、データの報告には特別な手順が開発された。
患者が初めて訪れる際、医師は患者に個別番号(コード)を与え、患者リスト上に「患者のパスポートデータ」(姓、名、父称、連絡先電話番号)を報告した。識別された指標からの個別コードのみを含む医師カルテの記入に基づき、ケースマネージャは患者カルテを記入するためのルールを患者に教えた。
患者カルテは個別患者番号および回答コード(A、B、C、・・・、など)しか含まず、初回の来訪時に患者にも発行された修正定量化SFW尺度に従うコード(1点、2点・・・、など)で回答を報告することが示唆された。患者はこれに基づいて性科学アンケートと患者カルテとを異なる場所に保管したので、もしもカードが第三者の手に渡ったとしても機密データは理解できなかったであろう。
患者の再訪の際、ケースマネージャは、患者カルテを次の観察期間のために置換えて、記入済のものを医師カルテと付き合わせて、自己モニタデータを分析し、医師カルテに更新された情報を入れた。
この手順で59人の患者が研究された。その中には24歳から66歳の女性がいた。研究対象の患者は以下の群を構成し、分析された。
群Iは8人の健常な女性からなっていた。
群IIは、他の疾患によって生じたのではない性機能障害を有する10人の女性からなっていた。
群IIIは、オルガズム障害の31人の女性からなっていた。
群IVは、性的衝動が顕著に減退した(6人)および性的衝動がない(2人)女性からなっていた。
群Vは、不妊症と診断された2人の女性からなっていた。
研究群の集団の特性は研究結果の対応の箇所に提示されている。基本的な性科学機能に従う患者の状態の比較表が表1に提示されている。
研究資料の統計処理は、標準MS Excel 2000プログラムパッケージを用いて半自動モードでIBMコンピュータで行なわれた。統計計算を行なうため、標準統計式が用いられた(Venchikov, A. I. and V. A. Venchikov, 1974; Sergiyenko, V. I. and I. B. Bondareva, 2001)。その後、文献で提示された実施例の結果を、Biostatプログラム(Stanton A. Glantz, version 4.03, 1998)に基づく算出結果および応答と照合した。
発明の最良の実施形態
分析された患者群についてのデータを実施例1−5に提示する。
群I(8人)の、性機能の明らかな欠陥がない女性は、新しい感覚を得る目的で本薬を摂取した。しかしながら、ケースマネージャは性機能活動が中程度と評価した。身体的病状は表面化しなかった。一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドを用いる分析の結果が、健常な女性の性機能の強化に対するその確実な効果の証拠である(表2)。
(点数での)性機能の主要な指標の明示の発現の変化および群I(n=8)の患者についての(日数での)効果の始まりの時期を表2に示す。
群Iにおける効果の始まりは異なる時期(Day1からDay15)に観察された。本薬は、(最初の24時間で)性的衝動の強化において、および(治療のDay10までに)性交サイクルのオルガズム段階において非常に迅速に効果を呈した。一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドを投与した場合の群I(n=8)の患者における性機能を強化するという効果の現れのダイナミクスを表3に提示する。
一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドを用いる過程の終わりに、効果の存在は群Iのすべての患者において認められた。患者の半分において、効果は最初の24時間の終了までに既に始まっていた。健常な女性における保証された結果の現われはDay15までに予測され得る。
群I(n=8)の健常な女性における性機能の指標の発現の状態のダイナミクスを表4に提示する。すべての指標によると、効果は、定量化SFW尺度で1点、確実に強化された。
群Iのすべての患者においてダイナミクスは好ましいが、性的衝動の強化はそれが(4点に)減少している場合にしか起こらないことが注目される。1日に数回の性的衝動の現れ(6点)として特徴付けられ得る性欲亢進症という現象は一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドによっては引き起こされなかった。これは、性的衝動が毎日あった(5点)患者の他の半分において魅力の強化というダイナミクスが欠如したことを説明し得る。
全体的に、性機能のすべての指標に基づくと、顕著な確実なダイナミクスが検出される。(女性の75%で)性行為は毎日あった。一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドを摂取する過程後、性行為が稀(月に数回まで、3点)であった場合は頻度は毎日に増加し(4点)、毎週行為があった場合は毎日に増加した(5点)。
本薬を摂取する前は、健常な女性は、すべての性行為のうち半分でしかオルガズムの始まりに気付かなかった(4点)。投与の過程後、オルガズムはより頻繁に、すなわち80−100%のケースで(5点)起こるようになった。性行為後の一般的身体的状態の確実なダイナミクスは、顕著なオルガズム解放が、最低でも、性行為が完全に完了したという感覚によって生じる残留性的興奮、充足、および心地よい疲労をもたらすという証拠である。
性行為後の気分ダイナミクスは、性行為が強制された義務的性格を持たなくなり、相互に共有可能な親密さという快感および喜びをもたらし始めた確実な証拠である。
このように、健常な女性における一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの使用から得られる分析結果は、性的欲望の強化に対するその好ましい効果を確実に確認する。健常な女性における性的欲望の無意味な減退は、生活様式、勤務条件、ストレスなどの社会的条件と関連付けられる。性的欲望が自然に無意味に減少した性行為相手に性的に適合させることにより、本薬は、性交サイクルの精神的およびオルガズムフェーズの発現を強化し、愛の感覚および性行為に対する欲求を蘇らせることができる。
異性に魅かれることが毎日あり、膣粘液がより迅速に分泌され始め、オルガズムはほぼ毎回の性的接触とともに起こり、オルガズム解放が繰り返してすら顕われ、その後充足感および心地よい疲労を伴う。快楽が月経周期に依存することはなくなった。性行為は配偶者としての責務を果たすための義務であることがなくなり、経験した快感に対して男性に対する感謝が顕われ、性的活動のレベルが増した。
器質障害または疾患によって生じたものではない性機能障害(群II、10人の患者)。ケースマネージャは群IIの患者の性機能の状態が中程度に損なわれていると評価した。(点数での)性機能の主要な指標の明示の発現の変化および群II(n=10)の患者についての(日数での)効果の始まりの時期を表5に示す。
分析結果は、この群の患者の損なわれた性機能の回復に対する本薬の確実な効果の証拠である。
効果の始まりの時期は群Iの患者よりも幾分長い。一般的に、効果は、本薬の摂取のDay7−11に起こる。群II(n=10)の患者の性機能の主要指標の発現状態のダイナミクスを表6に示す。
病状の発現は、性的衝動が週に1回からそれよりも少なくなる(患者の10%においては、年に1回にすら減少する)ことに顕われ、潤滑は月経周期の段階に強く依存した(60%)内的誘引に依存した。患者の大部分(60%)において、性的接触の半分のケースで、またはしばしばより少ない頻繁(30%)で、オルガズムが起こった。これは残留性的興奮の存在によるものであり、その結果、同じ性行為相手との性生活がより稀(多数派の60%では月に1回または2回)になった。
式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドによる治療過程を経た後、性的衝動は患者の70%において毎日起こり、性行為は強い快楽を与え始め(30%)、性に対する嫌悪はすべての患者において確実になくなり、潤滑およびオルガズムが増加した。患者の60.0%における性的接触の半分のケースで、個別のケースのオルガズムがより規則的に顕われた一方で、40%ではほぼ毎回の性行為で顕われ始めた。その完了は、患者の40%において、充足感および心地よい疲労によって生じ、性的興奮が満たされない患者においてはそれは残らなかった。性機能のすべての指標の好ましいダイナミクスのおかげで、患者の90%は毎週および毎日程度に頻繁に性行為に参加した。
分析結果によると、性機能の強化は、ほとんどが定量化SFW尺度で1点起こるが、性的衝動については患者の10%で2点増大したことも注目される。
性機能の効果の始まりのダイナミクス(n=10)を表7に示す。
表7に表わされる分析結果は、健常な女性に比べると、器質障害または疾患によって生じたものではない性機能障害においては、本薬の適用の効果がより低いことの証拠である。このように、効果はケースの90%でしか起こらなかった。効果は、患者の誰一人にもDay1よりも前に起こることはなかった。長期間の過程の間の有効性は治療のDay10以降は増加しなかった。
このように、器質障害または疾患によって生じたものではない性機能障害の女性にヘプタペプチドを用いることは、性機能の強化に確実な好ましい効果を呈した。性交サイクルの精神的構成要素は70.0−90.0%において強化され、分泌構成要素は60.0%において強化され、オルガズム構成要素は70.0%において強化され、性的活動は女性の40%において増加する。性機能の回復は健常な女性の群(群I)と比較してよりゆっくり起こる。
31人の患者でオルガズム障害が観察された。分析結果は、この群の患者の損なわれた性機能の回復に対するヘプタペプチドの確実な効果の証拠である。(点数での)性機能の主要指標の明示の発現の変化および群III(n=31)の患者についての(日数での)効果の始まりの時期を表8に示す。
ケースマネージャの結論付けおよび分析結果に基づくと、群IIIの患者は性機能が顕著に損なわれていた。損なわれ方の発現を表9に示す。式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドによる治療過程を経た後、性機能のすべての指標において確実な改善が示された。改善は健常な女性より後に起こることが確立される。群IIIの患者の性機能の主要指標の発現のダイナミクスを表9に示す。
この群の患者については、性的衝動の表れが稀であることが特性であり(患者の74.2%において月に1回よりも少ない)、無関心(64.5%)、そして性に対する嫌悪(6.5%)すらあり、これにより女性は性行為を避けようとした。女性の6.5%はオルガズムを経験したことがなかった(年齢25−26歳)。性行為後、女性の71.0%が残留する満たされない性的興奮に気付いている。
治療過程を経た後、性的衝動は毎週呈され始め(73.9%)、性に対して無関心な態度の患者の数は確実に(64.5から12.9%へ)減少し、潤滑を達成するために性感帯を長く予備的に刺激する必要はもはやなくなった。もっとも表面的な愛撫ですら、19.4%で潤滑が非常に迅速に起こり始めた。残余では、その発現は性的興奮の発現に依存した。オルガズムの始まりは確実により頻繁になった(患者の63.6%では、すべての性的接触の半分またはそれよりも頻繁に)。性行為後の満たされない性的興奮は患者の27.3%にしか残らなかった。しかしながら、性的活動は、患者のうち27.6%でのみ増加したが、ほとんどは以前のレベルに留まった。
分析結果によると、式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドでの治療の間の(SFW尺度では2点で評価される)性機能の指標における非常に顕著な変化が回復を生じないことも注目される。このように、(年に1回以下の)性的衝動の非常に顕著な明示、性に対する嫌悪、月経周期のフェーズに依存するわずかな潤滑、および性欲を起こさせる夢の間にオルガズムが現れるが性的接触の間にオルガズムがないことに対しては、ダイナミクスが存在しなかった。
分析結果は、定量化SFW尺度で多くて1点だけ増加した性的活動のレベルの証拠である。
性機能の改善の効果の始まりのダイナミクスを表10に示す。
オルガズム障害において効果が起こるのは健常な女性(群I)よりもより稀である。群IIIの患者の性機能の指標の大部分に基づくと、効果の始まりは、全15日間の治療過程の範囲にわたって起こった。性的活動は治療の第1週で増大した。本薬をさらに投与しても、性的活動のより顕著な増大につながらなかった。性機能が損なわれている程度がわずかな患者は、治療の第2の24時間で効果の始まりに気付き(指標はSFW尺度の4点の発現を有した)、オルガズムの感覚が月に1−2に減少したという不満のみを生じた。
このように、より深刻な病状であるオルガズム障害は、性的領域が損なわれているのを治療するのに幾分予後が悪化する。治療期間がより長くなり、性機能の回復は、さほど顕著でない性的活動の明示程度で起こる。その後のさらなる治療過程によって、結果の改善が期待できる。
性的衝動の顕著な減退が8人に観察された。同時に、患者は、性的機能が顕著に損なわれ、性的機能の他の指標を有した。この患者群における一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの使用の分析結果。(点数での)性機能の主要指標の明示の発現の変化および群IV(n=8)の患者についての(日数での)効果の始まりの時期を表11に示す。
ヘプタペプチドの使用の結果、性に対する患者の態度は確実に変化した。群IVの患者の性機能の主要指標の発現のダイナミクスを表12に示す。
群IVの患者の2人(25.0%)には性的衝動がまったくなかった。これらの患者の年齢は25−26歳であった。女性は両者とも出産後性的衝動およびオルガズムがなくなったことに気付いた。出産前の期間、出産の間、または出産後の期間には病状はなかった。ヘプタペプチドの摂取時に乳漏は認めなかった。女性の出産は1−2年前であった。ケースマネージャは、彼女らの性機能が非常に顕著に損なわれていること(魅力の完全な欠如、潤滑がほとんど現れないこと、オルガズムがまったく現れないこと、性行為の終わりの完全な身体的無関心、性に対する嫌悪)に注目した。これらの患者はヘプタペプチドの摂取からの効果を否定したが、性欲を起こさせる夢は現れ、その間彼女らは過程の終わりに向けてオルガズムを経験し始めた。これらの患者については、ホルモン的バックグラウンド(エストロゲン、プロゲステロン)の状態を評価し、夫とともに15日間の治療過程を繰り返すことが推奨された。今回の研究の結果が分析された時点では、これらの患者は繰り返し治療過程を始めていなかった。
群IVのすべての患者は性に対する無関心を認めていた。潤滑は、性欲を起こさせるように表面および深い性感帯を長く刺激した後にしか始まらなかった。患者の25%でオルガズムがまったくなく、他の患者もオルガズムが稀な個別のケースに気付いていた。女性は満たされない性的興奮で性行為を完了した。病状の性質は性的活動を低下させ、結合を伴う性生活は週に1回以下であった。
群IV(n=8)の患者の性機能の主要指標の効果の始まりのダイナミクスを表13に示す。
群IVにおける効果の明示はケースの50%でしか認められなかった。これらの患者の性的機能の損なわれ方は顕著でなかった。効果は、定量化SFW尺度で多くて1点だけ、異なる時期で起こった。最も速く注目された効果は潤滑の増加およびオルガズムの始まりである(Day5に向けて)。性機能の残余の指標はDay10に向けてのみ強化された。オルガズムの増大が患者の75%で認められることにも注目しなければならない。性的機能の状態の顕著な変化の欠如は、性的活動のレベルを上昇させなかった。
このように、性的活動レベルが低く性的衝動が弱い、性的機能が顕著に損なわれた状態に対して本薬の中程度の作用が観察された。明らかに、これは、性的(ホルモン的または身体的)領域の随伴器質性病状の存在と関連付けられる。そのような患者のための療法は、近代的な精神治療的手順、酸化防止剤、身体的病状の治癒、および必要な場合はホルモン薬の処方を用いた包括的治療を必要とする。
不妊症の女性におけるヘプタペプチドの作用。群Vの患者。
繁殖機能に対するヘプタペプチドの作用を研究するため、続発性不妊と診断された2人の患者が選択された(n=2)。
I.臨床例。
病歴からの簡単な抜粋:
患者A、46歳、機能性子宮出血型の月経の中断、腹部の下の持続する痛み、および3年間妊娠しないことを訴えて来診。
既往歴から:
1.遺伝によるものなし、輸血経験なし、アレルギー既往歴なし。
2.これまでに罹った病気:
小児期感染症、寛解段階の慢性胃炎。
3.月経:16歳から、7日間、30日毎、大量、昨年は不規則、疾患なし。最終月経2009年1月6日。
4.性生活:17歳から。
5.避妊:障害式避妊法。
妊娠:1(1987年に医療的中絶、合併症なし)。
婦人科既往歴:
1990年に子宮頚部糜爛、透熱的電気凝固(DEC)。
全般的状況:
全般的状態:良好、肌および粘膜薄いピンク色、肺胞性呼吸、喘鳴なし、BP80−120、腹部柔らかく膨隆なし、すべての部分で疾患なし、大便および利尿標準範囲内
婦人科的状況:外部性器正常に発達、膣鏡による:子宮頚部円錐形状、糜爛なし、分泌物薄く色づいている。
子宮体:5−6週に拡大。不均一な輪郭の丸い形状の妊娠。付属器は明確に規定されず、疾患なし。
弓形および子宮傍組織なし。
診断:閉経前。腺筋症と関連の子宮筋腫。不妊2(第2)、子宮内膜症。
施された治療:
1.外科的治療。
2.作用薬:性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GT−RH):ゾナデックス(Zonadex)3.6mgを月に1回6ヶ月間皮下。
1年間治療を施した後、結果的に妊娠しなかった。
患者は鼻腔内に15日間、式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの0.1%溶液での治療過程を与えられた。3ヶ月間治療を施した後、結果的に妊娠。妊娠は以下から得たデータに基づいて診断された。
1.早期妊娠検査、
2.超音波診断、
3.実験室方法による(β−純ガスラジオクロマトグラフィ−絨毛膜ゴナドトロピ(gonadotropy))。
II.臨床例。病歴からの簡単な抜粋:
患者B、42歳、希発月経型の月経の中断、2.5年間妊娠しないことを訴えて来診。既往歴から:
1.遺伝によるものなし、輸血経験なし、アレルギー既往歴なし。
2.これまでに罹った病気:小児期感染症、高張、ステージ1;胆石、寛解段階。
3.月経:14歳から、4−5日間、20日毎、中程度、最近2年間は不規則、疾患なし。最終月経2009年1月20日。
4.性生活:20歳から。
5.避妊:ホルモン法。
6.妊娠:2(出産:1人目は1995年、特殊性なし、1998年に医療的中絶、合併症なし)。
婦人科既往歴:寛解段階の慢性子宮付属器炎。
1996年に子宮頚部糜爛、透熱的電気凝固(DEC)。
全般的状況:
全般的状態:良好、肌および粘膜薄いピンク色、肺胞性呼吸、喘鳴なし、BP95−130、腹部柔らかく膨隆なし、すべての部分で疾患なし、大便および利尿標準範囲内。
婦人科的状況:外部性器正常に発達、膣鏡による:子宮頚部円筒形、糜爛なし、分泌物薄く色づいている。
子宮体通常サイズ、拡大なし、触診による疾患なし、付属器は明確に規定されず、疾患なし、弓形および子宮傍組織なし。
診断:繁殖後期、不妊症2(第2)、内分泌形態。
施された治療:
鼻腔内に30日間、式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの0.1%溶液。4ヶ月間治療を施した後、結果的に妊娠、妊娠は以下から得たデータに基づいて診断された。
1.早期妊娠検査、
2.超音波診断、
3.実験室方法による(β−純ガスラジオクロマトグラフィ−絨毛膜ゴナドロピ)。
これらの2つの臨床例により、繁殖機能に対する式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの効果が好ましく刺激を与えると確立することができる。すべてのケースで、相手を代えず付加的な治療を施さずに結果的に妊娠に至ったことに言及することが有用である。
2ヶ月間、ハンター種の45匹のラットに対して実験を行い、ラットの繁殖挙動に対する式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの効果を研究した。実験はいくつかのシリーズで行なわれた:シリーズ1:15匹のラット(4匹のオスおよび1匹のメスからなる3群);シリーズ2:8匹のラット(4対の1匹のオスおよび1匹のメス);シリーズ3:8匹のラット(器質的CNS病変を有する4対の1匹のオスおよび1匹のメス);シリーズ4:晩年の8匹のラット(2歳より年老いている);シリーズ5:対照動物(8個体)。
ラットの繁殖挙動に対する式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの効果は、異なる用量(25−100μg/動物)でその異なる導入方法を用いて(筋肉内、腹腔内、および鼻腔内)研究された。
式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの10−15分間の鼻腔内投与は、すべての動物研究群において、他の個体に対する関心および「親密な」挙動:「交尾」の試みとともに現れる「求愛」の要素、の増加を含む顕著な挙動の変化を生じたことが分かる。ラットは、自身の毛づくろい(ひとり毛づくろい)および他の個体の毛づくろい(対他毛づくろい)を行なった。ラットにおいて、別の個体の肛門と性器を明確に著しく調べていることが観察された。これは、異性の個体の下に腹ばうこと、その肛門性器区域のにおいをかぐこと、およびその毛づくろいをすることを含む挙動反応のクラスタからなる。交尾に特徴的な要素は夕方だけでなく昼間も観察された。式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドのバックグラウンドに対して、年老いた動物および(海馬の破壊、頚動脈の閉塞)の手術を受けた動物においては、挙動のストレスマーカである動きを止める反応が消えた。
式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドはラットの繁殖機能に顕著な強化効果をもたらしたことが確立される。本薬のバックグラウンドに対して、ラットの出生率は3−5倍に増加した。子孫の数は12−15匹の子まで増大した(そのままのKhanterラットの標準では5−6匹)。特徴は、新生児のラットの体重が4−5gとより重いことであった(そのままのものについては2−3g)。生後個体発生期間の子孫の成長のダイナミクスの研究は、調査的活動(より重い子)、それらの高い生存率、より早期の(目の開いていない子ラットですらの)運動活動の強化のこのパターンが式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの背景に対して起こり、実験動物のすべての研究群において起こることを示した。
1−1.5ヶ月齢の子ラットの群(10個体:群1、12個体:群2)における式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドのバックグラウンドに対し、強化は、拮抗関係、一方の性(オス)の個体に関する「親密な」態度、遊び活動の強化、実験者に対する攻撃的反応の欠如、扱う際の反応の容易化(動物が「慣れ」た)において明らかであった。そのままの子と比較して、条件反射のより速い発達がこれらの子ラット(合わせて4−5)において観察され、そのままのものにおいては、実験Day2に向けて合わせて13−15においてしか観察されなかったことを強調しなければならない。式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの効果の特徴のうち、強化は、餌をやるメスに特有の、母性本能の強化および実験者に対する攻撃性の排除に関連されなければならない。本薬のバックグラウンドに対して、餌をやるメスは子を他の個体から取り上げる(「異質の」子を食べたそのままのラットに固有でない現象)。ラットの繁殖挙動に対する強化効果は長くなった(1.5−2ヶ月まで)。最後に、第2の動物群(1匹のオスと1匹のメスの4対の8匹のラット)では、まだ目が開いていない子に餌をやるバックグラウンドに対して、交尾の二次プロセスが早期に起こると結論付けられる。年老いたラットに対する繁殖活動における式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの役割の研究は、繁殖機能に対する本薬の強化効果がこれらの動物でも起こることを示した。したがって、(2歳より年老いた)ラットで、標準では母の子宮内の胎児の浸軟がケースの70%で起こるかまたは85%が妊娠しない場合で、生きた子孫の出産が呈された。しかしながら、より若い動物と比べて新生児の数はより少なかった(5−6個体まで)。異なる脳の病状(脳虚血、頭蓋脳外傷)における本薬の補償的効果の存在を考慮して、器質的病状(頚動脈の片側閉塞ならびに海馬の片側および両側破壊)を有するラットにおける繁殖機能に対する一連の特別実験で式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの効果が研究された。得られたデータは、繁殖機能に対する式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの効果がこれらのラットで起こるという証拠である。しかしながら、一連のこれらの実験はいまだ完結していない。というのも、現時点でメスが妊娠段階にあるからである。
得られたデータの分析により、式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドが実験室のラットで起こる神経障害および阻害を排除するのに寄与し、この種の動物に固有の「求愛」プロセスおよび毛づくろいを強化し、夜だけでなく昼間も交尾に寄与し、繁殖機能を増長させるという結論を出せるようになる。これはより多数のおよびより高い質の子孫に反映される。ラットの繁殖機能に対するより顕著な効果は、対(1匹のメス+1匹のオス)からなる群に小用量(25μg/動物)の式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの2回の鼻腔内投与で起こる。
性的機能が損なわれた男性(10人の男性)が新しい感覚を得る目的で本薬を摂取した。しかしながら、ケースマネージャは性的機能の活動が減退していると評価した。一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドを用いる分析結果は、男性の性的機能の強化に対するその確実な効果の証拠である(表14)。
(点数での)性機能の主要指標の明示の発現の変化および群I(n=10)の患者についての(日数での)効果の始まりの時期を表14に示す。
群Iにおける効果の始まりは、異なる時期(Day1からDay15)に観察された。本薬は、(最初の24時間での)性的関係の必要性の増大および勃起に対して非常に迅速に効果を呈した。一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドを投与した場合の群I(n=8)の患者において性機能を強化するという効果の現れのダイナミクスを表15に示す。
式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドの投与の過程の終わりに、効果の存在は群Iのすべての患者に認められた。患者の半分において、効果は最初の24時間の終了までに既に始まっていた。男性における保証された結果の現れはDay15に向けて予測され得る。
すべての指標に従うと、効果は、定量化男性性機能(Sexual Function for Men:SFM)尺度で1点、確実に強化された。群I(n=10)の男性における性機能の指標の発現の状態のダイナミクスを表16に示す。
全体的に、性機能のすべての指標に基づくと、顕著で確実なダイナミクスが見出される。性行為は毎日あった。性行為が稀(月に数回まで)であった場合、一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドを摂取する過程後、頻度は毎週に増加した一方で、毎週行為があった場合は毎日に増加した。
このように、男性に一般式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Proのヘプタペプチドを用いることの分析の結果は、性的欲望の強化に対するその好ましい効果を確実に確認する。男性における性的欲望の無意味な減退は、生活様式、勤務条件、ストレスなどの社会的条件と関連付けられる。性的欲望が自然に無意味に減少した性行為相手に性的に適合させることにより、本薬は、性交サイクルの精神的およびオルガズムフェーズの発現を強化し、愛の感覚および性行為に対する欲求を蘇らせることができる。
異性への関心は毎日になり、オルガズムはほぼ毎回の性的接触で起こり、その後は充足感および心地よい疲労を伴う。性行為は配偶者としての責務を果たすための義務でなくなり、経験した快感に対して男性に対する感謝が顕わされ、性的活動のレベルが増した。
本発明は、哺乳動物およびヒトにおける繁殖活動を刺激する薬剤の兵器庫(arsenal)を拡大する。
本発明を実行する際に達成可能な技術的結果は、記憶される公知の刺激剤の広い範囲の医療的作用の発見であり、これは、所望されない副作用なく良好な許容性をもって、生殖、性的、および繁殖機能の刺激剤としての低用量でのその使用の可能性を規定する。

Claims (9)

  1. 一般式(I)
    Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro
    を有するヘプタペプチドを含む、哺乳動物において生殖、性的、または繁殖機能を刺激するための医薬。
  2. 前記哺乳動物は、器質障害または疾患によって生じたものではない性機能障害、性的魅力の欠如または喪失、性交に対する嫌悪、性的快感の欠如、およびオルガズム障害からなる群から選択される状態を有する、請求項1に記載の医薬。
  3. 前記哺乳動物はヒトである、請求項1または2に記載の医薬。
  4. 哺乳動物において生殖、性的、または繁殖機能を刺激するための医薬の調製における、一般式(I)
    Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro
    を有するヘプタペプチドの使用。
  5. 前記哺乳動物は、器質障害または疾患によって生じたものではない性機能障害、性的魅力の欠如または喪失、性交に対する嫌悪、性的快感の欠如、およびオルガズム障害からなる群から選択される状態を有する、請求項4に記載の使用。
  6. 前記哺乳動物はヒトである、請求項4または5に記載の使用。
  7. 一般式(I)
    Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro
    を有するヘプタペプチドを含む、哺乳動物において生殖、性的、または繁殖機能を刺激するための組成物。
  8. 前記哺乳動物は、器質障害または疾患によって生じたものではない性機能障害、性的魅力の欠如または喪失、性交に対する嫌悪、性的快感の欠如、およびオルガズム障害からなる群から選択される状態を有する、請求項7に記載の組成物。
  9. 前記哺乳動物はヒトである、請求項7または8に記載の組成物。
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