CN102458570A - 在颈动脉杈附近用血管内电刺激治疗脑血管疾病 - Google Patents

Abstract

一种利用颈动脉的一个或多个化学受体或的一个或多个压力受体、以促使脑血管舒张的干预系统，该系统用于治疗中枢神经系统（CNS）的缺血疾病，例如缺血性中风和脑血管痉挛。所述系统包括电信号发生器和具有电极单元的血管内模块，用于暂时放置在临近颈动脉体的颈内动脉和颈外动脉中。

Description

在颈动脉杈附近用血管内电刺激治疗脑血管疾病

技术领域

本发明涉及用于治疗脑血管痉挛和供血不足的医疗器械和方法。特别地，本发明涉及一种利用颈动脉的压力反射和化学反射促使脑血管舒张的系统。

背景技术

血压的心血管调节

在人类生理学中，各种负反馈系统通过调节心率、心搏量、系统血管阻力和血容量来控制血压。一些系统能够快速调节血压，以应对突然性的改变，例如起身时脑血压的下降。另一些系统缓慢作用，以进行血压的长期调节。即便血压是稳定的，也还可能需要改变血流的分布，而这主要通过改变微动脉的直径来实现。分布于脑干髓质内的神经元细胞群调节心率、心室收缩和血管直径。

该区域整体上称作心血管中枢，其包括心刺激中枢和心抑制中枢。心血管中枢包括血管舒缩神经中枢，该血管舒缩中枢包括影响血管直径的血管收缩中枢和血管扩张中枢。由于这些神经元细胞簇彼此相通、共同作用，且从解剖学上不能清楚分开，因此，其通常以细胞群的形式作用。心血管中枢接收来自高级大脑区域和感觉受体（sensory receptor）的输入。神经冲动源自于高级大脑区域，包括大脑皮层、边缘系统和下丘脑，以对心血管中枢产生作用。

向心血管中枢提供输入的两类主要感觉受体是压力受体（baroreceptor）和化学受体（chemoreceptor）。压力受体是重要的压敏感觉神经元，用于监控血管壁和心房的拉伸。化学受体监控血液酸度、二氧化碳水平和氧气水平。

心血管中枢的输出沿着自主神经系统的交感神经纤维和副交感神经纤维传导。心脏的交感神经刺激增加提高了心率和收缩性。交感神经冲动通过心加速神经到达心脏。沿迷走神经传导的副交感神经刺激则降低心率。心血管中枢还通过称为血管舒缩神经的交感神经纤维将刺激持续传至血管壁的平滑肌。因此，心脏的自主控制是互为相反的交感神经（刺激性）和副交感神经（抑制性）作用的结果。另一方面，血管壁的自主控制由自主神经系统的交感神经部分专门进行调节。

在大多数小动脉和微动脉的平滑肌中，交感神经刺激引起血管收缩并使血压升高。这是由于血管平滑肌内的肾上腺素和去甲肾上腺素的α-肾上腺素受体被激活的结果。在骨骼肌和心脏中，血管平滑肌呈现出β-肾上腺素受体，且交感神经刺激引起血管舒张而非血管收缩。另外，一些到骨骼肌血管的交感神经纤维是胆碱能的；其释放乙酰胆碱，引起血管舒张。

血压的神经调节

能回应压力或拉伸改变的神经细胞称为压力受体。压力受体位于动脉壁、静脉壁和右心房壁，其监控血压并在数个控制血压的负反馈系统中发挥作用。最重要的三种压力受体负反馈系统是：主动脉反射、颈动脉窦反射和右心反射。

 颈动脉窦反射与维持大脑正常血压有关，其由颈动脉窦壁中的压力受体引起。颈动脉窦是正好位于颈总动脉杈上方的一小段变宽的颈内动脉。血压的任何升高都将拉伸主动脉壁和颈动脉窦，而这种拉伸刺激了压力受体。颈动脉窦神经是一传入神经束，其发源于颈动脉窦压力受体，与舌咽神经会聚；颈动脉窦神经穿过颈静脉孔，到达髓质的嘴端，再继续延伸至心血管中枢。

当以这种方式探测到主动脉或颈动脉的压力升高时，心血管中枢通过迷走神经传出运动纤维对心脏的增强副交感神经放电、以及心加速神经对心脏的降低交感神经放电而做出反应。由此导致的心率下降和收缩力减弱降低了心脏的输出。另外，心血管中枢几乎不发出沿血管舒缩纤维的、通常引起血管收缩的交感神经冲动。这引起血管收缩，降低了系统的血管阻力。

 颈动脉窦压力受体

已证实，存在有两种功能各异的颈动脉窦压力受体，每一种在调节血压中扮演着不同角色。参见图1A，其为压力受体活动图，纵坐标为每秒的脉冲或峰，横坐标为颈动脉窦压力，测量单位为mm Hg。I类压力受体的特征是具有不连续的双传导曲线10。特别地，这些压力受体的放电模式是：直到达到阈值颈动脉窦压力，才开始产生信号。

然而，当颈动脉窦压力达到阈值时，I类压力受体开始爆发式放电，其初始放电速率约为30次/秒。在约压力为约200 mm Hg时发生饱和，在该处放电速率饱和，约为50峰/秒。与这些类型的压力受体相连的神经纤维大多数是厚的、有髓鞘的A类纤维。这些神经纤维传导速度快，且在相对较低的阈值电流时便开始放电（即，其具有高阻抗）。I类压力受体的上述特点表明其与动脉血压的动态调节有关，用于调节血压的爆发式非强直变化。

II类压力受体是压力传感器，其特征是具有连续的传导曲线12。特别地，这些压力受体的放电模式是：其在极低的动脉血压水平时便传送脉冲。因此，II类压力受体没有确切的阈值。血压正常人的II类压力受体的一般放电速率约为5峰/秒。当颈动脉窦压力约为200 mm Hg时，放电速率达到饱和，约为15峰/秒。

与II类压力受体相连的神经纤维或为细的、有髓鞘的A类纤维，或未无髓鞘的B类纤维。这些纤维的传导速率低，且由于其阻抗相对较低，在进行实验性刺激时，这些纤维在相对较高的阈值电流时才开始放电。II类压力受体的上述特点表明其与动脉血压的强直性调节有关，且在建立基线血压（即，舒张压）中起到作用。

压力受体活动调制

颈动脉窦神经和主动脉降压神经的压力受体末梢是一群感觉神经元细胞的外围末端，这些感觉神经元细胞体位于岩神经节和节状神经节。这些末梢首先终止于颈动脉窦外膜和主动脉弓。这些末梢在拉伸后退极化。动作电位由此从末端附近的轴突上的脉冲启动区触发。动作电位沿中心地传导至髓质中的核心孤束。在此处，感觉神经元与第二群中枢神经细胞形成突触，而这反过来将脉冲传导至第三群传出神经元，该第三群传出神经元控制心血管系统的副交感神经效应器和交感神经效应器。

颈动脉窦和主动脉弓的血管结构决定了压力受体末梢在动脉压改变时的形变和张力。因此，大动脉的结构改变以及降低了的血管扩张性（也称柔顺性）通常被认为是引起压力反射敏感度降低和压力受体复位（这些发生于高血压、动脉硬化和老龄化）的主导机制。

压力受体中的机电传导过程取决于两部分：（1）机械部分，其由血管壁与神经末梢之间的连接部件的粘弹特性决定；（2）功能部分，其涉及以下因子：（a）离子因子，其来自于压力受体区域的神经元细胞膜中的激活通道或泵，而该离子因子改变电流并导致去极化，引起动作电位的产生；（b）旁分泌因子，其从接近于处在生理或病理状态的神经末梢的组织和细胞中释放出。这些细胞包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞以及血小板。旁分泌因子包括环前列腺素、一氧化氮、氧自由基、内皮素、血小板衍生因子和其它尚不明确的复合物。20世纪90年代广泛进行的动物研究支持这样的观点：压力受体神经元中的机电传导通过拉伸激活离子通道产生，其传导特性受到前述因子的影响。

现有证据表明，压力反射对心血管传入纤维的临时放电特性具有依赖性。传入压力受体活动与神经元中枢细胞群的连接导致了对交感神经活动的抑制。通过确定同时测得的传入压力受体活动与传出交感神经活动之间的关系来检验这种连接。

对交感神经活动的持续抑制不仅仅是压力受体脉冲频率的函数，其还取决于相位的脉冲模式，分别具有在心脏收缩和心脏舒张时的断续周期。由于在非脉动性、非位相性的压力受体活动时存在的所谓“中枢适应（central adaptation）”，因此，交感神经活动是脱抑制性的（disinhibited）。事实上，在维持交感神经抑制中，重要的不是脉压，而是颈动脉窦的脉动扩张幅度和相应的相位压力受体放电。可以预见到，大动脉柔顺性的降低——也可能发生在慢性高血压或动脉硬化症中——可以引起颈动脉窦的脉动扩张和压力受体输入的相位钝化。

由于中枢适应的存在，因此，压力受体的缓冲能力逐步减退。实验证实，交感神经活动的反射性抑制在低频率脉动压以及压力受体活动爆发时（在1 Hz到2Hz之间）最为明显。当爆发或脉冲频率超过3 Hz时，尽管存在持续高水平的每单位时间总压力受体脉冲频率，仍具有对交感神经活动的明显的脱抑制。

从一项对年轻的（1岁）和年老的（10岁）小猎犬的研究中发现，当颈动脉窦压力升高后，交感神经活动的反射抑制在年轻的小猎犬中得以维持，而在年老的小猎犬中是极其短暂的。尽管传入压力受体活动持续地增强，然而，在年老的小猎犬中，交感神经活动仍“逃脱”了压力反射抑制。因此，压力反射在老化时的主要缺陷可能不是结构性血管缺陷或受损的压力感受性过程，而是传入-传出连接中的中枢神经缺陷。美国专利4,201,219提出了这一观点，并采用一种神经探测装置来产生脉冲电信号。利用脉冲频率直接起搏心脏，以修正心率。

由于器械的植入和可靠性方面存在着较大的技术困难，因此，这种方法尚未被普遍接受。美国专利3,650,277提出从患者压力受体来刺激传入神经路径、特别是来自颈动脉窦的神经，以治疗高血压。在心动周期的有限期间内使用短电脉冲。有必要使电信号发生器和患者的心脏活动同步进行，或通过测量心电活动，或通过使用能够测量瞬时血压的传感器。

 美国专利4,791,931公开了刺激压力受体反射的另一次尝试，其中植入了压力传感器和心脏起搏器。起搏率是可变的，且受到动脉压的影响。

外围化学受体和中枢化学受体

化学受体的首要功能是调节呼吸活动。这是一种将动脉血中的O₂分压、CO₂分压和pH值维持在适当生理范围内的重要机制。例如，动脉O₂分压的下降（血氧不足）或动脉CO₂分压的升高（血碳酸过多症）会通过激活化学受体反射而引起心率加快、呼吸深度增大。化学受体还直接（通过与髓质血管收缩中枢相互作用）或间接（通过改变了的肺牵张受体活动）地影响心血管机能。呼吸停止和循环休克（这些症状降低了动脉O₂分压和PH值，增加了动脉CO₂分压）急剧地增强了化学受体活动，这些化学受体活动通过激活髓质中的血管舒缩中枢而增大向心脏和脉管系统的交感神经输出。脑局部缺血激活了中枢化学受体，而中枢化学受体产生对心血管系统的、交感神经和迷走神经的同步激活。

颈动脉体位于颈外动脉上，接近颈外动脉与颈内动脉的杈处。每个颈动脉体的大小为几毫米，其独一无二之处在于：在身体所有器官中，其具有每单位组织重量最大的血流量。传入神经纤维在进入舌咽神经之前与窦神经相结合。颈动脉体血流的降低导致细胞低氧、血碳酸过多症以及降低的pH值，而这引起受体放电的增强。激活所需的O₂分压阈值约为80 mmHg（通常动脉O₂分压约为5 mmHg）。CO₂分压升至正常值之上40 mmHg、或pH降至7.4以下，都会引起受体放电。如果在化学受体刺激时不允许改变呼吸运动（从而去除肺机械受体的影响），则化学受体激活将引起心搏徐缓、冠状动脉血管舒张（都通过迷走神经激活）以及系统血管收缩（通过交感神经激活）。如果呼吸运动增强，则交感神经活动同时刺激心脏和脉管系统，以增加动脉压。

本发明的一个目的是，提供一种用于治疗脑血管疾病、尤其是缺血状况的改进方法，该方法通过刺激颈动脉压力受体和/或化学受体，以减小脑血管张力，从而增加脑血流（cerebral blood flow, CBF），并可能增强脑组织的新陈代谢代谢活力。

本发明的另一个目的是，提供一种易于使用的血管内系统，用于对颈动脉压力受体和/或化学受体进行电刺激。

本发明的另一个目的是，提供一种通过在颈动脉化学受体与颈动脉压力受体之间的刺激进行切换、以及通过在人体两侧的压力受体和/或化学受体之间进行切换来克服脑血流的快速耐受（tachyphylaxis）的方法。

本发明的另一个目的是，提供一种可逆而安全地放置血管内系统的方法，该血管内系统用于电连接颈动脉化学受体和/或压力受体。

本发明的另一个目的是，提供一种用于治疗活体的脑内缺血状况的改进方法，该方法估测脑血流，同时刺激颈动脉压力受体或颈动脉化学受体并修改刺激的参数，以优化脑血管床对刺激的响应。

发明内容

本发明提供一种用于治疗活体的脑血管疾病的系统，该系统包括：(i) 可植入式长形电刺激模块，其包括近端和远端，所述远端包括分支点，所述远端在该分支点处分支为至少第一和第二远端构件；(ii) 至少一个金属电极，其安装在每个所述第一和第二远端构件上；(iii) 电磁收发器，位于所述近端；(iv) 至少一个电流传导线，其延伸穿过所述模块，并将所述收发器与所述电极相连；以及(v) 电信号发生器，用于产生要传送至所述电极的电波形；

所述模块的大小和形状都适于暂时置于靠近所述活体颈动脉体的血管内，所述分支点邻近所述颈动脉杈，所述至少第一和第二远端构件插入在颈内动脉和颈外动脉中，以使用电极刺激邻近所述杈的动脉内的化学受体和压力受体。所述模块进一步包括大致为管形的血管内鞘，所述鞘位于所述近端与所述远端之间，所述鞘包括一个或多个内腔，所述内腔适于容纳所述导线。

本发明的系统优选地包括用于估测脑参数的装置，所述脑参数选自：脑血压、血流、血速度和代谢状态；调节所述装置，以产生表征所述参数的控制信号；其中，所述电信号发生器能根据所述控制信号修改所述电波形，以控制所述参数。在本发明的一个优选实施例中，所述参数为血流，其包括血管舒张的持续时间和强度，其中，所述控制信号包括形成大致正常血流与大致增大血流间歇交替进行的疗法，以避免产生对所述控制信号的耐受性。

所述电波形包括脉冲串，该脉冲串包括间歇性的活动周期和非活动周期，所述活动周期的特征是所述波形中包含大致非零的电能，所述非活动周期的特征是所述波形中包含零电能。所述脑血管疾病选自：脑出血、蛛网膜下出血、脑血管痉挛、脑缺血、缺血性中风和脑外伤。所述对脑血管疾病的治疗可包括减轻症状或使缺血状态或外伤引发的损伤有限化。

所述远端构件为柔性的，且具有选自蛇形的、盘旋形或螺旋形的形状。所述长形模块进一步包括血管内锚定构件，该血管内锚定构件能设置为：（a）皱缩状态，适于使所述血管内腔内的血管内电极纵向移动；（b）径向扩张状态，适于与所述内腔的至少纵向的有角部分接合，所述血管内锚定构件在所述皱缩状态和径向扩张状态之间可逆地转换。

本发明提供一种用于治疗活体的脑血管疾病的方法，该方法包括如下步骤：（a）识别患有预定医学疾病的主体；（b）在血管内邻近所述主体的颈动脉体放置长形电刺激模块，所述模块具有近端和远端，所述远端包括分支点，所述远端在该分支点处分支为至少第一和第二远端构件，至少两个金属电极安装在所述第一和第二远端构件上；所述分支点靠近所述颈动脉杈，同时将所述至少第一和第二远端构件插入主体的颈内动脉和颈外动脉中；（c）设置位于所述近端的电磁收发器、至少一个电流传导线、以及电信号发生器，所述电流传导线延伸穿过所述模块，并将所述收发器与所述电极相连，所述电信号发生器用于产生要传送至所述电极的电波形；

（d）驱动电波形，使其通过所述至少两个电极从所述发生器传送至颈动脉体，以使电流对解剖学位置而非颈动脉压力受体或化学受体的分布最小化。在优选方面，本发明的方法进一步包括测量所述主体的脑血管参数，并相应地调整所述电波形，其中所述脑血管参数选自：脑的血压、血流、血流速度和代谢状态。所述要治疗的疾病选自：脑出血、蛛网膜下出血、脑血管痉挛、脑缺血、缺血性中风和脑外伤。

在本发明的一个实施例中，将电波形驱动至所述压力受体和所述化学受体以互斥的方式进行，因此，当所述电波形被驱动至所述压力受体时，电波形将不驱动至所述化学受体，反之亦然，以减轻压力受体反射和化学受体反射的快速耐受，同时持续地维持脑血管舒张。在本发明的另一实施例中，将电波形驱动至所述压力受体和所述化学受体以部分同步的方式进行，因此，在治疗的第一阶段中，所述电波形被同时驱动至压力受体和化学受体；在治疗的第二阶段中，所述电波形仅被驱动至压力受体；在治疗的第三阶段中，所述电波形仅被驱动至化学受体；在治疗的第四阶段中，没有电波形被驱动至化学受体或压力受体。其中，所述治疗的第一、第二、第三和第四阶段是间歇发生的。

在一个实施例中，在颈动脉窦的血管内放置一个电流传导电极，在邻近所述主体颈动脉体的颈动脉杈的各侧的血管内放置至少两个电流传导电极。

附图说明

为更好地理解本发明的这些目的，以下结合附图通过举例的方式描述了本发明，其中：

图1为一般解剖学示意图，展示了右喉、颈和头、直到颞区的主要血管结构。特别地，该图展示了在颈动脉杈处分叉进入颈内动脉和颈外动脉的颈总动脉（common carotid artery, CA.）；

图2包括图2A到2F，示意了来自压力受体和化学受体纤维的放电模式；

图3到图7为描绘本发明的选择实施例的一般解剖学示意图，图中展示了置于血管内的、分支为至少两个构件的模块，这两个构件具有至少两个电极，所述模块的分支点邻近颈动脉杈，而所述构件插入颈内动脉和颈外动脉中，电极在颈内动脉和颈外动脉内刺激邻近颈动脉杈的动脉内的化学受体和/或压力受体的神经；

图8为导管示意图，该导管是根据本发明的、适于血管内植入的电刺激模块的一个实施例；

图9展示了图8的导管的近端；

图10展示了图8的导管的远端；

图11展示了可植入式电刺激模块（图11A）及其远端（图11B），该远端包括锚定构件；

图12到16示意了根据本发明的系统的数个实施例的、对压力受体和化学受体的间歇性刺激疗法。

具体实施方式

在此提出一种用于刺激与颈动脉的压力受体和化学受体相关的神经的有效系统，其目的旨在引起活体的脑血管舒张。该系统包括大致为纵向的血管内颈动脉体接口单元（endovascular carotid body interface unit, EV-CBIU）和用于产生电波形的电信号发生器，所述电信号发生器是电连接的，所述血管内颈动脉体接口单元包括近端用户接口端、远端电极端（distal electrode end, DEE）和两个或以上位于其之间的导线，所述血管内颈动脉体接口单元的形状和尺寸适于将所述远端电极端暂时置于靠近所述活体的颈动脉体的血管内，所述远端电极分叉为两个或以上的电流传导性分立刺激电极。所述刺激电极包括长形引导构件和电流传导表面构件，所述电流传导表面构件位于外部，所述电流传导表面构件电连接至相应的所述导线。

优选地，所述长形引导构件从外部电绝缘，且所述刺激电极的特征是具有大致为圆形的横截面。所述电流传导表面构件可包括大致为圆柱形的金属箔。所述金属可以选自例如不锈钢、铂基合金、铂/铱合金、银合金、银/氯化银合金和镍/钛合金。优选地，所述管内颈动脉体接口单元进一步包括大致为管形的血管内鞘，所述鞘位于所述近端用户接口端与所述远端电极端之间，所述鞘包括一个或多个内腔，所述内腔适于容纳一个或多个导线，所述内腔可进一步分为两个或多个子内腔，每个子内腔都适于容纳所述一个或多个导线。所述子内腔可延伸穿过所述鞘的整个长度。所述分叉内腔的分界可邻近所述远端电极端，而单一内腔则远离所述远端电极端。

一方面，根据本发明的系统可适于使其中的所述导线进行纵向移位。在一个优选实施例中，根据本发明的系统进一步包括用于估测重要参数的装置，这些参数是诊断性的，包括血流，所述装置能产生表征所述血流的控制信号，其中，所述电信号发生器能按照所述控制信号修改所述电波形，以控制所述血流及其特征；所述特征可包括理想的血管舒张持续时间、理想的血管舒张强度等。所述控制可包括例如对所述血流的随时间变化的控制。所述随时间变化的控制可包括形成大致正常的血流与大致增大的血流间歇交替进行的疗法，以避免产生对所述控制信号的耐受性。

所述用于估测大脑血流的装置可包括经颅多普勒流量计和计算机X射线断层成像（CT）机器，其中所述CT可包括CT血管造影（CTA）、磁共振成像（MRI）机器、正子放射断层成像（PET）机器、单光子发射型计算机断层成像（SPECT）机器、激光多普勒流量计或多普勒增强超声机器。根据本发明的系统可包括两个连接至所述电信号发生器的血管内颈动脉体接口单元。所述两个血管内颈动脉体接口单元可以为分开传导电流的，且所述信号发生器可同时驱动每个所述血管内颈动脉体接口单元的独立电波形。

在根据本发明的系统中，所述电波形通常包括脉冲串。所述脉冲可以为双相脉冲。脉冲的重复率可为约5脉冲/秒到30脉冲/秒。在本发明的一个实施例中，所述脉冲串包括间歇性的活动周期和非活动周期，所述活动周期的特征是所述波形中包含大致非零的电能，所述非活动周期的特征是所述波形中包含大致为零的电能。

本发明具有安装在长形构件上的血管内电极，该长形构件包括近端和多道远端，所述多道远端包括至少第一和第二远端构件，其中至少一个金属电极安装在多道远端的每个所述远端构件上，且至少一个电流传导线延伸穿过所述长形构件，并连接至每个所述金属电极。所述长形构件优选地为柔性的，且所述远端构件也优选地为柔性的。所述远端构件可具有选自蛇形的、盘旋形或螺旋形的形状。所述金属电极可包括刚性主体。

所述长形构件可以为圆柱形，且所述远端构件也可以为圆柱形。在一个实施例中，所述金属电极为圆柱形。根据本发明的所述血管内电极可具有顺应所述远端构件外表面的外表面，以形成具有大致连续的外表面的医疗探针。所述血管内电极可具有圆柱形壁和由圆柱形壁环绕的孔。所述远端构件可位于相应的金属电极的孔内。

本发明涉及一种医疗系统，包括：一个或多个如上所述的电极，以及用于产生电波形的电信号发生器，该电信号发生器电连接至至少两个导线。所述长形构件可进一步包括血管内锚定构件，所述锚定构件能设置为：（a）皱缩状态，适于使所述血管内腔内的血管内电极自由地纵向移动；（b）径向扩张状态，适于与所述内腔的至少纵向的有角部分接合。所述血管内锚定构件在临近所述近端的位置处可在所述皱缩状态和所述径向扩张状态之间可逆地转换。

所述述血管内锚定构件可置于至少一个所述远端构件上。所述述血管内锚定构件可具有自扩张式结构。所述自扩张式结构采取圆柱形网的形式。所述圆柱形网可具有径向平滑的外部轮廓，以使得当所述血管内锚定构件处于其径向扩张状态时，其损伤所述血管内腔的风险最小化。

本发明还提供了一种用于控制活体的脑血管功能的方法，该方法包括如下步骤：（a）识别患有预定医学疾病的主体；（b）在血管内邻近所述主体的至少一个颈动脉体放置至少两个电流传导电极；（c）将电波形通过所述至少两个电极从所述发生器驱动至所述颈动脉体，以使电流对解剖学位置而非颈动脉压力受体的分布最小化。优选地，根据本发明的方法进一步包括测量所述主体的脑血管参数的步骤，以及根据测量结果和脑血管参数的理想特征来调整所述电波形的步骤。

所述脑血管参数可以是血压、血流或血流速度。所述脑血管参数可以是所述主体的代谢状态程度。由作为本发明的系统的一个部件的发生器提供的所述电波形具有脉冲，所述脉冲的刺激率大于约5脉冲/秒、小于约15脉冲/秒。测量可包括连续测量、周期性测量和间歇式连续测量。要作用、治疗或减轻的疾病包括脑出血、蛛网膜下出血、脑血管痉挛、脑缺血、缺血性中风或脑外伤。在本发明的方法中，要刺激的神经包括化学受体或压力受体或二者兼有。

根据本发明的用于控制活体的脑血管功能的方法包括如下步骤：（a）识别患有预定医学疾病的主体；（b）在邻近所述主体的至少一个颈动脉压力受体处和邻近至少一个颈动脉化学受体处将至少两个电流传导电极放置在血管内；（c）将电波形通过所述至少两个电极驱动至所述压力受体和所述化学受体，以使电流对解剖学位置而非所述颈动脉压力受体和化学受体分别的分布最小化。该方法进一步包括测量所述主体的脑血管参数，以及根据通过所述测量获得的值调整所述电波形参数的步骤。

将所述电波形驱动至所述压力受体和所述化学受体可以同时进行。将所述电波形驱动至所述压力受体和所述化学受体可以互斥地进行，因此，当所述电波形被驱动至所述压力受体时，电波形将不驱动至所述化学受体，反之亦然，以减轻压力受体反射和化学受体反射的快速耐受，同时持续地维持脑血管舒张。

所述将电波形驱动至所述压力受体和所述化学受体可以部分同步地进行，因此，在治疗的第一阶段中，所述电波形同时被驱动至压力受体和化学受体；在治疗的第二阶段中，所述电波形仅被驱动至压力受体；在治疗的第三阶段中，所述电波形仅被驱动至化学受体；在治疗的第四阶段中，没有电波形被驱动至化学受体或压力受体；其中，所述治疗的第一、第二、第三和第四阶段是间歇发生的。所述第一、第二、第三和第四阶段可以根据理想模式预先设定，也可以是随机的。

所述第一、第二、第三和第四阶段彼此之间的相继次序可根据脑血管参数的测量结果动态地确定。所述至少一个电流传导电极放置于颈内动脉近端位置的血管内，且至少一个电流传导电极放置于所述活体同一侧的颈外动脉的近端位置的血管内。在根据本发明其它实施例的方法中，至少一个电流传导电极可放置于颈动脉窦血管内，而至少一个电流传导电极可放置于所述活体同一侧的颈外动脉的血管内。

在另一实施例中，至少两个电流传导电极放置在颈动脉杈的任一侧的血管内，邻近所述活体的颈动脉体。在另一实施例中，至少一个电流传导电极放置在颈动脉窦的血管内，且至少两个电流传导电极放置在颈动脉杈任一侧的血管内，邻近所述活体的颈动脉体。在本发明的另一方面中，该方法进一步包括将电波形驱动至至少一个位于所述活体对侧的附加压力受体或化学受体。

因此，本发明涉及一种可植入式电刺激模块，其包括：（i）长形构件，该长形构件包括近端和多道远端，所述多道远端包括至少第一和第二远端构件；（ii）至少一个金属电极，安装在多道远端的每个所述远端构件上；（iii）至少一个导线延伸穿过所述长形构件，并连接至每个所述金属电极；（iv）电磁收发器，位于所述长形构件的所述近端，且连接至每个所述导线；其中，所述电磁收发器适于进行血管外植入，而所述长形构件和每个所述电极适于进行血管内植入。

所述长形构件优选地为柔性的，且所述远端构件也优选地为柔性的。所述远端构件可具有选自蛇形的、盘旋形或螺旋形的形状。在一个实施例中，所述金属电极可包括刚性主体。所述长形构件可以为圆柱形，所述远端构件和所述金属电极也可以为圆柱形。所述金属电极的外表面可顺应所述远端构件的外表面，以形成具有大致连续的外表面的医疗探针。所述金属电极可具有圆柱形壁和由圆柱形壁环绕的孔。所述远端构件可位于相应的金属电极的孔内。

在本发明的一个实施例中，提供了一种电刺激系统，其包括：（a）一个或多个如上所述的可植入式电刺激模块；（b）外部电信号发生器，能够无线激励并控制所述电磁收发器，以使所述金属电极产生电波形。根据本发明的所述可植入式电刺激模块可包括长形构件，该长形构件进一步包括血管内锚定构件，所述锚定构件能设置为：（a）皱缩状态，适于使血管内腔内的所述可植入式电刺激模块自由地纵向移动；（b）径向扩张状态，适于与所述内腔的至少纵向的有角部分接合。

所述血管内锚定构件在临近所述近端的位置处可在所述皱缩状态和所述径向扩张状态之间可逆地转换。所述血管内锚定构件优选地位于至少一个所述远端构件上。所述所述血管内锚定构件可具有自扩张式结构，该结构可采取圆柱形网的形式。所述圆柱形网可具有径向平滑的外部轮廓，以使得当所述血管内锚定构件处于其径向扩张状态时，其损伤所述血管内腔的风险最小化。根据本发明的所述可植入式电刺激模块可进一步包括外部拉回型鞘，该外部拉回型鞘具有近端和远端，所述鞘形成长形内部腔，该长形内部腔适于用作所述长形构件和每个所述金属电极的内腔内通道。

所述长形内部腔可适于用作电磁收发器的内腔内通道。所述长形内部腔可具有长形的、大致为圆柱形的内部腔。在一个实施例中，所述可植入式电刺激模块的第一和第二远端构件可设置为横向朝向的放松状态和平行对齐的压缩状态。在所述平行对齐的压缩状态中，每个所述远端构件大致包含在所述外部拉回型鞘内，而在所述横向朝向的放松状态中，每个所述远端构件大致延伸远离所述外部拉回型鞘的远端。所述可植入式电刺激模块可进一步包括远端弹簧，其适于形成所述横向朝向的放松状态。所述远端弹簧可以为V形，且可与每个所述金属电极电绝缘。

所述外部电信号发生器位于如上所述的、根据本发明的电刺激系统中，该系统包括：（a）一个或多个如上所述的可植入式电刺激模块；（b）外部电信号发生器，能够无线激励并控制所述电磁收发器，以使所述金属电极产生电波形，该外部电信号发生器可适于穿用在患者的肢体上，接近所述可植入式电磁收发器。所述该外部电信号发生器可进一步包括用户控制接口。系统中的每个金属电极都适于安装在颈总动脉、颈内动脉或颈外动脉任一之中，并邻近患者的颈动脉杈。所述电磁收发器适于安装在患者的腹股沟或大腿的血管外。

为使本发明的系统更清楚，图1示意了右喉、颈和头、直到颞区的主要血管结构。特别地，该图展示了在颈动脉杈（4）处分叉进入颈内动脉（3）和颈外动脉（2）的颈总动脉（1）。

图2示意了压力受体和化学受体纤维的放电模式。图2B示意了当左颈动脉窦自然灌注时、单一压力受体纤维的放电，如图2A的压力图所示。图2D示意了当左颈动脉窦人工灌注时、单一压力受体纤维的放电，如图2A、图2C的压力图所示。图2E示意了当左颈动脉窦灌注了动脉血时、单一化学受体纤维的放电。图2F示意了当左颈动脉窦灌注了静脉血时、单一化学受体纤维的放电。两种情形下，平均颈动脉窦压力都为130 mmHg，且各平均放电频率分别为5Hz和18.5Hz。各放电平均频率为33脉冲/秒（图2A和2B）和28脉冲/秒（图2C和2D）。

图3展示了所选择的本发明的一个实施例。

多道远端（90）放置于靠近颈动脉体（96）的血管内。第一远端构件（91）位于颈外动脉（98）内。第二远端构件（92）位于颈内动脉（97）内。一个金属电极（93）位于第一远端构件（91）上。一个金属电极（94）位于第一远端构件（92）上。在本发明的该实施例中，提供了第一和第二远端构件（分别为91和92），用于刺激颈动脉压力受体和化学受体。还示意了颈动脉窦（99）和颈总动脉（95）。

图4展示了所选择的本发明的一个实施例。

多道远端（100）放置于靠近颈动脉体（96）的血管内。第一远端构件（101）位于颈外动脉（98）内。第二远端构件（102）位于颈内动脉（97）内。一个金属电极（103）位于第一远端构件（101）上。三个金属电极（104）位于第二远端构件（102）上。在本发明的该实施例中，提供了第一和第二远端构件（分别为101和102），用于刺激颈动脉压力受体和化学受体。图5展示了所选择的本发明的一个实施例。

多道远端（110）放置于靠近颈动脉体（96）的血管内。第一远端构件（111）位于颈外动脉（98）内。第二远端构件（112）位于颈内动脉（97）内。一个金属电极（114）位于第二远端构件（112）上。在本发明的该实施例中，第一远端构件（111）用作金属电极和锚定构件，该锚定构件为位于第一远端构件上的圆柱形网。在本发明的该实施例中，还提供了第一和第二远端构件（分别为111和112），用于刺激颈动脉压力受体和化学受体。

图6展示了所选择的本发明的一个实施例。多道远端（120）放置于靠近颈动脉体（96）的血管内。第一远端构件（121）位于颈外动脉（98）内。第二远端构件（122）位于颈内动脉（97）内。第三远端构件（125）位于颈内动脉内。一个金属电极（123）位于第一远端构件（121）上。四个金属电极（124）位于第二远端构件（102）上。一个金属电极（126）位于第三远端构件（125）上。在本发明的该实施例中，还提供了第一和第二远端构件（分别为121和122），用于刺激颈动脉压力受体，以及第一和第三远端构件（分别为121和125），用于刺激颈动脉化学受体。

图7展示了所选择的本发明的一个实施例。多道远端（130）放置于靠近颈动脉体（96）的血管内。第一远端构件（131）位于颈外动脉（98）内。第二远端构件（132）位于颈内动脉（97）内。一个金属电极（133）位于第一远端构件（131）上。五个金属电极位于第二远端构件（102）上，其中四个金属电极（134）位于第二远端构件（132）的远端上，一个金属电极（136）位于第二远端构件（132）的近端上。在本发明的该实施例中，还提供了第一远端构件（131），与四个位于第二远端构件（132）上的远端金属电极（134）配合，用于刺激颈动脉压力受体，而第一远端构件（131）与位于第二远端构件（132）上的近端金属电极（136）配合，用于刺激颈动脉化学受体。

图8展示了本发明一个选择实施例中的血管内颈动脉体接口单元（EV-CBIU）。展示了作为血管内颈动脉体接口单元的近端用户接口端（142）一部分的标准血管内血管造影端口（143）和电气接头（144）。

图9展示了本发明一个选择实施例中的前述血管内颈动脉体接口单元的近端用户接口（152）。其包括标准血管内血管造影端口（153）、电气接头（154）和血管内鞘（155）。

图10展示了本发明一个选择实施例中的前述血管内颈动脉体接口单元的远端电极端（DEE）。所展示的远端电极端包括第一刺激电极（161）和第一刺激电极（162）。大致为圆柱形的金属箔用作第一刺激电极（161）上的电流传导表面构件（163）。三个大致为圆柱形的金属箔用作第二刺激电极（162）上的电流传导表面构件（164）。还展示了血管内鞘（160）。

图11A展示了可植入式电刺激模块，其包括：（i）长形构件（170），包括近端（171）和多道远端（172），所述多道远端（172）包括第一远端构件（173）和第二远端构件（174）；（ii）

第一金属电极（175）和第二金属电极（176），安装在多道远端（172）地每个所述远端构件上；（iii）两个导线（177），其延伸穿过所述长形构件，并连接至每个所述金属电极；（iv）电磁收发器（180），其位于长形构件的所述近端，并连接至每个导线（177）。图11B展示了长形构件的远端，还详细展示了血管内锚定构件（190）。

 图12示意了对右压力受体和右化学受体的间歇性单侧刺激疗法。在本发明的该选择实施例中，激活右压力受体或右化学受体。但不同时激活上述两个受体。

图13示意了对右压力受体和右化学受体的间歇性单侧刺激疗法。在本发明的该选择实施例中，以部分重合的模式激活右压力受体或右化学受体。即，有时每个受体是单独激活的，而有时两个受体是同时激活的。

图14示意了对右压力受体和左压力受体、以及右化学受体和左化学受体的间歇性双侧刺激疗法。在本发明的该选择实施例中，上述四个受体中的每一个都是单独激活的，与此同时其余三个受体未激活。

图15示意了对右化学受体和左化学受体的间歇性双侧刺激疗法。在本发明的该选择实施例中，以部分重合的模式激活右化学受体或左化学受体。即，有时每个化学受体是单独激活的，而有时两个化学受体是同时激活的。气球展示了活动刺激周期的一个例子，该活动刺激周期包括均相脉冲串，由电非活动周期隔开，以克服刺激疗法的神经病学和生物学耐受性。

图16示意了对右化学受体和左化学受体的间歇性双侧刺激疗法。在本发明的该选择实施例中，以非重合模式激活右化学受体或左化学受体。即，有时每个化学受体是单独激活的，而有时两个化学受体都不激活。气球展示了活动刺激周期的一个例子，该活动刺激周期包括均相脉冲串，由电非活动周期隔开，以克服刺激疗法的神经病学和生物学耐受性。

本领域技术人员应当理解，本发明并不限于具体所示的和在此所讨论的内容。相反，本发明的范围包括上述各特征以及变形例和修正例的组合和进一步组合，虽然不属于现有技术，但本领域技术人员在阅读前述说明书后能想出这些变形例和修正例。

Claims (14)

1.一种用于治疗活体的脑血管疾病的系统，包括：

（i）可植入式长形电刺激模块，其包括近端和远端；所述远端包括分支点，所述远端在该分支点处分支为至少第一和第二远端构件；

（ii）至少一个金属电极，其安装在每个所述第一和第二远端构件上；

（iii）电磁收发器，其位于所述远端；

（iv）至少一根电流传导线，其延伸穿过所述模块，并将所述收发器与每个所述电极相连；

（v）电信号发生器，用于产生要传送至所述电极的电波形；

所述模块的大小和形状都适于暂时置于靠近所述活体颈动脉体的血管内，所述分支点邻近所述颈动脉杈，所述至少第一和第二远端构件插入在颈内动脉和颈外动脉中，以使用所述电极刺激邻近所述颈动脉杈的动脉内的化学受体，和选择性地刺激所述动脉内的压力受体。

2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述模块进一步包括大致为管形的血管内鞘，所述血管内鞘位于所述近端与所述远端之间，所述血管内鞘包括一个或多个内腔，所述内腔适于容纳所述电流传导线。

3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述系统进一步包括用于估测脑参数的装置，所述脑参数选自：脑血压、血流、血流速度和代谢状态；调节所述装置，以产生表征所述参数的控制信号；其中，所述电信号发生器能按照所述控制信号修改所述电波形，以维持对所述参数的闭环控制。

4.根据权利要求3所述的系统，其特征在于：所述参数为血流参数，包括血管舒张的持续时间和强度，其中，所述控制信号使所述电信号发生器产生大致正常血流与大致增大血流二者间歇性交替的治疗方案，以避免对所述控制信号产生耐受性。

5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述电波形包括脉冲串，该脉冲串由间歇性交替的活动周期和非活动周期构成，所述活动周期的特征是所述波形中包含大致非零的电能，所述非活动周期的特征是所述波形中包含零电能。

6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述脑血管疾病选自脑出血、蛛网膜下出血、脑血管痉挛、脑缺血、缺血性中风和脑外伤。

7.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述远端构件为柔性的，且具有选自蛇形的、盘旋形或螺旋形的形状。

8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述长形模块进一步包括血管内锚定构件，该血管内锚定构件能设置为：（a）皱缩状态，适于使所述血管内腔内的所述血管内电极纵向移动；（b）径向扩张状态，适于与所述内腔的至少纵向和角形部分接合，所述血管内锚定构件在所述皱缩状态和径向扩张状态之间可逆地转换。

9.一种用于治疗活体的脑血管疾病的方法，该方法包括如下步骤：

（a）识别患有预定医学疾病的主体；

（b）在邻近所述主体颈动脉体处的血管内放置长形电刺激模块的远端，所述模块包括近端和远端，所述远端包括分支点，所述远端在该分支点处分支为至少第一和第二远端构件，至少两个金属电极安装在所述第一和第二远端构件上，所述分支点靠近所述颈动脉杈，同时将所述至少第一和第二远端构件插入主体的颈内动脉和颈外动脉中；

（c）提供设置在所述近端的电磁收发器、至少一根电流传导线以及电信号发生器，所述电流传导线延伸穿过所述模块，并将所述收发器与所述电极相连，所述电信号发生器用于产生要传送至所述电极的电波形；

（d）对于对侧的颈动脉体选择性地重复步骤（b）到（c）；

（e）将电波形通过至少两个电极从所述发生器驱动至所述颈动脉体，以使分配到除了颈动脉化学受体和选择性地压力受体之外的解剖学位置处的电流最小化。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括测量所述主体的脑血管参数并相应地调整所述电波形的步骤，其中，所述脑血管参数选自脑血压、血流、血流速度和代谢状态。

11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述疾病选自脑出血、蛛网膜下出血、脑血管痉挛、脑缺血、缺血性中风和脑外伤。

12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述将电波形驱动至所述一个或多个化学受体或一个或多个所述压力受体是以互斥的方式进行的，因此，当所述电波形被驱动至所述化学受体时，电波形将不驱动至所述其它化学受体或一个或多个压力受体，反之亦然，以减轻脑血管舒张对所述电波形的生理性耐受性（即快速耐受）。

13.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：以部分同步的方式将电波形驱动至所述化学受体和选择性地驱动至所述压力受体，因此，在治疗的第一阶段中，所述电波形被驱动至一个以上的化学受体和选择性的压力受体；在治疗的第二阶段中，所述电波形仅被驱动至单个化学受体或选择性地驱动至单个压力受体；在治疗的第三阶段中，所述电波形仅被驱动至另一单个化学受体或选择性地驱动至另一单个压力受体；在治疗的第四阶段中，没有电波形被驱动至化学受体或压力受体；其中，所述治疗的第一、第二、第三和第四阶段是间歇性进行的。

14.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：至少一个电流传导电极放置在所述在颈动脉窦的血管内，至少两个电流传导电极放置在邻近所述主体颈动脉体的颈动脉杈各侧的血管内。

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