CN102470118B - 含有NSAIDs的外用剂及该外用剂的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种抑制由NSAIDs诱发的细胞毒性的含有NSAIDs的外用剂以及用于制造该外用剂的制造方法。本发明是以如下认识为基础的：通过将作为二糖类的一个例子的海藻糖与非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)形成分子间化合物，可以抑制NSAIDs诱发性皮肤损害。作为二糖类，可以使用海藻糖以外的物质。

Description

含有NSAIDs的外用剂及该外用剂的制造方法
技术领域
本发明涉及含有非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与二糖类的分子间化合物的外用剂及该外用剂的制造方法等。 
背景技术
以往，NSAIDs作为具有抗炎镇痛作用的外用剂得到广泛使用。然而，NSAIDs的副作用是会诱发细胞毒性。因此，含有NSAIDs的外用剂存在引起皮肤损害的问题。 
日本特开平8-208459号公报(专利文献1)中公开了配合有海藻糖及海藻糖衍生物的经皮给药用贴剂(tape preparations)。而且，该公报中记载了NSAIDs作为贴剂中含有的药剂的例子。而且，在贴剂含有NSAIDs时，由于该NSAIDs，有可能发生皮肤损害。另外，在该公报中的海藻糖不过是用于防止因贴剂的基剂所导致的发炎。 
现有技术文献 
专利文献 
专利文献1：日本特开平8-208459号公报 
发明内容
发明要解决的问题 
本发明的目的是提供一种能够有效抑制因NSAIDs诱发的皮肤损害作用的外用剂。 
解决问题的手段 
本发明是以如下认识为基础的：通过使二糖类(例如海藻糖)与NSAIDs形成分子间化合物，能够有效地抑制因NSAIDs诱发的皮肤损害作用。 
本发明的第一个方面涉及一种外用剂，其含有通过将非甾体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)和二糖类的混合溶液进行干燥的干燥工序、使二者间产生分子间相互作用而形成的分子间化合物，由此，能抑制具有抗炎症作用、镇痛作用与解热作用的NSAIDs诱发的皮肤损害；其中，所述非甾体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)为酸性NSAIDs与碱性NSAIDs中选出的1种或2种；所述分子间化合物的制备包括：制备含有非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与二糖类的混合溶液的工序，将混合溶液干燥的工序，所述干燥工序包括将干燥后的混合溶液与基剂混合的工序；或包括：制备含有非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与二糖类的混合溶液的工序，将混合溶液干燥的工序，以及将干燥后的上述混合溶液、基剂和共溶剂混合的工序。如下述实施例中所示，NSAIDs与二糖类形成分子间化合物时，可有效抑制因NSAIDs诱发的对皮肤的损害。因此，本发明的外用剂可以优选作为具有抑制NSAIDs诱发性皮肤损害的作用的外用剂使用。不过，本发明的外用剂也具有NSAIDs所产生的抗炎镇痛作用。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，分子间化合物是将含有NSAIDs与二糖类的混合溶液干燥而获得的。如下述实施例所示，通过将本发明的共溶解了NSAIDs与海藻糖的混合溶液干燥，可以获得分子间化合物。而且，通过含有这样获得的分子间化合物，可有效地抑制因NSAIDs诱发的对皮肤细胞的损害。在这里，作为二糖类，可以使用选自海藻糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖中的一种以上。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，上述二糖类是海藻糖，分子间化合物含有重量比10∶1～1∶50的NSAIDs与海藻糖。如下述实施例中所示，如果是这种重量比，NSAIDs与海藻糖形成分子间化合物。而且，含有这种分子间化合物的外用剂能有效地抑制因NSAIDs诱发的皮肤损害。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为酸性NSAIDs。此外，本发明的NSAIDs优选含有作为酸性NSAIDs的吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(Ibuprofen)、阿司匹林、双氯芬酸钠(Diclofenac sodium)、甲芬那酸(Mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、联苯乙酸(Felbinac)、洛索洛芬(loxoprofen)、酮 洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、水杨酸乙二醇酯、甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)、乐松(Loxonin)、舒乐芬(Suprofen)、丁苯羟酸(bufexamac)、乌芬那酯、5-氨基水杨酸、萘普生(naproxen)的任何一种或两种以上。如下述实施例中所示，通过使用含有酸性NSAIDs与海藻糖的分子间化合物的外用剂，可以有效地抑制由NSAIDs诱发的皮肤损害。 
本发明的第一个方面的优选实施方式是进一步含有油脂性基剂的外用剂。即，该实施方式涉及含有NSAIDs与二糖类的分子间化合物的疏水性软膏。如由下述实施例所证实的，抑制NSAIDs所产生的细胞毒性的效果在含有疏水性软膏的情况下显著增高。因此，本发明的外用剂优选含有油脂性基剂。 
本发明的第一个方面的优选实施方式进一步含有共溶剂。如下所述，共溶剂使NSAIDs与二糖类的分子间化合物稳定化。因此，使外用剂中进一步含有共溶剂，这种含有上述分子间化合物的外用剂可以优选用作具有抑制NSAIDs诱发性皮肤损害的作用的外用剂。 
本发明的第一个方面的优选实施方式是进一步含有局部麻醉剂的外用剂。局部麻醉剂的例子是利多卡因、丁卡因、普鲁卡因、地布卡因、苯佐卡因(Benzocaine)、布比卡因(Bupivacaine)、马比佛卡因(mepivacaine)、氨基苯甲酸乙酯、对-丁基氨基苯甲酸二乙基氨基乙酯、美普卡因(meprylcaine)、聚乙二醇单十二醚(oxypolyethoxydodecane)、莨菪提取物(Scopolia extract)或其盐的任何一种或两种以上。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为吲哚美辛。在该实施方式中，通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点优选分别存在于80～95℃和260～270℃。 
本发明的第一方面的优选实施方式中，NSAIDs为布洛芬。在该实施方式中，通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第三峰与第四峰的顶点优选分别存在于175～190℃和130～145℃。另外，分子间化合物的第一峰和第二峰分别优选存在于95～105℃和 70～80℃的区域中。此外，分子间化合物的DSC曲线在110～130℃的区域和200～210℃的区域中优选不存在峰。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为阿司匹林。在该实施方式中，分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别优选存在于110～120℃与135～145℃。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为双氯芬酸钠。在该实施方式中，分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别优选存在于90～100℃与130～145℃。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为甲芬那酸。在该实施方式中，分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别优选存在于225～235℃与90～110℃。此外，分子间化合物在180～190℃和250～265℃也存在峰。此外，优选的是，第一峰和第二峰的顶点的绝对值(DSC测定值)大于通过DSC测定获得的上述甲芬那酸的DSC曲线的在90～110℃和225～235℃存在的峰的顶点的绝对值。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为吡罗昔康。在该实施方式中，分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别优选存在于90～105℃与195～205℃。195～205℃的第二峰是190～220℃的主峰(在该区域中强度最高的峰)。此外，优选的是，第一峰和第二峰的顶点的绝对值小于通过DSC测定获得的吡罗昔康的DSC曲线的在90～105℃和195～205℃存在的峰的顶点的绝对值。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为5-氨基水杨酸。在该实施方式中，分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在207～215℃存在峰、在95～105℃不存在峰的曲线。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为酮洛芬。在 该实施方式中，分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在90～95℃和230～235℃存在峰、在180～220℃不存在峰的曲线。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为萘普生。在该实施方式中，分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在90～95℃和234～237℃存在峰、在225～233℃不存在峰的曲线。 
本发明的第二个方面是外用剂的制造方法，包括制备含有非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与海藻糖的混合溶液的工序，将混合溶液干燥的工序。而且，将混合溶液干燥的工序包括将干燥的混合溶液与基剂混合的工序，所述非甾体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)为酸性NSAIDs与碱性NSAIDs中选出的1种或2种，由此，制造出，通过在所述NSAIDs与所述二糖类之间产生分子间相互作用而形成分子间化合物而能抑制具有抗炎症作用、镇痛作用与解热作用的NSAIDs诱发性的皮肤损害的外用剂。如下述实施例中所示，通过使用这种制造方法，NSAIDs与海藻糖发生分子间相互作用，形成分子间化合物，可以制造抑制NSAIDs诱发性皮肤损害的外用剂。 
发明效果 
本发明的外用剂由于含有二糖类与NSAIDs的分子间化合物，因此可以提供抑制因NSAIDs诱发的皮肤损害的含有NSAIDs的外用剂。 
附图说明
图1所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用吲哚美辛、吲哚美辛与海藻糖混合物、或吲哚美辛与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。 
图2所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用布洛芬、布洛芬与海藻糖混合物、或布洛芬与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。 
图3所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用阿司匹林、阿司匹林与海藻糖混合物、或阿司匹林与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。 
图4所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用双氯芬酸、双氯芬酸钠与海藻糖混合物、或双氯芬酸钠与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。 
图5所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用吡罗昔康、吡罗昔康与海藻糖混合物、或吡罗昔康与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。 
图6所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用甲芬那酸、甲芬那酸与海藻糖混合、或甲芬那酸与海藻糖冷冻干燥的DSC测试结果的附图。 
图7所示的曲线图为含有NSAIDs与海藻糖的分子间化合物的软膏制剂抑制由NSAIDs诱发的细胞毒性的附图。 
图8所示的曲线图为本发明的实施例3的对照实验的细胞毒性试验结果的附图。 
图9所示的曲线图为在实施例3中使用吲哚美辛作为外用剂中含有的NSAIDs时，其细胞毒性试验结果的附图。 
图10所示的曲线图为在实施例3中使用双氯芬酸作为外用剂中含有的NSAIDs时，其细胞毒性试验结果的附图。 
图11所示的曲线图为在实施例3中使用布洛芬作为外用剂中含有的NSAIDs时，其细胞毒性试验结果的附图。 
图12所示的曲线图为在实施例3中使用吡罗昔康作为外用剂中含有的NSAIDs时，其细胞毒性试验结果的附图。 
图13所示的曲线图为在实施例3中使用联苯乙酸作为外用剂中含有的NSAIDs时，其细胞毒性试验结果的附图。 
图14所示的曲线图为在本发明的实施例4中使用麦芽糖与NSAIDs之间形成分子间化合物时，其细胞毒性试验结果以及其他结果的附图。 
图15所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用5-ASA、5-ASA与海藻糖混合物、或5-ASA与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。 
图16所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用酮洛芬、酮洛芬与海藻糖混合物、或酮洛芬与海藻糖的冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。 
图17所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用萘普生、萘普生与海藻糖混合物、或萘普生与海藻糖的冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。 
图18所示为单独使用海藻糖、单独使用阿司匹林、阿司匹林与 海藻糖的混合物、以及阿司匹林与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。 
图19所示为单独使用5-ASA、单独使用海藻糖、5-ASA与海藻糖的混合物、以及5-ASA与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。 
图20所示为单独使用双氯芬酸、海藻糖、双氯芬酸与海藻糖的混合物、以及双氯芬酸与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图20(a)为650～4000cm-1区域的光谱。图20(b)为图20(a)的部分放大图20。 
图21所示为单独使用吲哚美辛、海藻糖、吲哚美辛与海藻糖的混合物、以及吲哚美辛与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图21(a)为650～4000cm-1区域的光谱。图21(b)为图21(a)的部分放大图21。 
图22所示为单独使用布洛芬、海藻糖、布洛芬与海藻糖的混合物、以及布洛芬与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图22(a)为650～4000cm-1区域的光谱。图22(b)为图22(a)的部分放大图22。 
图23所示为单独使用酮洛芬、海藻糖、酮洛芬与海藻糖的混合物、以及酮洛芬与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图23(a)为650～4000cm-1区域的光谱。图23(b)为图23(a)的部分放大图23。 
图24所示为单独使用萘普生、海藻糖、萘普生与海藻糖的混合物、以及萘普生与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图24(a)为650～4000cm-1区域的光谱。图24(b)为图24(a)的部分放大图24。 
图25所示为单独使用吡罗昔康、海藻糖、吡罗昔康与海藻糖的混合物、以及吡罗昔康与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图25(a)为650～4000cm-1区域的光谱。图25(b)为图25(a)的部分放大图25。 
图26所示为单独使用甲芬那酸、海藻糖、甲芬那酸与海藻糖的混合物、以及甲芬那酸与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图26(a)为650～4000cm-1区域的光谱。图26(b)为图26(a)的部分放大图26。 
具体实施方式
本发明的第一个方面涉及一种外用剂，其含有非甾体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)与海藻糖的分子间化合物(本发明的化合物)，由此，可 以抑制NSAIDs诱发性皮肤损害。即，本发明的外用剂可以发挥NSAIDs所具有的镇痛抗炎作用，同时可以限制NSAIDs所诱发的皮肤损害。 
在本发明中，对NSAIDs没有特别限制，可以使用公知的NSAIDs。NSAIDs的例子是酸性NSAIDs与碱性NSAIDs。酸性NSAIDs有羧酸系NSAIDs与烯醇酸(enol acid)系NSAIDs。羧酸系NSAIDs的例子是阿司匹林和水杨酸钠的水杨酸系NSAIDs，吲哚美辛和依托度酸(etodolac)的芳基乙酸系NSAIDs，布洛芬、萘普生、酮洛芬和洛索洛芬的丙酸系NSAIDs，甲芬那酸和托芬那酸(tolfenamic acid)的芬那酸系NSAIDs，双氯芬酸钠和联苯乙酸的苯基乙酸系NSAIDs。烯醇酸系的例子是酮基保泰松(ketophenylbutazone)和氯非宗的吡唑啉酮系(pyrazolone)NSAIDs，吡罗昔康、氯诺昔康(lornoxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、美洛昔康(meloxicam)和安吡昔康(Ampiroxicam)的昔康系NSAIDs。碱性NSAIDs的例子是依匹唑(epirizole)、噻拉米特(tiaramide)和依莫法宗(emorfazone)。另外，作为NSAIDs的例子，可以使用与酸性NSAIDs或碱性NSAIDs不同的NSAIDs，即，分类为其他的NSAIDs。作为分类为其他的NSAIDs，可列举出二甲基异丙基甘菊环。本发明的外用剂可以使用酸性NSAIDs、碱性NSAIDs以及分类为其他的NSAIDs的任何一种。本发明的NSAIDs优选是酸性NSAIDs。如下述实施例中所示，本发明的外用剂由于含有酸性NSAIDs，因此可以有效地抑制细胞毒性。本发明的分子间化合物可以含有一种或两种以上的NSAIDs。在酸性NSAIDs中，优选含有吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林、双氯芬酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、联苯乙酸、洛索洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、水杨酸乙二醇酯、甘草次酸、乐松、舒乐芬、丁苯羟酸和乌芬那酯的任何一种或两种以上。含有两种以上NSAIDs时，可以含有两种以上的相同分类(例如同为水杨酸系NSAIDs)的NSAIDs，也可以含有两种以上不同分类的NSAIDs(例如水杨酸系NSAIDs与芳基乙酸系NSAIDs)。这种NSAIDs可以用公知的方法制作，也可以适当利用市售产品。 
NSAIDs可以是单纯的化合物，也可以是化合物的盐、化合物的溶剂化物(水合物等)。 
在本发明中，海藻糖是2分子的D-葡萄糖结合而成的二糖。海藻糖存在彼此结合方式不同的称之为α，α体(α-D-吡喃葡糖基＝α-D-吡喃葡糖苷(α-D-glucopyranosyl α-D-glucopyranoside))、α，β体(β-D-吡喃葡糖基＝α-D-吡喃葡糖苷(β-D-glucopyranosylα-D-glucopyranoside))、β，β体(β-D-吡喃葡糖基＝β-D-吡喃葡糖苷(β-D-glucopyranoyl β-D-glucopyranoside))的三类异构体。在本发明中，只要总体上以有效量含有这些异构体的一种或多种即可，不论其制备方法、纯度和形状如何。海藻糖可以利用市售产品。 
在本说明书中，NSAIDs与海藻糖的分子间化合物可以是除了由NSAIDs与海藻糖构成的化合物以外进一步加入其他物质的化合物。另外，NSAIDs与海藻糖的分子间化合物可以是盐、水合物或溶剂化物。区别NSAIDs与海藻糖的混合物与分子间化合物的例子是DSC(差示扫描量热)法、FTIR(傅里叶变化红外分光)法、XPS(X射线光电子能谱分析)法和NMR(核磁共振)法。分子间化合物是指两种以上的物质通过分子间相互作用而结合的化合物。分子间相互作用是指2个以上的分子之间经由结合力相互作用。这种分子间相互作用的例子是离子键、配位键、疏水键、氢键、和范德华结合。可以使用公知的方法调查NSAIDs与海藻糖形成分子间化合物。 
在本发明中，以外用剂的总量为100重量份时，外用剂中含有的NSAIDs的量可例举为0.01～10重量份。根据本领域技术人员，外用剂中含有的NSAIDs的量可以根据所使用的NSAIDs的种类、外用剂的用途和外用剂的剂型来确定。以外用剂的总量为100重量份时，外用剂中含有的海藻糖的量可例举为0.001～50重量份。 
本发明的外用剂中，NSAIDs与海藻糖的混合比可例举为10∶1～1∶50。NSAIDs的比例过高时，不能充分形成分子间化合物，因而不优选。另一方面，海藻糖的比例过高时，NSAIDs的药理效果变弱，因而不优选。因此，NSAIDs与海藻糖的混合比优选为5∶1～1∶45， 更优选为2∶1～1∶40，进一步优选为1∶1～1∶30。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，本发明的外用剂进一步含有共溶剂。在本发明中，以外用剂的总量为100重量份时，外用剂中含有的共溶剂的量可以是1～50重量份。在本发明中，共溶剂是具有亲水性和亲油性两种性质的溶剂。本发明的NSAIDs大多显示了油脂性。与此相反，海藻糖是亲水性的。这样，由于NASIDs与海藻糖具有不同的性质，因此含有NSAIDs与海藻糖的外用剂在制药过程中或制药之后，在两种化合物之间形成的分子间相互作用有可能失效。结果，NASIDs与海藻糖不是分子间化合物，而分别形成单独的化合物。这样，在本发明的外用剂中，NSAIDs与海藻糖的分子间化合物未必称得上在制药过程中或制药之后是稳定的。因此，在外用剂中含有与NSAIDs与海藻糖二者的亲和性高的共溶剂时，可以稳定地保持NSAIDs与海藻糖的分子间相互作用。因此，由于本发明的外用剂中含有共溶剂，NSAIDs与海藻糖产生分子间相互作用的分子间化合物在制药过程中和制药之后稳定地存在于外用剂中。因此，由于本发明的外用剂含有共溶剂，可以有效地获得由海藻糖产生的对NSAIDs诱发性皮肤损害起到抑制作用的效果。 
在本发明的外用剂中，共溶剂的例子有醇系溶剂、醚系溶剂、甘油、丙二醇以及它们的混合物。醇系溶剂的例子是甲醇、乙醇、异丙醇、液状苯酚和苄醇。醚系溶剂的例子是四氢呋喃和二噁烷。在本发明中，优选的共溶剂是醇系溶剂，进一步优选为乙醇或液状苯酚。醇系溶剂具有高细胞膜透过性。本发明的外用剂由于含有细胞膜透过性高的醇系溶剂，从而NSAIDs与海藻糖的分子间化合物的细胞膜透过性也提高。照此，本发明的外用剂由于含有醇系溶剂作为共溶剂，具有NSAIDs的细胞膜透过性，从而能有效地提高细胞内的NSAIDs的药理效果。而且，在醇系溶剂中，乙醇和液状苯酚的细胞毒性作用小。因此，本发明的外用剂通过使用乙醇或液状苯酚作为共溶剂，可抑制共溶剂产生的细胞毒性，同时还能有效地获得NSAIDs的药理效果。 
本发明的第一个方面的优选实施方式中，作为NSAIDs与海藻糖的分子间化合物，使用将含有NSAIDs和海藻糖的混合溶液经干燥而获得的物质。如下述实施例中所示，由于含有NSAIDs与海藻糖共溶解后经干燥而获得的分子间化合物，外用剂可以有利地抑制细胞毒性。 
本发明的外用剂可以含有外用剂用基剂，外用剂用基剂的例子是油脂性基剂(疏水性基材)、亲水性基剂和悬浮性基剂。 
本发明的油脂性基剂的例子是脂肪酸酯、芳香族羧酸酯、磷酸酯、高级脂肪酸甘油三酯、表面活性剂、萜烯类、凡士林、液体石蜡、Plastibase(液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质)、硅酮、天然橡胶、合成橡胶、树脂、羊毛脂、蜂蜡、白蜂蜡、可可脂、月桂脂、单软膏(Simple ointment)和Witepsol。油脂性基剂可以将一种或两种以上混合使用。本发明的分子间化合物还可以与油脂性基剂直接混合，但也可以使用溶解辅助剂使之均一分散在油脂性基剂中。 
在本发明中，作为油脂性基剂使用的脂肪酸酯的醇成分是一元醇或多元醇，脂肪酸成分为一元或多元脂肪酸，这些醇和脂肪酸可以具有不饱和键。脂肪酸酯的例子是硬脂酸甲酯、硬脂酸硬脂酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酸甘油一酯、棕榈酸甘油一酯、油酸甘油一酯以及癸二酸二辛酯。芳香族羧酸酯的例子是邻苯二甲酸二硬脂酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二癸酯、邻苯二甲酸二环己酯、邻苯二甲酸二苯酯、和邻苯二甲酸二山嵛酯。磷酸酯的例子是磷酸月桂酯、磷酸硬脂酯以及磷酸三油基酯、磷酸三癸酯。高级脂肪酸甘油三酯的例子是植物性油脂或动物性油脂。植物性油脂的例子是霍霍巴油、橄榄油、蓖麻油、薄荷油和红花油。动物性油脂的例子为牛脂脂肪酸甘油三酯、猪脂和角鲨烷。 
本发明的亲水性基剂的例子是亲水软膏、雪花膏(vanishing cream)、亲水凡士林、精制羊毛脂、吸水软膏、加水羊毛脂(hydrous lanolin)、亲水Plastibase、冷霜(cold cream)和macrogol(聚乙二醇) 类软膏、甘油和液体石蜡。悬浮性基剂的例子是无脂肪性软膏和FAPG基剂。 
本发明的外用剂可以进一步含有药学可接受的载体或媒质。本发明的外用剂中含有的药学可接受的载体或媒质的例子是稳定剂、抗氧化剂、保存剂、乳化剂和基剂。稳定剂的例子是白蛋白、明胶、山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖和葡萄糖。抗氧化剂的例子是亚硫酸钠、抗坏血酸、生育酚、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸和儿茶酚。保存剂的例子是酚类物质、苯甲酸、山梨酸、硼砂、硫柳汞(thimerosal)和苯扎氯铵。乳化剂的例子是油酸钙、月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯(polysorbate)、阿拉伯树胶、海藻酸钠、果胶和远志皂苷。另外，本发明的外用剂中含有的药学可接受的载体或媒质可以由本领域技术人员从公知的药学可接受的载体或媒质中适当选择并利用。 
本发明的外用剂可以进一步含有局部麻醉剂。“局部麻醉剂”只要是以往作为医疗用局部麻醉剂使用的物质即可，对此没有特别限制。局部麻醉剂的例子是利多卡因、丁卡因、普鲁卡因、地布卡因、苯佐卡因、布比卡因、马比佛卡因、氨基苯甲酸乙酯、对-丁基氨基苯甲酸二乙基氨基乙酯、美普卡因、聚乙二醇单十二醚、莨菪提取物或其盐的任何一种或两种以上。在这些局部麻醉剂中，利多卡因、丁卡因、普鲁卡因、地布卡因、苯佐卡因、布比卡因、马比佛卡因或其盐是优选的，利多卡因是特别优选的。作为构成局部麻醉剂的化合物的盐，可列举出盐酸盐、碳酸盐或硫酸盐。 
另外，所使用的“局部麻醉剂”优选具有氨基、羰基等阳离子基团。这是因为，据认为，通过阳离子基团与NSAIDs的羧基形成离子键，各自的离子基团部分被疏水性部分包覆，从而改善了药物的动力学特性，改善皮肤刺激性。例如，氨基苯甲酸乙酯具有羰基和伯氨基，丁卡因具有羰基与伯氨基和叔氨基，普鲁卡因具有羰基与伯氨基和叔氨基，利多卡因具有羰基与仲氨基和叔氨基，马比佛卡因具有羰基与仲氨基和叔氨基，布比卡因具有羰基与仲氨基和叔氨基。因此， 据认为局部麻醉剂与NSAIDs相互作用，改善皮肤刺激性。 
对本发明的分子间化合物与局部麻醉剂的配合比例没有特别限制。相对于1重量份本发明的分子间化合物的局部麻醉剂的比例优选为0.1～1.5重量份。同样地，对两者的摩尔比也没有特别限制，优选以使得局部麻醉剂相对于本发明的分子间化合物的摩尔比为0.1～1.8的方式配合。 
本发明的第二个方面涉及一种外用剂的制造方法，其中，非甾体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)与海藻糖发生分子间相互作用，形成分子间化合物，抑制NSAIDs诱发性皮肤损害。本发明的制造方法包括制备含有NSAIDs与海藻糖的混合溶液的工序(步骤1)；将混合溶液干燥的工序(步骤2)；将干燥工序中干燥的分子间化合物与基剂混合的工序(步骤3)。通常，制造外用剂时，外用剂中含有的物质直接添加到外用剂用基剂中进行混合。然而，在该通常的方法中，NSAIDs与海藻糖不形成分子间化合物。因此，用通常的方法制造的外用剂中，有可能由NSAIDs引起细胞毒性。另一方面，本发明的制造方法特意包括将NSAIDs与海藻糖共溶解，制作混合溶液，将该混合溶液干燥的工序。如下述实施例所示，用本发明的制造方法制造的分子间化合物是海藻糖与NSAIDs形成分子间化合物。由于海藻糖与NSAIDs形成分子间化合物，从而NSAIDs产生的细胞毒性被抑制。因此，使用本发明的制造方法，可以制造有效抑制NSAIDs诱发性细胞毒性的外用剂。 
在本发明中，制备混合溶液的工序(步骤1)是制备NSAIDs与海藻糖共溶解的混合溶液的工序。作为使NSAIDs与海藻糖共溶解的溶液，可以使用水、蒸馏水、离子交换水、MiliQ水、生理盐水等用于制剂的公知的溶液。混合溶液也可以将分别预先溶解的海藻糖溶液与NSAIDs溶液混合来制备，也可以将粉末状的海藻糖或NSAIDs的一方在溶解有海藻糖或NSAIDs的另一方的溶液中混合和溶解来制备，还可以将粉末状的海藻糖和NSAIDs添加到溶液中，进行混合和溶解来制备。另外，为了溶解难溶的NSAIDs，可以用乙 醇等将其先溶解之后，在共溶解的溶液中混合。在本工序中，使NSAIDs与海藻糖共溶解的溶液的量只要是能够溶解NSAIDs与海藻糖的量即可，对此没有特别限制。共溶解的溶液的具体的量相对于NSAIDs与海藻糖的总量为1倍～100倍的量。在本工序中，NSAIDs与海藻糖的混合可以是搅拌混合或振荡混合。搅拌混合时的搅拌速度可以是0.5转/分钟～100转/分钟。振荡混合时的振荡速度可以为5～200次/分钟。本领域技术人员可以根据NSAIDs、海藻糖和共溶解的溶液的量来设定适当搅拌速度或振荡速度。在本工序中制备混合溶液时的温度只要是能溶解NSAIDs和海藻糖的温度即可，对此没有特别限制。具体温度为5～50℃。 
在本发明中，干燥工序(步骤2)是将共溶解的混合溶液干燥，获得分子间化合物的工序。本发明的干燥工序的例子是冷冻干燥工序、流化床造粒干燥工序、喷雾干燥工序或干燥粉碎造粒工序。 
[冷冻干燥工序] 
在本发明中，冷冻干燥工序是在减压下使水从冷冻状态的试料中升华的工序。冷冻干燥工序用以下的工序进行。(1)将试料(混合溶液)在室温4℃、常压下放置2～3小时，冷却(冷却工序)。(2)在室温-50℃、常压下放置12～15小时，冷冻(冷冻工序)。(3)在室温-20℃、常压下放置4～6小时，使之结晶(结晶工序)。(4)在室温-50℃、常压下放置14～16小时，使之再冷冻(再冷冻工序)。(5)在室温-13℃、压力10～20kPa下(高真空下)放置24～26小时(第一干燥工序)。(6)在室温24℃、压力10～20kPa下(高真空下)放置10～121小时(第二干燥工序)。(7)在室温24℃、常压下放置。照此，在冷冻干燥法中，在低温下冷冻，在高真空下使水分(冰)升华、除去。本发明的冷冻干燥物可以用上述的方法制造。然而，不限于上述工序，本领域技术人员可以对各工序的温度、压力、时间等参数做出适当的变更。 
[流化床造粒干燥工序] 
在本发明中，流化床造粒干燥工序是将热风吹拂到含有水分的试 料上，使之流动的同时进行造粒干燥的工序。流化床造粒干燥工序使用公知的流化床造粒干燥机用以下的工序进行。(1)边搅拌试料(混合溶液)，边吹拂温度50～100℃、风速1～2m/s的暖风10～30分钟(简单干燥工序)。(2)在试料上吹拂温度20～50℃、风速2～3m/s的暖风30分钟～1小时(造粒工序)。(3)在试料上吹拂温度50～100℃、风速1～2m/s的暖风30分钟～2小时(干燥工序)。(4)在试料上吹拂温度5～20℃、风速1～2m/s的冷风10～60分钟(冷却工序)。这样，在流化造粒干燥工序中，通过在试料上吹拂暖风，使试料在空中流动的同时干燥，从而进行造粒。本发明的分子间化合物可以用上述工序制造。然而，不限于上述工序，本领域技术人员根据试料的水分量等可以适当变更各工序的温度、风速等参数。 
[喷雾干燥工序] 
在本发明中，喷雾干燥工序是与热风一起从细孔径的喷嘴喷雾试料溶液，在室内形成微小液滴，短时间使之干燥的工序。喷雾干燥工序使用公知的喷雾干燥机(spray dryer)按以下的工序进行。(1)将试料(混合溶液)与100～300℃的热风一起从孔径0.5～1mm的喷嘴以0.5～2.5kg/m2的气压、25～50L/min的流量喷雾到室内(喷雾工序)。(2)将温度150～300℃、速度0.5～1m/s的热风吹拂到喷雾的试料上，干燥30秒～5分钟(干燥工序)。这样，在喷雾干燥工序中，将试料喷雾到高温室内，将热风吹拂到所产生的微小液滴，将分子间化合物造粒。本发明的分子间化合物可以用上述工序制造。然而，本发明不限于上述工序，本领域技术人员可以适当变更各工序的温度、时间等参数。 
[干燥粉碎造粒工序] 
在本发明中，干燥粉碎造粒工序是将含有水分的试料干燥之后，通过粉碎，获得造粒物的工序。干燥粉碎造粒工序按以下的工序进行。(1)将50～80℃的暖风吹拂到试料(混合溶液)的同时，在10～100转/分钟的搅拌速度下搅拌1～5小时(干燥工序)。(2)将5～15℃的冷风吹拂到干燥的试料上，使之冷却(冷却工序)。(3)用粉碎 机将冷却的试料粉碎(粉碎工序)。(4)用规定尺寸的筛分机将粉碎的试料筛分(筛分工序)。这样，在干燥粉碎造粒工序中，一旦形成大块，通过将制造的试料粉碎，制造所需尺寸的颗粒。本发明的分子间化合物可以用上述工序制造。然而，不限于上述工序，本领域技术人员可以适当变更各工序的温度、时间等参数。 
另外，在本发明的干燥工序中，所得分子间化合物的含水率(质量％)优选为0.01～50％。分子间化合物的含水率过高时，制剂之后，分子间化合物与基剂容易分离。因此，本发明的分子间化合物的含水率优选为30％以下，更优选为20％以下，进一步优选为10％以下。 
在本发明中，混合工序(步骤3)是将干燥工序中获得的分子间化合物与基剂混合的工序。混合工序(步骤3)中，首先，将基剂加热至其熔点以上，使之熔解。熔解后，在基剂中添加分子间化合物，搅拌至均一混合。另外，分子间化合物可以将熔解后的基剂冷却到其熔点附近之后添加。在本发明的混合工序中，为了搅拌基剂与分子间化合物，可以使用捏合机等公知的搅拌机。搅拌速度过快时，分子间化合物的分子间相互作用被破坏。而且，旋转速度过慢时，需要花过多时间达到基剂与分子间化合物均一混合。因此，本发明的混合工序中的搅拌速度可列举出1～100转/分钟，优选为2～50转/分钟，更优选为5～20转/分钟。另外，在本发明的制造方法的混合工序中，在基剂中添加的分子间化合物在分子间化合物的尺寸过大时难以与基剂均一混合。 
本发明的制造方法中使用的分子间化合物与基剂的混合比可列举出2∶1～1∶100。本领域技术人员可以根据干燥的分子间化合物中含有的NSAIDs的种类和量来适当变更分子间化合物与基剂的混合比。另外，在本发明的制造方法中，可以在分子间化合物和基剂中添加药学可接受的载体或媒质。本发明的制造方法中使用的药学可接受的载体或媒质的例子是稳定剂、抗氧化剂、保存剂和乳化剂。稳定剂的例子白蛋白、明胶、山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖和葡萄糖。抗氧化剂的例子是亚硫酸钠、抗坏血酸、生育酚、盐酸半 胱氨酸、巯基乙酸和儿茶酚。保存剂的例子是酚类物质、苯甲酸、山梨酸、硼砂、硫柳汞(thimerosal)和苯扎氯铵。乳化剂的例子是油酸钙、月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯、阿拉伯树胶、海藻酸钠、果胶和远志皂苷。本领域技术人员可以适当选择上述药学可接受的载体或媒质，在本发明的制造工序中适量添加。 
根据本发明的外用剂的制造方法，由于海藻糖与NSAIDs形成分子间化合物，因此，可制造有效地抑制NSAIDs导致的细胞毒性的外用剂。另外，本领域技术人员根据NSAIDs的种类或特性、外用剂的剂型或用途可以适当改变各工序的参数。 
本发明在制备混合溶液的工序(步骤1)中在混合溶液中可以含有共溶剂。或者，本发明在将分子间化合物与基剂混合的工序(步骤3)中除了分子间化合物和基剂以外可以含有共溶剂。 
在制备混合溶液的工序(步骤1)中添加共溶剂时，以添加共溶剂的混合溶液的总量为100重量份时，共溶剂的量可以为1～50重量份。 
本发明在制备混合溶液的工序(步骤1)中在混合溶液中可以含有共溶剂。在本发明中，在将分子间化合物与基剂混合的工序(步骤3)中，添加共溶剂时，以外用剂总量为100重量份时，所添加的共溶剂的量可以为0.1～10重量份。另外，在本发明中，制剂制备后共溶剂存在于外用剂中时稳定了NSAIDs与海藻糖的分子间化合物，因而这是优选的。在步骤1中在混合溶液中添加共溶剂时，在干燥工序(步骤2)中，一部分共溶剂蒸发。因此，共溶剂优选在将分子间化合物与基剂混合的工序(步骤3)中添加。 
本发明的外用剂的剂型的例子是油性软膏剂、亲水软膏剂、栓剂、泥敷剂(cataplasm)、喷雾剂、凝胶剂、洗剂、点眼剂和霜剂。本领域技术人员可以使用公知的方法根据使用方法适当制造所需剂型的外用剂。 
作为外用剂的泥敷剂中，大多使用甘油、丙二醇等多元醇，明胶等天然高分子，羧基乙烯基聚合物等合成高分子、聚丁烯 (polybutene)等赋粘剂、高岭土等保形剂、其他防腐剂、凝胶化剂等作为基剂成分，在本发明中可以使用这些公知的成分，另外根据需要，还可以添加本发明的分子间化合物以外的有效成分。 
对制造本发明的外用剂的方法没有特别限制。例如，在预先将本发明的分子间化合物与亲油性胺溶解在油性溶剂中之后，在外用剂的基剂中添加该油性溶液，以制造外用剂，另外，也可以将本发明的分子间化合物、亲油性胺和油性溶剂分别投入到基剂中，投入后使本发明的分子间化合物与亲油性胺一起溶解在油性溶剂中，以制造外用剂。 
或者，在诸如软膏剂之类的剂型的外用剂时，可以使用加热时液化但在室温下固化但具有适度粘稠度的油性溶剂，在该油性溶剂中趁热时添加本发明的分子间化合物与亲油性胺，将其溶解，从而制造本发明的外用剂。由此，不使用其他基剂成分就可制造外用剂。 
栓剂例如可以使用日本特开2000-212065号公报中公开的方法来制造。在该情况下，对与栓剂有关的基剂和药物没有特别限制，例如，考虑安全性等可以使用固体脂肪、可可脂、甘油明胶、加氢植物油、具有各种分子量的聚乙二醇混合物、聚乙二醇脂肪酸酯等来制造。例如，通过将栓剂基剂熔化，在其中均一分散或溶解药物和必要的其他成分，在一定温度条件下将其填充到栓剂的模子中，在室温附近使之固化，从而可制造栓剂。 
在外用液剂的情况下，根据表面活性剂的不同用法，可以制备从乳液类型的外用液剂到透明的可溶化类型的各种外用液剂，气溶胶剂通过适当选择基剂的组成成分可以制备成飞散型气溶胶剂到摩丝(mousse)型的气溶胶剂。 
在软膏剂的情况下，通过将本发明的分子间化合物与亲油性胺溶解在油性溶剂中的油性溶液捏合到例如其他油性基剂中而可形成油性软膏，添加适当量的水，且巧妙使用表面活性剂，则可制备O/W型或W/O型的软膏剂。另外，栓剂作为处于软膏剂的延长线上的物质，其基剂的硬度稍硬，但基剂的熔点调节到能依靠体温而溶解。 
此外，作为贴附剂，例如，通过将溶解了本发明的分子间化合物的上述油性溶液与含水泥敷剂的基剂混炼，可以制备含水泥敷剂。另外，通过与橡胶或塑料系的基剂混炼，可以制备硬膏剂等。 
本发明的包含NSAIDs与海藻糖发生分子间相互作用而形成的分子间化合物的外用剂具备NSAIDs所拥有的抗炎症作用、镇痛作用和解热作用。本发明的包含NSAIDs与海藻糖发生分子间相互作用而形成的分子间化合物的外用剂由于抑制了NSAIDs导致的细胞毒性，因此，对疾患能用NSAIDs有效治疗或预防的的患者，优选这种可以按有效用药量使用本发明的外用剂的治疗方法或预防方法。即，本发明还提供了将含有NSAIDs与海藻糖的分子间化合物的外用剂给药于对象的治疗方法或预防方法。 
另外，本发明还提供了NSAIDs与海藻糖的分子间化合物用于制造抑制NSAIDs诱发性皮肤损害的外用剂的用途。在该用途中，可以组合使用以上说明的所有实施方式。 
另外，在上述说明中，作为与NSAIDs之间形成分子间化合物的化合物，以海藻糖为例进行了说明。然而，在本发明中，代替海藻糖，可以使用麦芽糖、蔗糖或乳糖，与NSAIDs之间形成分子间化合物。或者，可以使用选自由海藻糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖构成的二糖类的组中的两种以上的二糖类，与NSAIDs之间形成分子间化合物。另外，不限于二糖类，只要是可与NSAIDs之间形成分子间化合物的化合物即可，可以使用任何化合物。这样，通过形成分子间化合物，可以抑制NSAIDs导致的皮肤损害作用。此外，外用剂含有麦芽糖、蔗糖和乳糖的任何一种时，还可以作为外用剂的稳定剂起作用。 
以下记载了本发明的实施例，但本发明不受实施例限制。 
实施例1 
海藻糖与NSAIDs的分子间相互作用的研究
1.试验物质 
作为NSAIDs，使用阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸钠。 阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬从和光纯药工业株式会社购入，双氯芬酸钠从Cayman化学株式会社购入。海藻糖从株式会社林原生物化学研究所制造，羧甲基纤维素钠(CMC·Na)使用第一工业制药株式会社制造的材料。 
2.海藻糖与NSAIDs的冷冻干燥物的制备 
海藻糖用纯净水(milliQ水)制备30％(w/v)溶液。各种NSAIDs在乙醇(99.5％)中适量溶解，按期望的比率与海藻糖溶液混合，充分搅拌后，用冷冻干燥机(东京理化器械株式会社制造，EYELA，冷冻干燥机，FDU-1100)干燥48小时以上。 
具体而言，按照以下的步骤进行： 
(1)将海藻糖在milliQ水中溶解，制作30％w/v海藻糖溶液。 
(2)将1.0g NSAIDs溶解在2.0mL乙醇中。 
(3)再将必要量的海藻糖溶液添加到各NSAIDs溶解乙醇溶液中。吲哚美辛和布洛芬在此阶段中如果必要量的海藻糖溶液一起添加时会发生沉淀。因此，在不沉淀的情况下最大量的添加海藻糖溶液之后，搅拌10～20分钟左右。 
(4)添加适量milliQ水，使得最终乙醇浓度为10％以下(优选5％以下)。基本上没有见到阿司匹林和双氯芬酸钠沉淀。在此阶段搅拌10～20分钟左右。 
(5)用冷冻干燥机(东京理化器械株式会社制造，EYELA冷冻干燥机，FDU-1100)干燥48小时以上。 
海藻糖与NSAIDs的分子间相互作用的研究
为了研究NSAIDs(吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林、双氯芬酸、吡罗昔康和甲芬那酸)与海藻糖的分子间相互作用，使用差示扫描量热法(DSC)进行测定。分别地，使用DSC对单独使用海藻糖、单独使用NSAIDs、海藻糖与NSAIDs的混合物、海藻糖与NSAIDs的冷冻干燥物进行测定。海藻糖与NSAIDs的重量比示于下述表5中。 
表1 
 NSAIDs∶海藻糖重量比
 吲哚美辛∶海藻糖＝3∶80
 布洛芬∶海藻糖＝1∶2
 阿司匹林∶海藻糖＝1∶4
 双氯芬酸∶海藻糖＝1∶20
 吡罗昔康∶海藻糖＝3∶80
 甲芬那酸∶海藻糖＝1∶4
DSC测定结果示于图1～图6中。图1表示吲哚美辛的DSC分析结果，图2表示布洛芬的DSC分析结果，图3表示阿司匹林的DSC分析结果，图4表示双氯芬酸的DSC分析结果，图5表示吡罗昔康的DSC分析结果。图6表示甲芬那酸的DSC分析结果。图1～图6中，“混合”表示海藻糖与NSAIDs的混合物的DSC测定结果。图1～图6中，“冷冻干燥”表示海藻糖与NSAIDs的冷冻干燥物的DSC测定结果。图1～图6中，纵轴表示单独使用海藻糖或单独使用NSAIDs时各自的每单位摩尔的热流(W/mol)，混合或冷冻干燥表示海藻糖量的每单位摩尔的热流(W/mol)。图1～图6中，横轴表示温度(摄氏温度)。 
根据图1～图6的结果，NSAIDs与海藻糖的单纯混合时的峰近似于单独使用NSAIDs与单独使用海藻糖时的峰叠加的峰。与此相反，冷冻干燥物的海藻糖来源的峰消失或转移到比120℃低或高的温度侧。由此显示，NSAIDs与海藻糖之间具有相互作用。 
此外，从图1所示的结果可以看出，吲哚美辛与海藻糖的混合物在98～102℃存在第一峰，在190～210℃存在第二峰，且在115～125℃存在第三峰。另外，第一峰表示DSC曲线中最高的峰(DSC测定值的绝对值大的峰)。该混合物的测试结果与单独使用海藻糖时的DSC曲线的峰大体上一致。与此相反，可以看出，吲哚美辛与海藻糖的冷冻干燥物在80～95℃存在第一峰，且在260～270℃(尤其264～266℃)存在第二峰。另外，吲哚美辛与海藻糖的冷冻干燥物在270～280℃处还观测到第三峰。此外，对于吲哚美辛与海藻糖的冷冻 干燥物，没有发现在吲哚美辛与海藻糖的混合物时见到的在190～210℃的由海藻糖产生的峰。这样，从混合物与冷冻干燥物的DSC的结果不同可以看出，在吲哚美辛与海藻糖共溶解之后，通过冷冻干燥，形成了吲哚美辛与海藻糖的分子间化合物。 
从图2所示的结果可以看出，布洛芬与海藻糖的混合物在98～102℃存在第一峰，在70～80℃存在第二峰，在190～210℃存在第三峰且在115～125℃存在第四峰。该混合物的测试结果与单独使用海藻糖和单独使用布洛芬的DSC曲线的峰值大体上一致。与此相反，可以看出，布洛芬与海藻糖的冷冻干燥物在98～102℃存在第一峰，在70～80℃存在第二峰，在175～190℃存在第三峰且在130～145℃存在第四峰。显然，吲哚美辛与海藻糖的冷冻干燥物的DSC曲线中175～190℃的峰与130～145℃的峰在布洛芬与海藻糖的混合物中不存在。这样，从混合物与冷冻干燥物的DSC测试结果不同可以看出，将布洛芬与海藻糖共溶解之后，通过冷冻干燥，形成了布洛芬与海藻糖的分子间化合物。 
从图3所示的结果可以看出，阿司匹林与海藻糖的混合物在145～150℃存在第一峰，且在98～102℃存在第二峰。与此相反，可以看出，阿司匹林与海藻糖的冷冻干燥物在110～120℃(尤其118～119℃)存在第一峰，且在135～145℃存在第二峰。阿司匹林与海藻糖的冷冻干燥物在98～102℃没有见到由阿司匹林产生的峰。此外，阿司匹林与海藻糖的冷冻干燥物也没有见到190～220℃处的由阿司匹林产生的峰。另一方面，阿司匹林与海藻糖的混合物在110～120℃没有见到强度高的峰。照此，从混合物与冷冻干燥物的DSC的测试结果不同可以看出，将阿司匹林与海藻糖共溶解之后，通过冷冻干燥，形成了阿司匹林与海藻糖的分子间化合物。 
从图4所示的结果可以看出，双氯芬酸钠与海藻糖的混合物在95～110℃存在第一峰，且在190～220℃存在第二峰。与此相反，可以看出，双氯芬酸钠与海藻糖的冷冻干燥物在90～100℃存在第一峰，且在135～145℃存在第二峰。双氯芬酸钠与海藻糖的混合物在 135～145℃没有见到峰。另一方面，双氯芬酸钠与海藻糖的冷冻干燥物在190～220℃没有见到峰。双氯芬酸钠与海藻糖的混合物虽然在110～120℃(尤其119℃附近)见到了峰，但双氯芬酸钠与海藻糖的冷冻干燥物在110～120℃没有见到峰。这样，从混合物与冷冻干燥物的DSC的测试结果不同可以看出，将双氯芬酸钠与海藻糖共溶解之后，通过冷冻干燥，形成了双氯芬酸钠与海藻糖的分子间化合物。 
从图5所示的结果可以看出，甲芬那酸与海藻糖的混合物在98～102℃存在第一峰，在225～235℃存在第二峰，且在190～210℃存在第三峰。另外，甲芬那酸与海藻糖的混合物在115～125℃存在第四峰。与此相反，可以看出，甲芬那酸与海藻糖的冷冻干燥物在225～235℃存在第一峰，且在90～110℃存在第二峰。此外，甲芬那酸与海藻糖的冷冻干燥物在250～265℃(255～260℃)也存在峰。甲芬那酸与海藻糖的冷冻干燥物在115～125℃也没有见到峰。而且，冷冻干燥物的第一峰与第二峰的顶点的绝对值(DSC测定值的绝对值)大于单独使用甲芬那酸的DSC曲线中的225～235℃和90～110℃的峰顶点的绝对值。这样，混合物与冷冻干燥物的DSC测试结果不同，此外，单独使用甲芬那酸与冷冻干燥物的DSC的测试结果也不同，由此可以看出，将甲芬那酸与海藻糖共溶解之后，通过冷冻干燥，形成了甲芬那酸与海藻糖的分子间化合物。 
从图6所示的结果可以看出，吡罗昔康与海藻糖的混合物在98～102℃存在第一峰，在225～235℃存在第二峰，且在205～215℃存在第三峰。吡罗昔康与海藻糖的混合物在120～130℃也存在峰。与此相反，可以看出，吡罗昔康与海藻糖的冷冻干燥物在90～105℃存在第一峰，且在195～205℃(尤其198～200℃)存在第二峰。另一方面，吡罗昔康与海藻糖的冷冻干燥物在205～215℃不存在峰。或者，至少，吡罗昔康与海藻糖的冷冻干燥物在190～220℃中存在位于195～205℃(尤其198～200℃)的主峰。 
而且，冷冻干燥物的第一峰和第二峰的顶点的绝对值大于单独使用吡罗昔康的DSC曲线中的90～105℃和195～205℃的峰顶点的绝对 值。这样，混合物与冷冻干燥物的DSC的测试结果不同，此外，单独使用吡罗昔康与冷冻干燥物的DSC测试结果也不同，因此，可以看出，将吡罗昔康与海藻糖共溶解之后，通过冷冻干燥，形成了吡罗昔康与海藻糖的分子间化合物。 
实施例2 
含有NSAIDs的软膏制剂的对细胞生存率的影响
对于含有NSAIDs的软膏制剂对细胞生存率的影响，使用作为人体皮肤再生模型的试验皮肤(TEST SKIN)(TOYOBO公司制造)进行研究。表2所示的含有NSAIDs与海藻糖的分子间化合物制剂通过将含有NSAIDs与海藻糖的混合溶液冷冻干燥来获得。各含有NSAIDs的软膏剂通过以使得各NSAIDs达到下述表2的右侧所示的最终浓度(w/v％)的方式将各分子间化合物制剂与亲水软膏混合来获得。将100mg各含有NSAIDs的软膏剂涂布于用硅酮环(silicone ring)密封的试验皮肤表面上。此后，将试验皮肤在37℃孵育器内培养20小时。以使得组织不受伤的方式洗涤表面涂布的软膏。在MTT溶解分析培养基中进一步培养3小时之后，确认MTT显色，用打空凿(punch)切断培养皮肤。将切断的组织片浸渍在300μL 0.04M的盐酸-异丙醇(HCI-IPA)溶液中，在室温、遮光下提取蓝色甲臜(Formazan)16小时。用分光光度计测定提取溶液。由570nm的吸光度算出细胞的生存率。其结果示于图7中。在图7中，符号tre表示海藻糖，indo表示吲哚美辛，(lyo)表示冷冻干燥，dic表示双氯芬酸，ibu表示布洛芬，piro表示吡罗昔康，fel表示联苯乙酸。另外，图7中的“对照”表示不添加软膏，用培养皮肤单质培养20小时，此后，用与上述同样的步骤进行MTT分析的场合，相当于对照实验。因此，图7中的“对照”为细胞生存率100％的基准。 
表2 
  NSAIDs∶海藻糖   混合比   最终浓度
  只有海藻糖   -   10％
  吲哚美辛∶海藻糖   3∶80   1.0％
 
  布洛芬∶海藻糖  1∶2   1.0％
  双氯芬酸∶海藻糖  1∶20   5.0％
  吡罗昔康∶海藻糖  3∶80   0.5％
  联苯乙酸∶海藻糖  1∶5   3.0％
从图7的结果可以看出，与NSAIDs单独给药相比，所有的NSAIDs与海藻糖发生分子间相互作用的物质具有更高的细胞生存率。因此表明，通过海藻糖与NSAIDs发生分子间相互作用，可抑制NSAIDs导致的细胞毒性。 
实施例3 
用培养皮肤的NSAIDs的细胞毒性试验
进行验证NSAIDs与海藻糖的混合物以及NSAIDs与海藻糖的分子间化合物的细胞毒性的实验(细胞毒性试验)。 
作为实施例3的细胞毒性试验结果获得的与实施例2同样的细胞生存率示于图8～图13中。各图中，Hphi-O表示亲水软膏，Hpho-O表示疏水性软膏。图8显示了不含NSAIDs时的对照实验的细胞生存率。具体而言，图8从左起示出了(1)对照、(2)亲水软膏、(3)海藻糖-亲水软膏、(4)疏水性软膏和(5)海藻糖-疏水性软膏的细胞毒性试验结果。图9～图13示出了含有NSAIDs时的细胞毒性试验结果。具体而言，图9～图13从左起示出了(1)对照、(2)NSAIDs-亲水软膏、(3)NSAIDs-海藻糖(混合物)-亲水软膏、(4)NSAIDs-海藻糖(分子间化合物)-亲水软膏、(5)NSAIDs-疏水性软膏、(6)NSAIDs-海藻糖(混合物)-疏水性软膏以及(7)NSAIDs-海藻糖(分子间化合物：冷冻干燥)-疏水性软膏。在此处，图9～图13中的“对照”是只有培养皮肤培养的物质。“混合物”是指海藻糖与NSAIDs分别用研钵磨碎后，将规定量的海藻糖和NSAIDs配合到软膏中而获得的物质。“分子间化合物：冷冻干燥”是通过将海藻糖与NSAIDs的混合物冷冻干燥而获得的化合物以NSAIDs达到规定量的方式配合到软膏中而获得的物质。作为NSAIDs，使用吲哚美辛(图 9)、双氯芬酸(图10)、布洛芬(图11)、吡罗昔康(图12)和联苯乙酸(图13)。 
从图8可以看出，在不含NSAIDs的对照实验中，基本上没有观测到细胞毒性。另一方面，从图9～图13可以看出，含有NSAIDs时，与NSAIDs与海藻糖的混合物相比，NSAIDs与海藻糖的分子间化合物可显著抑制NSAIDs引起的细胞毒性。尤其，分子间化合物所带来的细胞毒性抑制作用在使用疏水性软膏时是显著的。因此表明，本发明的外用剂在使用疏水性软膏时是更有效的。 
实施例4 
在实施例4中，使用麦芽糖代替海藻糖进行与实施例2同样的实验。即，用麦芽糖与NSAIDs形成分子间化合物。 
具体而言，将重量比1∶20的双氯芬酸-麦芽糖(Dic-Mal)冷冻干燥物添加到DMEM培养基中(Sigma公司制造)，使得双氯芬酸的最终浓度达到1mM，使之完全溶解。将该培养基添加到上皮细胞Ca9-22细胞中，培养16小时。此后，测定细胞的生存率。细胞生存率的测定使用Invitrogen Corporation制造的Molecular Probes(注册商标)的LIVE/DEAD生存率毒性试剂盒。 
使用双氯芬酸作为NSAIDs时的细胞生存率测定结果示于图14中。另外，图14中还示出了不使用双氯芬酸时(对照)、仅使用双氯芬酸而没有形成分子间化合物时(Dic)以及使用海藻糖(Tre)时的结果。另外，双氯芬酸-海藻糖冷冻干燥物(Dic-Tre)的双氯芬酸与海藻糖的重量比为1∶20。 
从图14可以看出，即使使用麦芽糖，与NSAIDs之间形成分子间化合物，也发挥了与海藻糖的场合同等或更高的细胞保护效果(即，细胞毒性作用抑制效果)。在此处，麦芽糖与海藻糖同样是二糖类。因此揭示了，只要是二糖类，通过与NSAIDs之间形成分子间化合物，就能抑制NSAIDs导致的细胞毒性作用。作为二糖类，除了麦芽糖和海藻糖以外，可列举出蔗糖或乳糖。 
实施例5 
5-氨基水杨酸(5-ASA)的DSC测定 
与实施例1同样地，对5-ASA进行DSC实验。图15所示为单独使用海藻糖、单独使用5-ASA、5-ASA与海藻糖混合物或5-ASA与海藻糖的冷冻干燥物的DSC结果的代表附图的曲线图。 
如图15所示，5-ASA与海藻糖混合物在95～105℃出现了第一峰，在200～250℃出现了第二峰。5-ASA与海藻糖的冷冻干燥物在207～215℃出现了峰。另一方面，5-ASA与海藻糖的冷冻干燥物在95～105℃没有出现峰。 
实施例6 
酮洛芬的DSC测定 
与实施例1同样地，对酮洛芬也进行DSC实验。图16所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用酮洛芬、酮洛芬与海藻糖的混合物或酮洛芬与海藻糖的冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。 
如图16所示，酮洛芬与海藻糖的冷冻干燥物通过差示扫描量热法(DSC)测定而获得的DSC曲线是在90～95℃和230～235℃存在峰，在180～220℃不存在峰的曲线。 
实施例7 
萘普生的DSC测定 
与实施例1同样地，对萘普生也进行DSC实验。图17所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用萘普生、萘普生与海藻糖的混合物或萘普生与海藻糖的冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。 
如图17所示，萘普生与海藻糖的冷冻干燥物通过差示扫描量热法(DSC)测定而获得的DSC曲线是在90～95℃和234～237℃存在峰，在225～233℃不存在峰的曲线。 
实施例8 
在本实施例8中，通过比较NSAIDs-海藻糖分子间化合物(冷冻干燥物)的FT-IR光谱与NSAIDs与海藻糖的混合物的FT-IR光谱，确认存在分子间化合物。 
将NSAIDs-海藻糖分子间化合物的数据区分为水杨酸系 NSAIDs、芳基乙酸系NSAIDs、丙酸系NSAIDs、昔康类NSAIDs和芬那酸系NSAIDs，测定FT-IR数据。 
用FT-IR(KBr法)测定的样品应使得NSAIDs与海藻糖为1∶1的摩尔比。其理由是因为，FT-IR是微量分析，海藻糖的量多时，分子间化合物的光谱被埋没。另外，阿司匹林按照2∶1的阿司匹林∶海藻糖的摩尔比测定。 
FT-IR的测定如下进行。用药匙取适量KBr，用研钵磨碎。将KBr均一地磨细之后，用药匙加入适量测定样品，同样地磨碎。将KBr与样品均一地混合之后，投入到模子中，在施加压力(20kPa)的同时，制作KBr的薄膜的料片。将该料片设定在FT-IR(FT-IR615JASCO)中，在650～4000cm-1的条件下测定。 
通过FT-IR光谱测定作为水杨酸系NSAIDs的代表的阿司匹林和5-ASA是否形成分子间化合物。 
图18所示为单独使用阿司匹林、海藻糖、阿司匹林与海藻糖的混合物以及阿司匹林与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图中符号1表示CH基团的峰顶。混合物在2907cm-1处存在峰顶。冷冻干燥物在2931cm-1处存在峰顶。图中符号2表示OH基团的峰顶。混合物在3500cm-1存在峰顶。冷冻干燥物的峰变宽。 
根据海藻糖、阿司匹林、混合物、冷冻干燥物的各自测定结果，比较混合物与冷冻干燥物的光谱形状时，结果，在OH基团与CH基团附近见到了变化。尤其，冷冻干燥物的光谱中，OH基团、CH基团二者变宽，CH基团的峰顶变化。由此认为，海藻糖与阿司匹林发生了相互作用。 
图19所示为单独使用5-ASA、海藻糖、5-ASA与海藻糖的混合物、以及5-ASA与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图中符号1表示CH基团的峰顶。混合物在2907cm-1附近存在峰顶。冷冻干燥物在2927cm-1存在峰顶。图中符号2表示OH基团的峰顶。混合物在3500cm-1附近存在峰顶。冷冻干燥物的峰变宽。根据海藻糖、5-ASA、混合物、冷冻干燥物各自的测定结果，比较混合物与冷冻干 燥物，结果，OH基团与CH基团的光谱的形状发生变化。由此认为，海藻糖与5-ASA发生了相互作用。 
通过FT-IR光谱测定作为芳族酸系NSAIDs的代表的双氯芬酸和吲哚美辛是否形成分子间化合物。 
图20所示为单独使用双氯芬酸、海藻糖、双氯芬酸与海藻糖的混合物以及双氯芬酸与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图中符号1表示CH基团的峰顶。混合物在2907cm-1存在峰顶。冷冻干燥物在2933cm-1附近存在CH基团的峰顶。图中符号2表示OH基团的峰顶。混合物在3500cm-1附近存在峰顶。冷冻干燥物的峰变宽。根据海藻糖、双氯芬酸、混合物、冷冻干燥物各自的测定结果，比较混合物与冷冻干燥物，OH基团与CH基团的光谱形状发生变化。OH基团的光谱形状与CH基团峰顶的位置发生变化。由该结果认为，海藻糖与双氯芬酸发生相互作用。 
图21所示为单独使用吲哚美辛、海藻糖、吲哚美辛与海藻糖的混合物以及吲哚美辛与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图中符号1表示CH基团的峰顶。混合物在2907cm-1存在峰顶。冷冻干燥物在2927cm-1附近存在CH基团的峰顶。图中符号2表示OH基团的峰顶。混合物在3500cm-1附近存在峰顶。冷冻干燥物的峰变宽。根据海藻糖、吲哚美辛、混合物、冷冻干燥物的各自测定结果，比较混合物与冷冻干燥物，OH基团与CH基团的光谱形状发生变化。冷冻干燥物的OH基团的光谱形状与CH基团的峰顶的位置发生变化。据此认为海藻糖与吲哚美辛发生了相互作用。 
通过FT-IR光谱测定作为丙酸系NSAIDs的代表的布洛芬、酮洛芬和萘普生是否形成分子间化合物。 
图22所示为单独使用布洛芬、海藻糖、布洛芬与海藻糖的混合物以及布洛芬与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图中符号1所示为CH基团的峰顶。混合物在2907cm-1处存在峰顶。冷冻干燥物在2922cm-1附近存在CH基团的峰顶。图中符号2表示OH基团的峰顶。混合物在3500cm-1附近存在峰顶。冷冻干燥物的峰变宽。根 据海藻糖、布洛芬、混合物、冷冻干燥物各自的测定结果，比较混合物与冷冻干燥物，结果，OH基团与CH基团的光谱形状发生变化。冷冻干燥物的OH基团与CH基团变宽，CH基团的峰顶位置发生变化。由该结果认为，海藻糖与布洛芬发生了相互作用。 
图23所示为单独使用酮洛芬、海藻糖、酮洛芬与海藻糖的混合物、以及酮洛芬与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图中符号1表示CH基团的峰顶。混合物在2907cm-1处存在峰顶。冷冻干燥物在2922cm-1附近存在CH基团的峰顶。图中符号2表示OH基团的峰顶。混合物在3500cm-1附近存在峰顶。冷冻干燥物的峰变宽。根据海藻糖、酮洛芬、混合物、冷冻干燥物各自的测定结果，比较混合物与冷冻干燥物，结果，OH基团与CH基团的光谱形状发生变化。冷冻干燥物的OH基团与CH基团变宽，CH基团的峰顶位置发生变化。由该结果认为，海藻糖与酮洛芬发生了相互作用。 
图24所示为单独使用萘普生、海藻糖、萘普生与海藻糖的混合物以及萘普生与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图中符号1表示CH基团的峰顶。混合物在2907cm-1存在峰顶。冷冻干燥物在2938cm-1附近存在CH基团的峰顶。图中符号2表示OH基团的峰顶。混合物在3500cm-1附近存在峰顶。冷冻干燥物的峰变宽。根据海藻糖、萘普生、混合物、冷冻干燥物的各自测定结果，比较混合物与冷冻干燥物，OH基团与CH基团的光谱形状发生变化。冷冻干燥物的OH基团与CH基团变宽，CH基团的峰顶的位置也发生变化。由该结果认为海藻糖与萘普生发生了相互作用。 
通过FT-IR光谱测定作为昔康系NSAIDs的代表的吡罗昔康是否形成分子间化合物。 
图25所示为单独使用吡罗昔康、海藻糖、吡罗昔康与海藻糖的混合物以及吡罗昔康与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图中符号1表示CH基团的峰顶。混合物在2907cm-1存在峰顶。冷冻干燥物在2932cm-1附近存在CH基团的峰顶。图中符号2表示OH基团的峰顶。混合物在3500cm-1附近存在峰顶。冷冻干燥物的峰变宽。 根据海藻糖、吡罗昔康、混合物、冷冻干燥物的各自测定结果，比较混合物与冷冻干燥物，OH基团与CH基团的光谱形状发生变化。冷冻干燥物的OH基团变宽，CH基团的峰顶的位置发生变化。由该结果认为海藻糖与吡罗昔康发生了相互作用。 
通过FT-IR光谱测定作为芬那酸系NSAIDs的代表的甲芬那酸是否形成分子间化合物。 
图26所示为单独使用甲芬那酸、海藻糖、甲芬那酸与海藻糖的混合物以及甲芬那酸与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图中符号1表示CH基团的峰顶。CH基团的峰顶在混合物和冷冻干燥物中没有见到变化。图中符号2表示OH基团的峰顶。混合物在3500cm-1附近存在峰顶。冷冻干燥物的峰变宽。根据海藻糖、甲芬那酸、混合物、冷冻干燥物的各自测定结果，比较混合物与冷冻干燥物，OH基团与CH基团的光谱形状发生变化。CH基团的峰顶的波数虽然没有发生变化，但光谱形状变宽。由此认为海藻糖与甲芬那酸发生了相互作用。 
产业上的可利用性 
本发明可用于医药产业。 

Claims (23)

1.一种外用剂，其含有通过将含有非甾体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)和二糖类的混合溶液进行干燥的干燥工序、使二者间产生分子间相互作用而形成的分子间化合物，由此，能抑制具有抗炎症作用、镇痛作用与解热作用的NSAIDs诱发的皮肤损害；其中，
所述非甾体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)为酸性NSAIDs与碱性NSAIDs中选出的1种或2种。
2.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述二糖类是海藻糖，所述分子间化合物含有重量比10∶1～1∶50的所述NSAIDs与所述海藻糖。
3.根据权利要求1所述的外用剂，其中所述NSAIDs为酸性NSAIDs。
4.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs含有吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林、双氯芬酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、洛索洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、水杨酸乙二醇酯、甘草次酸、乐松、舒乐芬、丁苯羟酸、乌芬那酯、二甲基异丙基甘菊环、5-氨基水杨酸、萘普生的任何一种或两种以上。
5.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs是联苯乙酸。
6.根据权利要求1所述的外用剂，其进一步含有油脂性基剂。
7.根据权利要求1所述的外用剂，其进一步含有共溶剂。
8.根据权利要求1所述的外用剂，其进一步含有局部麻醉剂。
9.根据权利要求1所述的外用剂，其进一步含有利多卡因、丁卡因、普鲁卡因、地布卡因、苯佐卡因、布比卡因、马比佛卡因、氨基苯甲酸乙酯、对-丁基氨基苯甲酸二乙基氨基乙酯、美普卡因、聚乙二醇单十二醚、莨菪提取物或其盐的任何一种或两种以上。
10.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为吲哚美辛，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别存在于80～95℃和260～270℃。
11.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为布洛芬，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第三峰与第四峰的顶点分别存在于175～190℃和130～145℃。
12.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为阿司匹林，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别存在于110～120℃与135～145℃。
13.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为双氯芬酸钠，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别存在于90～100℃与130～145℃。
14.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为甲芬那酸，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别存在于225～235℃与90～110℃，且在180～190℃和250～265℃也存在峰。
15.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为吡罗昔康，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别存在于90～105℃与195～205℃，所述195～205℃区域的第二峰是190～220℃区域的主峰。
16.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为5-氨基水杨酸，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在207～215℃存在峰、在95～105℃不存在峰的曲线。
17.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为酮洛芬，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在90～95℃和230～235℃存在峰、在180～220℃不存在峰的曲线。
18.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为萘普生，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在90～95℃和234～237℃存在峰、在225～233℃不存在峰的曲线。
19.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述二糖类是麦芽糖。
20.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述二糖类含有选自海藻糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖中的一种以上。
21.一种外用剂的制造方法，包括制备含有非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与二糖类的混合溶液的工序，将混合溶液干燥的工序，
所述干燥工序包括将干燥后的混合溶液与基剂混合的工序，
所述非甾体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)为酸性NSAIDs与碱性NSAIDs中选出的1种或2种，
由此，制造出，通过在所述NSAIDs与所述二糖类之间产生分子间相互作用而形成分子间化合物而能抑制具有抗炎症作用、镇痛作用与解热作用的NSAIDs诱发的皮肤损害的外用剂。
22.一种外用剂的制造方法，包括制备含有非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与二糖类的混合溶液的工序，将混合溶液干燥的工序，以及将干燥后的上述混合溶液、基剂和共溶剂混合的工序，
所述非甾体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)为酸性NSAIDs与碱性NSAIDs中选出的1种或2种，
由此，制造出作为通过所述混合溶液的干燥获得的分子间化合物、所述共溶剂与所述基剂的混合物的外用剂，
所述分子间化合物是在所述NSAIDs与所述二糖类之间产生分子间相互作用而形成的，
所述外用剂能够抑制具有抗炎症作用、镇痛作用与解热作用的NSAIDs诱发的皮肤损害。
23.根据权利要求21或22所述的外用剂的制造方法，其中，所述二糖类含有选自海藻糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖中的一种以上。
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