CN102481108B - 用于分析组织的热声系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于分析受试者中的软组织或脉管系统、形成具有增大的软组织对比度的图像、确定软组织或脉管系统中的血液流动参数并且使用热声方法辅助诊断疾病的方法和系统。脉冲电磁能被施用于组织以激发软组织或脉管系统中的热声信号。声接收器或接收器阵列被耦合于受试者以检测并且记录所产生的热声信号。在施用生理上可接受的示踪物或对比剂之后采集热声数据。可以分析所采集的数据以产生软组织和脉管系统的图像(血管造影照片)、以确定血液流动参数和/或以诊断受试者的疾病。

Description

用于分析组织的热声系统

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年5月19日提交的美国临时专利申请第61/179,467号的权益，其以引用方式并入本文。

发明背景

大体上，本文描述的系统和方法涉及分析和可视化受试者中的软组织和脉管系统、计算组织中的血液流动参数以及使用热声方法诊断、评价和监测疾病。

血管形态和组织灌注可以指示器官的健康状态并且可以被用于诊断疾病和监测治疗。组织中的血液流动的测量可以被用于诊断多种疾患或疾病状态，包括肾病、心血管疾病、中风和癌症。

热声成像使用短脉冲的电磁能来快速加热物体内的吸收部件，这进而产生可以使用声接收器进行检测的声压波。这些声波通过信号处理被分析，并且被进一步处理以便由操作者呈现和解释。

组织中的血液灌注是表征组织的类型、状态或健康的关键参数。通过外源性成像剂差别化填充组织被普遍用于临床实践中以识别在多重成像模式(核成像、磁共振、X射线、计算机断层摄影、超声和PET)中的组织异常。外源性成像剂通常通过静脉注射被施用。成像剂可以保留在血池中或在某些情况下可以迁移穿过血管壁进入组织间隙空间中。示踪物动力学方法被建立并且是用于评估灌注的公认方法。

在确定血液灌注的一种常用方法中，组织中的血液流动被使用示踪物动力学方法测量。示例性的方法使用一系列X射线计算机断层摄影图像来测量被注射入脉管系统中的被碘化的对比剂的进程。简要地说，系统测量一定量的示踪物(对比剂)穿过组织的流动。根据被注射的示踪物的量和输入波形的测量的信息，可以做出对血流量、血容量和平均通过时间的估计。还可以估计组织的渗透率-表面积乘积。这些测量结果共同表征组织的血液流动性质，血液流动性质可以被用于对组织进行分类并且可以被用于诊断目的。这种方法具有多个缺点，包括患者暴露于电离辐射、对比剂可能不是生理上可接受的、设备的高操作成本以及需要专用设施的大型设备。磁共振成像也可以被用于获得灌注测量结果。此方法存在许多与X射线计算机断层摄影灌注测量相同的缺点。因此，存在对新的成像方法的需求。

本发明的热声方法相对于以前的方法具有诸多优势。本文描述的热声方法改变了内源性组织对比度并且可以被用于分析软组织和/或脉管系统，估计血液流动和灌注以及产生对比度增大的血管造影术图像以及身体中的各种软组织的图像。所提供的热声方法还可以被用于诊断受试者的疾病(例如心血管疾病、肾病、中风和癌症)。

发明概述

在第一方面，本发明提供用于分析受试者的软组织或脉管系统的方法，包括以下步骤：将超声变换器(ultrasoundtransducer)耦合于受试者；向受试者递送改变由软组织或脉管系统产生的热声信号的对比剂；使用电磁能辐射软组织或脉管系统以产生热声信号；以及检测热声信号，由此使用热声信号来分析软组织或脉管系统。在本发明的具体的实施方案中，电磁能不包括紫外光(10nM至400nM)或波长小于10nM的能。在以上方法的多个实施例中，辐射受试者中的所关注的区域。

在以上方法的另外的实施方案中，受辐射的组织选自但不限于心脏、肾脏、肺、食道、胸腺、胸部、前列腺、脑、肌肉、神经组织、上皮组织、膀胱、胆囊、肠、肝脏、胰腺、脾脏、胃、睾丸、卵巢以及子宫。在以上方法的多个实施方案中，对比剂的递送通过推注或通过手动或机械输注发生。

可以在本方法中采用单一脉冲或多重脉冲的电磁能。单个脉冲可以具有在1纳秒和10微秒之间的宽度，例如1微秒。成串的多重脉冲可以或可以不具有相同的脉冲宽度。脉冲之间的间隔可以或可以不是均匀的。

所有以上方法的另外的实施方案还包括从所检测到的热声信号产生二维或三维图像。例如，方法可以包括随时间推移产生一系列的二维或三维图像。所述两个或更多个图像之间的时间间隔可以是均匀的(恒定的时间间隔)或非均匀的(变化的时间间隔)。这样的方法可以被用于产生电影回放(cineloop)，如本领域中已知的。

以上方法的另外的实施方案可以包括确定脉管系统中的一个或多个血液流动参数(例如选自血流量(BF)、平均通过时间(MTT)和/或组织渗透率-表面积乘积(PS)的组的一个或多个参数)。在另外的实施方案中，确定一个或多个血液流动参数包括产生脉管系统的二维或三维图像(例如显示出血管的位置和尺寸的图像)的步骤。这些方法的另外的实施例还包括随时间推移产生脉管系统的一系列的两个或更多个图像(例如使用均匀的时间间隔或非均匀的时间间隔)。

在以上方法的另外的实施方案中，分析指示受试者的疾病(例如心血管疾病、肾病、肝病、中风或癌症)。在这些方法的另外的实施方案中，癌症可以选自以下的组：肝细胞癌、癌症转移、肝内胆管癌、肝血管瘤、非血管瘤良性病变、肾上腺皮质癌、肛癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/杆状肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、伊汶氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格罕细胞组织细胞增生症、喉癌、急性淋巴性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、唇与口腔癌、肝癌、肺癌、非霍奇金淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨肉瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、口癌、蕈状真菌病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮性癌、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤(thomoma)、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌和肾母细胞瘤。

在以上方法的任一种中，电磁能可以是脉冲射频(例如26MHz至1000MHz)或微波(例如1GHz至10GHz)电磁能。

在以上方法的另外的实施方案中，对比剂具有与组织或脉管系统的吸收相比增大的对电磁能(例如射频、可见光、近红外光或微波)的吸收。例如，具有增大的对微波能或射频电磁能的吸收的对比剂具有与内源性组织或脉管系统例如血液相比增大的介电吸收或增大的离子电导率(例如高离子溶液，例如5X生理盐水)。具有增大的对射频电磁能的吸收的对比剂的另外的实例是含有铁磁性分子或亚铁磁性分子(例如柠檬酸铁铵、氯化铁、柠檬酸铁、磷酸铁、焦磷酸铁、硫酸铁、抗坏血酸亚铁、碳酸亚铁、柠檬酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁以及元素铁)的剂。在本发明的多个实施方案中，不包括氧化铁颗粒的使用。对比剂的其他具体的实例提供在本文中。

在以上方法的可选择的实施方案中，对比剂具有与组织或脉管系统的吸收相比减小的对电磁能(例如射频、可见光、近红外光或微波)的吸收。例如，具有减小的对微波能或射频电磁能的吸收的对比剂具有与组织或脉管系统例如血液相比减小的介电吸收或减小的离子电导率(例如低离子溶液(hypo-ionicsolution)，例如也是等渗溶液的低离子溶液)。低离子溶液的非限制性的实例包括去离子的同渗浓度平衡的水、含有红花油的溶液或含有甘露醇、右旋糖或甘油的水溶液。在所有以上的实例中，术语高离子溶液和低离子溶液与生理状态有关(例如与血液或组织的物理性质有关)。

本发明还提供用于分析受试者中的软组织或脉管系统的系统，含有：注射器，其用于将对比剂递送至受试者；超声接收变换器或变换器阵列；电磁能发射器或发射器阵列，其中电磁能发射器或发射器阵列施用脉冲的电磁能以激发软组织或脉管系统中的热声效应；以及含有用于处理由软组织或脉管系统产生的热声信号的软件的硬件或计算机。在一个实施方案中，电磁能是脉冲射频(例如26MHz至1000MHz)或微波(例如1GHz至10GHz)能。

系统的另外的实施方案还包括含有用于从热声信号产生二维或三维图像的软件的硬件或计算机。例如，硬件或计算机可以随时间推移产生一系列的两个或更多个图像。在某些实施方案中，两个或更多个图像之间的时间间隔可以是均匀的或非均匀的。

系统的另外的实施方案还包括含有使通过注射器递送对比剂与通过超声接收变换器或变换器阵列采集热声信号同步的软件的硬件或计算机。

系统的另一个实施方案还包括含有从由所述超声接收变换器或变换器阵列接收的热声信号来确定一个或多个血液流动参数的软件的硬件或计算机，一个或多个血液流动参数包括血流量(BF)、血容量(BV)、平均通过时间(MTT)和/或组织渗透率-表面积乘积(PS)。

在系统的另外的实施方案中，电磁能发射器或发射器阵列基于特定的身体部位而被预先形成。在系统的另一个实施方案中，超声接收变换器或变换器阵列被定位在电磁能发射器或发射器阵列中的声学窗口内。在另外的实施方案中，电磁能发射器或发射器阵列是柔性的以顺应身体表面形状的范围。

本发明的其他特点和优点将从以下的详细描述并且从权利要求变得明显。

附图简述

图1描绘了用于产生热声信号和用于采集成像和测量的数据的系统和方法。在图1中：101表示用于接收来自组织的热声信号的超声变换器；102表示变换器与皮肤或组织表面之间的声耦合液体或凝胶；103表示声学数据采集系统；104表示信号处理器；105表示显示器设备；106表示组织中的血管；107表示组织的含有血管的区域；108表示电磁(EM)能施加器、变换器或天线；109表示用于EM施加器的发射器或功率源；并且110表示用于将对比剂注射入血管中的注射器。

图2描绘了保形的(conformal)柔性的电磁源施加器的实施方案。在图2中：21表示电磁(EM)施加器；22表示EM功率源或发射器；23表示超声信号检测系统；24表示超声接收变换器；25表示施加器中任选的孔或声学窗口(可透过超声波的)；并且26表示正在被检查的身体。

图3是不同类型组织的固有的吸收性质随电磁频率变化的图。

图4是不同的组织和对比剂的吸收性质随电磁频率变化的图。

图5显示出在对以下的进行脉冲射频辐射之后的热声数据：含有被去离子水包围的0.9％生理盐水的2-mm管(左上图)；含有被0.9％生理盐水包围的2％盐水的2-mm管(右上图)；含有被0.9％生理盐水包围的去离子水的2-mm管和3-mm管(左下图)；以及含有被水包围的轻矿物油的2-mm管(右下图)。

图6是在对含有被0.9％生理盐水包围的5X生理盐水(5％NaCl)的四个0.3-mm管进行脉冲射频辐射之后的热声数据的图像。

详细描述

血液在组织中和穿过组织的灌注与该组织的健康有关。灌注，作为一般的术语，更具体地以包括BF(血流量)、BV(血容量)、MTT(平均通过时间)和PA(渗透率-表面积乘积)的参数来表征。来自这些参数的变化形式和衍生的量(例如平均通过时间的分散度)也表征灌注组织。如本领域中已知的，这些被测量的参数表征组织并且可以被用作用于区别组织类型，例如患病组织中的健康组织或有活力组织中的坏死组织，的诊断。

本发明提供用于分析受试者中的软组织和脉管系统、对受试者中的软组织或脉管系统进行成像、确定组织中的血液流动以及诊断受试者的疾病的热声方法以及施行这些方法的系统。

热声成像是包括光声学成像、光声成像和光热声成像的一般性术语，是在用于基于材料的电磁吸收和热性质来表征和成像材料的技术的领域中。到目前为止，大多数其他成像模式测量与作为输入的能量相同的能量：光学系统输入并接收光，超声系统输入并接收超声；X射线计算机断层摄影系统输入并接收X射线；以及磁共振系统发射并接收射频能量。热声成像，如本文描述的，是发射电磁能但是接收声能的混合形态。

热声技术发射由所关注的材料(例如患者的所关注的任何身体组织)吸收的能量的脉冲。通常使用近红外、微波或射频电磁波，它们在本文中被统一称为电磁(EM)能。被吸收的能量导致立即加热、热膨胀以及产生具有由入射脉冲界定的时间特征的声压波。在本发明的一个实施方案中，具有小于一微秒持续时间的脉冲被用于产生宽频带声信号，包括小于一毫米的波长，其可以被处理以产生具有亚毫米空间分辨率的图像。在本方法的其他实施方案中，电磁能的入射脉冲可以是1纳秒至10微秒之间的持续时间。在另一个实施例中，电磁能可以以多重脉冲的脉冲串被施用，多重脉冲的脉冲串中的每个可以具有相同的或不同的脉冲宽度以及相同的或不同的脉冲之间的间隔。

系统的多种配置是可能的，包括固定的能量发射部件或实现便携性和护理部位应用的紧凑包装。在固定的能量发射部件配置中，EM发射变换器是固定的，并且正在被成像的受试者或组织被放置为紧邻变换器。在护理部位应用中，变换器被集成入紧凑的可变形的包围物中并且可以被放置为直接接触受试者而紧邻待成像的组织。

用于分析软组织和脉管系统的方法

本发明提供用于通过以下方式分析受试者的组织或脉管系统的方法：将超声变换器耦合于受试者；向受试者递送改变由软组织或脉管系统产生的热声信号的对比剂；使用电磁能辐射软组织或脉管系统以产生热声信号；以及检测热声信号；由此使用热声信号来分析软组织或脉管系统。分析可以或可以不包括形成一维、二维或三维图像。热声成像提供组织的相对能量吸收的空间图。

无创诊断成像程序在临床实践中广泛地用于可视化和量化：解剖、生理、组织功能、疾病状态和对疗法的响应。对于许多诊断性的和非诊断性的成像程序的共同要求是区别具有大体相同组成(蛋白质、脂质、弹性蛋白、水、矿物质和胶原)的非骨骼组织类型的能力。医学成像系统区别这些非骨骼组织的能力通常被称为“软组织对比度”。在实践中，当软组织类型之间的信号差异大于信号的变化(即噪音)时，软组织可以被区别。多种医学成像模式通常被用于图像引导程序(imageguidedprocedure)、筛选、诊断疾病以及监测疗法。磁共振成像(MRI)是仅借助内源性对比就提供最大等级的软组织对比度的模式。与MRI相比，其他成像模式，例如X射线、计算机断层摄影(CT)、核成像、PET和超声，具有相对差的软组织对比度。外源性材料(对比剂)的引入可以增大软组织对比度。软组织的差别的脉管系统(血管密度)、血管渗透性和组织灌注可以通过使用由血管施用的外源性剂而受到影响。这些外源性剂可以通过输注或推注被施用，并且在临床实践中被普遍与MRI、X射线、CT、核成像、PET和超声一起使用。小分子对比剂可以扩散入组织间隙空间中(血管外对比剂)，而大分子对比剂保留在脉管系统中(血池对比剂)，直到它们被分解和/或排泄。

在射频和微波频率中，组织的内源性能量吸收由离子浓度和介电吸收控制。可以通过引入增大或减小组织或脉管系统对辐射能量的内源性吸收率的外源性对比剂来增大热声成像系统的软组织对比度。内源性软组织对比度可以通过引入增大或减小组织或脉管系统的离子浓度的外源性对比剂而被增大。具有与组织或脉管系统相比高渗的离子浓度的对比剂将增大含有外源性对比剂的组织或脉管系统对射频(RF)辐射的吸收率，而具有与组织或脉管系统相比低离子的离子浓度的对比剂将减小含有对比剂的组织或脉管系统对RF辐射的吸收率。可选择地，引入具有比水低的介电吸收的外源性对比剂将减小组织或脉管系统对微波能的吸收率。相似地，具有比水高的介电吸收的剂将增大组织或脉管系统对微波能的吸收率。

例如，与本文提供的热声方法相关的合适的对比剂是具有与软组织或脉管系统例如血液相比增大的介电吸收的剂(例如介电吸收是软组织或脉管系统的介电吸收的至少1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、6.0倍、7.0倍、8.0倍、9.0倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍)，或具有与软组织或脉管系统相比增大的离子电导率的剂(例如离子电导率是软组织或脉管系统的离子电导率的至少1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、6.0倍、7.0倍、8.0倍、9.0倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍)。

可以在本文提供的热声方法中使用的另外合适的对比剂是具有与软组织或脉管系统例如血液相比减小的介电吸收的剂(例如介电吸收是软组织或脉管系统的介电吸收的至少三分之二、2.0分之一、3.0分之一、4.0分之一、5.0分之一、6.0分之一、7.0分之一、8.0分之一、9.0分之一、10分之一、15分之一、20分之一、25分之一、30分之一、35分之一、40分之一、45分之一、50分之一、60分之一或70分之一)，或具有与软组织或脉管系统例如血液相比减小的离子电导率的剂(例如离子电导率是软组织或脉管系统的离子电导率的至少三分之二、2.0分之一、3.0分之一、4.0分之一、5.0分之一、6.0分之一、7.0分之一、8.0分之一、9.0分之一、10分之一、15分之一、20分之一、25分之一、30分之一、35分之一、40分之一、45分之一、50分之一、60分之一、70分之一、80分之一、90分之一或100分之一)。以上的实施例不意图限制所描述的机理的范围。其他的剂和损失机理可以被采用以增大或减小软组织或脉管系统中的电磁能吸收。此外，本方法同样地适用于改变软组织或脉管系统的固有吸收率或热声效率，例如改变温度或离子浓度，的机理。

对上述方法中测得的热声信号的分析可以被用于确定受试者的一个或多个血液流动参数。如本领域中通常已知的，BF是经过脉管系统的血液的体积流量，脉管系统包括大血管、动脉、小动脉、毛细管、小静脉、静脉和静脉窦。BF通常被归一化为方便的组织体积并且通常具有mL/min/100g的单位。BV是所关注的组织被脉管系统(大血管、动脉、小动脉、毛细管、小静脉、静脉和静脉窦)中的血液占据的部分。BV通常以mL/g的单位或以百分比表示。MTT认为血液流过组织中的多条路径、所以不存在从入口至出口的唯一的通过时间，而是存在通过时间的分布。这种分布由平均或平均通过时间表示，其是通过时间的分布的平均值。中心体积原理将根据关系BF＝BV/MTT使这些参数相关。

用于估计血液流动的参数，具体为BF、BV、MTT和PA，的方法使用将对比剂的团注射到静脉侧上或动脉侧上的脉管系统中。注射的持续时间导致身体上的所关注区域上游处的动脉侧中的对比剂随时间变化的浓度Ca(t)。与正在被测量的生理事件的持续时间例如MTT相比，注射的持续时间通常短。描述Ca(t)的曲线对对比剂行进穿过所关注区域中的组织和脉管系统的分散度进行卷积。一系列热声图像测量脉管系统和组织中的对比剂随时间变化的浓度Q(t)。还测量了对比剂的随时间变化的动脉浓度Ca(t)，并且所关注的组织中的血液流动参数通过Q(t)和Ca(t)的去卷积以及所得到的浓度曲线的分析来进行计算，如本领域中已知的。

方法提供组织中的对比剂的检测并且计算组织血液流动参数。与本发明的任何分析一样，所测量和计算的参数可以以数值结果示出，可以被显示为参数对时间的曲线图，或可以是显示出参数的空间分布的图像，或可以被显示为随时间进展的图像(在本领域中通常称为电影回放)。

所确定的受试者中的血液流动参数(例如BF、BV、MTT和PA)可以与所确定的健康受试者中的或同一个受试者的对照组织中的血液流动参数(例如BF、BV、MTT和PA)进行比较。在本发明提供的方法的多个实施方案中，对比剂可以在开始使用电磁能辐射之前被递送至受试者。在这些方法的其它实施例中，对比剂可以在开始使用电磁能辐射之后被递送至受试者或在与开始使用电磁能辐射的同时被递送至受试者。

以上方法还可以被用于根据组织的血液流动参数来对组织进行分类并且还可以使用一系列图像之间的差异以产生显示血管的血管造影图像。

对比剂还可以以推注或通过手动或机械输注进行递送。可以被用于所提供的方法的对比剂包括生理上可接受的对比剂，即不会对活生物体产生立即的或持续的有害影响并且通常被认为是安全的对比剂。对比剂的主要性质是其对入射EM能(例如射频波)的吸收与血液和/或组织不同。图3描绘了多个不同组织的吸收性质。对比剂的吸收性质存在差异，这取决于应用以及EM能的波长(图4)。可以在本方法中使用的对比剂的非限制性的实例包括：

1)生理盐水溶液，其可以包括氯化钠溶液、其他盐溶液，或其可以是多种盐或其他材料的复合物，例如可以是对于其他医学应用普遍可获得的和接受的，例如Ringer溶液或Hartmann溶液。

2)高渗溶液，其展示与软组织或脉管系统例如血液相比增大的EM能吸收。高渗溶液可以含有一种或多种盐，包括例如氯化钙、硫酸钙、碘酸钙、氯化镁、硫酸镁、硫酸铜、碘化亚铜、氯化镁、硫酸镁、磷酸镁、硫酸镁、氯化锰、氯化钾、碘化钾、碘酸钾、硫酸钾和/或磷酸钠。

3)低离子溶液或非离子溶液，其展示与软组织或脉管系统例如血液相比减小的对辐射的EM能吸附，并且作为阴性对比剂(例如去离子水)。低离子溶液可以含有以下小于生理浓度的离子浓度的盐：氯化钙、硫酸钙、碘酸钙、氯化镁、硫酸镁、硫酸铜、碘化亚铜和氯化镁。

4)低传导性等渗溶液，其不会因与软组织或脉管系统例如血液的渗透差而促进大量的细胞收缩(质壁分离)或破裂(细胞溶解)，但是展示比软组织或脉管系统低的EM能吸收，并且可以被用作阴性对比剂(例如含有在水中不离解的分子的溶液，例如5％甘露醇的溶液、5％右旋糖的溶液、2.5％甘油的溶液或相似的溶液)。

5)改变软组织或脉管系统的EM能吸收并且不会因渗透差而促进细胞收缩(质壁分离)或破裂(细胞溶解)的等渗溶液、胶体、乳液、悬浮液或混合物。等渗溶液的非限制性的实例包括血浆替代物(例如 和)。

6)铁磁性颗粒和亚铁磁性颗粒的悬浮液或胶体(例如在淀粉、右旋糖、脂质和聚丙烯酸类中的未涂覆的磁铁矿、元素铁和磁性氧化铁颗粒)。

7)具有与软组织或脉管系统例如血液不同的介电损耗的非磁性颗粒的悬浮液或胶体(例如酶改性的脂肪、麦芽糊精(maltoextran)、麦芽提取物、玉米糖、玉米糖浆、红花油、甘油和其他脂质和油)。

8)展示出对EM能的热声响应与软组织或脉管系统例如血液不同的血液替代品(例如全氟化碳、Oxygent^TM、和Perftoran)

9)吸收光谱的红光或红外区域中的EM能的染料，例如吲哚菁绿和依文氏蓝。在所有方法的某些实施方案中，不包括使用在光谱的红光或红外区域中吸收的染料。

10)因具有不同的热膨胀系数、声速、热容或，一般地，不同的日尼森系数(Gruneisencoefficient)而展示出与软组织或脉管系统例如血液不同的热声响应的剂。

在所有情况下，就其对所施加的EM能(例如射频波能)具有不同的热声响应的意义来说，对比剂与软组织或脉管系统例如血液不同，所以对比剂可以通过所产生的热声信号的差异而与软组织或脉管系统(例如血液)区分。在某些情况下，对比剂移动离开脉管系统并且进入组织间隙空间中，由此改变入射EM辐射的内源性吸收。能够提供热声响应差异的物理机理可以是以下物理机理中的一种或是以下物理机理的组合：载流子密度，例如离子密度，的差异(增大或减小)；介电吸收(损耗正切)的差异(增大或减小)；声速的差异(增大或减小)；热膨胀系数的差异(增大或减小)；热容的差异(增大或减小)；或分子吸收(例如光学的或红外的染料)的差异。在本方法的非限制性的实施例中，使用具有相对于软组织或脉管系统例如血液的增大的吸光度的对比剂(阳性对比剂)或相对于软组织或脉管系统例如血液的减小的吸光度的对比剂(阴性对比剂)。阳性对比剂的非限制性的实例包括去离子水、等渗盐水溶液、红花油或高渗盐水。阴性对比剂的非限制性的实例包括低渗盐水或含有甘露醇、右旋糖或甘油的甘露醇。

如在下文详细描述的，以上方法中的电磁能可以选自在600nm至1000nm之间的近红外光、在1GHz至10GHz之间的微波能以及在26MHz至1000MHz之间的无线电波。

所提供的方法可以被用于检测任何组织中的血液流动参数。可以在所提供的方法中被分析(辐射)的组织的非限制性的实例包括心脏、肾脏、肺、食道、胸腺、胸部、前列腺、脑、肌肉、结缔组织、神经组织、上皮组织、膀胱、胆囊、肠、肝脏、胰腺、脾脏、胃、睾丸、卵巢以及子宫。

本方法的另外的实施方案还需要从所得到的热声信号产生软组织或脉管系统的二维或三维图像。例如，软组织或脉管系统的两个或更多个图像可以随时间推移而产生。在这些方法的不同实施方案中，两个或更多个图像可以在均匀的时间间隔(例如每秒一个图像)内被收集或可以在非均匀的时间间隔内被收集(例如在第一时间段中，每秒获得一个或多个图像，而在第二时间段中，每两秒获得一个或多个图像)。

用于诊断疾病的方法

本发明还提供通过以下方式来指示或辅助诊断受试者的疾病的方法：将超声变换器耦合于受试者；向受试者递送改变由组织或脉管系统产生的热声信号的对比剂；使用电磁能辐射组织或脉管系统以产生热声信号；以及检测热声信号，由此使用热声信号来分析软组织或脉管系统。用于分析软组织或脉管系统的方法的所有以上的变化形式可以被应用于指示或诊断受试者的疾病的方法。

可以使用本发明的方法被指示或诊断的疾病的非限制性的实例包括：心血管疾病、肾病、肝病、中风和癌症。可以被所提供的方法检测的癌症的非限制性的实例包括肝细胞癌、癌症转移、肝内胆管癌、肝血管瘤、非血管瘤良性病变、肾上腺皮质癌、肛癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/杆状肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、伊汶氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格罕细胞组织细胞增生症、喉癌、急性淋巴性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、唇与口腔癌、肝癌、肺癌、非霍奇金淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨肉瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、口癌、蕈状真菌病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮性癌、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌和肾母细胞瘤。

由患者组织或脉管系统获得的热声数据(或由热声数据确定的血液流动参数)可以与来自对照样品的相似的热声数据(或由热声数据确定的血液流动参数)进行比较，对照样品例如诊断为未患病的受试者、受试者身体的另一部位中的对照组织、或在优先日期从受试者中的同一个组织收集的热声数据的在先集合。

用于分析软组织或脉管系统的系统

本发明还提供用于分析受试者中的软组织或脉管系统的系统。这些系统含有：注射器，其用于将对比剂递送至受试者；超声接收变换器或变换器阵列；电磁能发射器或发射器阵列，其中电磁能发射器或发射器阵列施用脉冲电磁能以激发软组织或脉管系统中的热声效应；以及用于处理由软组织或脉管系统产生的热声信号的硬件或计算机软件。

由本发明提供的系统的一个非限制性的实施方案在图1中描绘。参照图1，系统被用于测量身体的组织107中的血管区域106中的血液流动参数。超声接收变换器101被声耦合液体或凝胶102耦合于身体，声耦合液体或凝胶102可以是可商购获得的制剂或专门制备的制剂，或普通的水。电磁发射变换器108紧邻身体107，以确保能量与身体的良好耦合。EM发射器或功率源109向施加器、变换器或天线108提供合适功率、频率和脉冲形状的能量。在系统的操作期间，源109和EM施加器108将EM能的脉冲发射入含有血液和所关注的组织106的身体107中，刺激热声信号，热声信号由超声变换器101检测、然后被数据采集系统103采集和数字化。信号被处理器104处理，并且结果被准备和显示105。对比剂向脉管系统中的注射采用注射器110，注射器110可以是机械化的和自动的或可以被操作者手动地驱动。

EM功率源被选择1)以提供在组织中的适于特定应用的穿透深度，2)以允许产生具有足够短的上升时间的单个脉冲，以产生具有高于1MHz的可检测到的能量的声脉冲，以及3)以允许吸收以提供对比。EM光谱的至少三个特定区域对于该目的是有用的：1)在600nm和1000nm之间的近红外光，其具有深至2cm的有用的穿透深度；2)在1GHz和10GHz之间的微波能，其展示良好的组织对比和深至几厘米的穿透深度；以及3)在26MHz至1000MHz之间的特高频和超高频无线电波，其具有高至足以产生所需要的短脉冲上升时间的频率，以及大于几cm的穿透深度。

在一个实施方案中，EM源呈天线阵列的形式。阵列按相位和振幅被驱动以使超声变换器的位置处存在的电磁场最小至符合实际的程度，以减少检测元件的激发以及因此，减少从检测器传输声波。使超声变换器处的电磁场最小还通过减少EM脉冲传输期间进入接收器电子设备中的感应信号，从而减少或防止接收器破环或饱和以及丧失灵敏度的风险而得到帮助。一个实施例是固定几何形状的分立的环形天线的阵列；其他实施例包括双极天线、片状天线、微波带状线天线以及传输线天线。

在使用射频、微波或光能的一个实施方案中，EM源呈保形的、任选地柔性的天线或天线阵列的施加器或可以被施用于身体表面的光源的形式。保形的阵列任选地可以设置有孔或声学窗口，超声检测器可以通过孔或声学窗口接收热声信号。这样的系统的一个非限制性的实施例在图2中示出。参照图2，施加器21顺应身体26。施加器可以基于特定的身体部位或身体部位的尺寸而被预先形成，或其可以是柔性的以顺应身体表面形状的范围。施加器21被EM源驱动器22驱动，如本文描述的。也如本文描述的，超声变换器24接收热声信号，然后由检测器系统23采集和处理热声信号。可以由变换器24检测身体表面上的任何位置处的热声信号。在设备的一个实施方案中，变换器24的位置是设置在施加器21中的声学窗口25处，施加器21可以位于身体中的所关注的区域上。声学窗口25可以简单地是在施加器21中的开口，或其可以是可透过声的膜。在一个实施方案中，施加器21被有利地设计为使其在窗口25的位置内发射的功率密度或场强最小，以减少对变换器24的干扰。

采用以下系统来采集体外数据：1)以434MHz操作的脉冲射频源；2)间隔约10cm并且被调谐为434MHz的一对相对的喇叭形天线；3)在喇叭形天线之间的旋转样品保持器和25-mm直径的目标样品；4)5MHz128元件的38-mm长超声接收器线性阵列被放置为距样品的旋转中心30mm；5)以20MHz的速率数字化的128频道数据采集系统；以及6)基于计算机的控制系统。在操作中，源提供约一微秒持续时间，具有小于100纳秒的上升时间，高至10kHz的速率和高至25千瓦的峰值功率的电磁能的脉冲。超声接收器和数据采集系统记录当电磁源是脉冲的时产生的声信号，并且样品在喇叭形天线之间的电磁场内被旋转。可以处理所记录的数据以形成目标样品的横截面图像。本系统可以被改变以用于体内使用，例如通过省略样品保持器并且将部件相对于受试者放置。

如上文表示的，所提供的系统可以包括用于从热声信号产生二维或三维图像(例如随时间推移产生一系列的两个或更多个图像)的硬件或计算机软件。两个或更多个图像之间的时间间隔可以是均匀的(例如每秒一个图像)或非均匀的(例如每秒产生图像的第一时段和每两秒产生图像的第二时段)。

系统的另一个实施例包括含有使通过注射器递送对比剂与通过超声接收变换器或变换器阵列采集热声信号同步的软件的硬件或计算机。在另一个实施方案中，系统还包括含有用于从超声接收变换器或变换器阵列接收的热声信号确定一个或多个血液流动参数的软件的硬件或计算机，一个或多个血液流动参数包括血流量(BF)、血容量(BV)、平均通过时间(MTT)和组织渗透率-表面积乘积(PS)。

在系统的另外的实施例中，电磁能发射器或发射器阵列基于特定的身体部位被预先形成，或是柔性的以顺应身体表面形状的范围。在系统的另一个实施方案中，超声接收变换器或变换器阵列被连接于电磁能发射器或发射器阵列中的声学窗口。

在使用射频或微波能的其中磁性对比剂被使用的一个实施方案中，EM源呈被设计成使待扫描的组织的体积内的磁场最大的形式。

在使用射频能量的其中因离子电导率而具有高吸收的对比剂被使用的另一个实施方案中，EM源呈被设计成使待扫描的组织的体积内的电场最大的形式。

在使用微波能的其中具有高介电吸收的对比剂被使用的另一个实施方案中，EM源呈被设计成使待扫描的组织的体积内的电场最大的形式。

在使用射频或微波能的其中磁性对比剂被使用(例如含有铁磁性分子或亚铁磁性分子的对比剂)的另一个实施方案中，EM源呈被设计成在待扫描的组织的体积内产生圆极化电磁场的形式，其目的是增大对比剂与组织之间的吸收的差异。

在使用微波能的其中铁磁性对比剂被使用的另外的实施方案中，使用补充的静磁场并且调整微波频率和磁场强度以获得对比剂的高吸收，这是通过利用对比剂中的铁磁共振。

在使用射频或微波能的另外的实施方案中，EM源有利地呈具有高品质因数的谐振器的形式，以更有效地将EM能耦合于目标吸收体。

下文提供的以下的实施例不意图作为限制并且意图仅展示本发明的某些实施方案。

实施例

实施例1.展示热声方法的体外实验

实验在体外进行，以表明所提供的使用多种对比剂的热声方法。在每个实验中，将合适的对比剂放置在2-mm管中，2-mm管被第二水溶液包围并且被使用脉冲射频能辐射，并且采集所得到的热声数据(图5)。数据显示出阳性的(即增大的热声信号)和阴性的(即减小的热声信号)，这取决于在每个实验中使用的对比剂和包围介质。图5的左上图显示出在0.9％生理盐水的2-mm管中相对于包围的去离子水的由于增大的离子浓度以及因此的电导率和能量吸收导致的增大的信号。图5的右上图显示出对含有0.9％生理盐水的环境内的2％盐水的2-mm管进行辐射导致的增大的信号。图5的左下图显示出对含有去离子水的2-mm管进行辐射导致的与0.9％生理盐水的包围环境相比减小的信号。图5的右下图显示出对含有轻质矿物油的2-mm管进行辐射导致的与去离子水的包围环境相比减小的信号，这是由于在主要非极性的油中的介电吸收比在水中的极性分子相对缺乏。

这些数据的总和显示出热声方法能够检测这些低毒性对比剂的存在。

实施例2.由热声方法提供的数据的空间分辨率

体外实验被进行以确定由热声方法提供的数据的空间分辨率。在本实验中，将含有5X生理盐水(5％NaCl)的四个0.3-mm管放置在生理盐水的环境中，使用脉冲射频能辐射管，并且采集所得到的热声数据(图6)所得到的数据表明热声方法能够以非常高的对比度检测深处的亚毫米结构。

虽然已经参照本发明的具体实施方案描述了本发明，但是将理解，这些实施方案能够被进一步修改并且本申请意图覆盖大体上遵照本发明的原理并且包括与本公开内容偏离的但落入本发明所属领域内已知的或惯用的实践措施内的这样的偏离实施方案的本发明的任何变化、用途或改进并且可以被应用于上文提出的基本特征，并且遵照所附权利要求的范围。

其他实施方案在所附的权利要求内。

Claims (31)

1.一种用于分析受试者的软组织或脉管系统的方法，包括以下步骤：

(a)将超声变换器耦合于所述受试者；

(b)使用脉冲的射频或微波电磁能辐射所述软组织或脉管系统，从而使所述软组织或脉管系统产生热声信号，其中所述受试者体内已被递送有生理上可接受的对比剂，并且其中所述对比剂通常被认为是安全的并且具有与软组织或脉管系统相比增大或减小的离子电导率或介电常数，并且由此改变由所述软组织或者脉管系统所产生的热声信号；

(c)使用所述超声变换器来检测所述热声信号；以及

(d)处理所述热声信号以根据所述软组织或脉管系统中的所述对比剂随时间变化的浓度来产生一系列图像。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述软组织选自由以下软组织组成的组：心脏、肾脏、肺、食道、胸腺、胸部、前列腺、脑、肌肉、神经组织、上皮组织、膀胱、胆囊、肠、肝脏、胰腺、脾脏、胃、睾丸、卵巢以及子宫。

3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)的所述处理过程中，所述软组织或脉管系统的二维图像或三维图像由在步骤(c)中检测到的所述热声信号产生。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述系列图像之间的时间间隔是均匀的。

5.根据权利要求3所述的方法，其中所述系列图像之间的时间间隔是非均匀的。

6.根据权利要求1所述的方法，还包括根据所述软组织或脉管系统中的所述对比剂随时间变化的浓度以及对比剂的随时间变化的动脉浓度来计算所述脉管系统中的一个或多个血液流动参数。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述一个或多个血液流动参数选自由以下组成的组：血流量(BF)、血容量(BV)、平均通过时间(MTT)以及组织渗透率-表面积乘积(PS)。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述系列图像显示出所述脉管系统的位置和尺寸。

9.根据权利要求6所述的方法，其中所述系列图像之间的时间间隔是均匀的。

10.根据权利要求6所述的方法，其中所述系列图像之间的时间间隔是非均匀的。

11.根据权利要求1所述的方法，还包括使用所述热声信号分析所述软组织或脉管系统。

12.根据权利要求1所述的方法，其中与所述软组织或脉管系统对电磁能的吸收相比，所述对比剂具有增大的对电磁能的吸收。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述对比剂含有铁磁性颗粒或亚铁磁性颗粒。

14.根据权利要求1所述的方法，其中与所述软组织或脉管系统相比，所述对比剂具有增大的介电吸收或增大的离子电导率。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述对比剂是高渗溶液。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述对比剂是5X生理盐水。

17.根据权利要求1所述的方法，其中与所述软组织或脉管系统对电磁能的吸收相比，所述对比剂具有减小的对电磁能的吸收。

18.根据权利要求1所述的方法，其中与所述软组织或脉管系统相比，所述对比剂具有减小的介电吸收或减小的离子电导率。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述对比剂是低离子溶液。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述对比剂是等渗溶液。

21.根据权利要求18所述的方法，其中所述对比剂是去离子的同渗浓度平衡的水、含有红花油的溶液或含有甘露醇、右旋糖或甘油的水溶液。

22.一种用于分析受试者中的软组织或脉管系统的系统，包括：

(i)注射器，其用于将生理上可接受的对比剂递送至所述受试者，所述对比剂通常被认为是安全的；

(ii)超声接收变换器或变换器阵列；

(iii)射频或微波电磁能发射器或发射器阵列，其中所述射频或微波电磁能发射器或发射器阵列施用脉冲的射频或微波电磁能以激发所述软组织或脉管系统中的热声效应，其中所述对比剂具有与软组织或脉管系统相比增大或减小的离子电导率或介电常数，并由此响应于所施加的射频或微波电磁能改变由所述软组织或者脉管系统所产生的热声信号；以及

(iv)硬件，其含有用于处理由所述软组织或脉管系统产生的所述热声信号并根据所述软组织或脉管系统中的所述对比剂随时间变化的浓度来产生一系列图像的软件，所述热声信号使用所述超声接收变换器或变换器阵列被检测到。

23.根据权利要求22所述的系统，其中所述硬件含有从所述热声信号产生二维图像或三维图像的软件。

24.根据权利要求22所述的系统，其中所述系列图像之间的时间间隔是均匀的。

25.根据权利要求22所述的系统，其中所述系列图像之间的时间间隔是非均匀的。

26.根据权利要求22所述的系统，其中所述硬件含有使通过所述注射器递送所述对比剂与通过所述超声接收变换器或变换器阵列采集所述热声信号同步的软件。

27.根据权利要求22所述的系统，其中所述硬件含有从由所述超声接收变换器或变换器阵列接收的热声信号来确定一个或多个血液流动参数的软件，所述一个或多个血液流动参数包括血流量(BF)、血容量(BV)、平均通过时间(MTT)和组织渗透率-表面积乘积(PS)。

28.根据权利要求22所述的系统，其中所述电磁能发射器或发射器阵列针对特定的身体部位被预先形成。

29.根据权利要求22所述的系统，其中所述超声接收变换器或变换器阵列被连接于所述电磁能发射器或发射器阵列中的声学窗口。

30.根据权利要求22所述的系统，其中所述电磁能发射器或发射器阵列是柔性的以顺应身体表面形状的范围。

31.根据权利要求22-30任一项所述的系统，其中所述硬件包括计算机。