CN101076369A - 一种用于控制有害心脏重构的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种用于管理和抑制在MI病人中的心脏重构的系统和方法。双心室刺激不变地提供，其具有感应或不设置感应，以促进在一致基础上的心脏的正常泵出。脉冲使用跟随有阴极脉冲的阳极脉冲来施加，以刺激心脏肌肉收缩。干细胞被施加到MI区域以促进在被损害区域中的心脏组织的再生。刺激可以提供给健康的和损害的心脏组织。

Description

一种用于控制有害心脏重构的系统和方法

交叉引用

本申请要求来自2004年5月28日提交的临时申请号60/575,121的在U.S.C.§119(e)下的优先权。为了所有的目的，该60/575,121临时申请通过参考全部包括在这里。本申请是2002年1月21日提交的美国专利申请10/053,750的部分中的继续，该美国专利申请10/053,750未决，且是2000年10月18日提交的美国专利申请No.09/690,947现在美国专利No.6,341,235的继续，该美国专利No.6,341,235是1998年1月16日提交的美国专利申请No.09/008,636现在美国专利No.6,136,019的部分继续，该美国专利No.6,136,019是1996年8月19日提交的美国专利申请No.08/699,552现在美国专利No.5,871,506的部分继续。该10/053,750，09/690,947，09/008,636和08/699,552申请为了所有目的全部通过参考包括在这里。

技术领域

本申请通常涉及心脏的相关治疗，更具体地涉及控制和防止跟随心肌梗塞的有害心脏重构。

背景技术

心脏的重构是和心脏衰竭、心脏病发作和心脏疾病一起发生的在心脏中的有害身体变化。重构的特征在于心脏的扩大和心脏壁的变薄。例如，在心脏病发作后，虽然正常心肌正常地响应兴奋脉冲，被心脏病发作损坏的组织不能响应或者比正常速度更慢地响应兴奋脉冲。虽然该健康组织继续正常地运行，却在被损害和边际(marginalized)组织上布置增加的应力，从而使其“伸长”。该伸长增加了心脏保持的血液体积，经由Frank-Sterling机制导致短期的增加血液输出。这样，心肌运行有点像橡皮圈—其伸展地越长，则心脏产生越多的“锐声(snap)”。然而，如果心肌伸展过长，或者如果心脏长时期重复拉伸，其最后失去其“锐声”以及变得弛缓(重构的一种形式)。重构分阶段进行。跟随心脏病突发或作为心脏疾病的结果，心脏变得更圆更大。心肌细胞死亡以及作为泵的心脏变得更虚弱。如果重构被允许发展，则心脏的主增压室—左心室—扩大以及改变形状即变得更圆。心脏还经历细胞水平的变化。

心脏被划分为左侧和右侧。右侧，包括右心房和右心室，收集和泵出脱氧血液到肺以获得氧气。左侧，包括左心房和左心室，收集和泵出氧化血液到身体。从身体返回的缺氧血液通过腔静脉进入右心房。右心房收缩，推动血液通过三尖瓣进入右心室。右心室收缩，以泵出血液通过肺动脉瓣并进入肺动脉，该肺动脉连接到肺。血液在肺中得到氧气，然后通过肺静脉回到心脏。肺静脉倒空到左心房中，左心房收缩以推动氧化血液进入左心室。左心室收缩，推动血液通过主动脉瓣并进入主动脉，该主动脉连接到身体的其他部分。从主动脉延伸的冠状动脉提供心脏血液。

心脏自身的起搏器位于心房中，并且负责心跳的启动。心跳始于起搏器区域中的心房组织(也就是窦房节或者“SA”节)的激活，跟着是在心房到处的兴奋的细胞到细胞传播。将主动脉连接到心室的易兴奋组织的唯一正常链接是位于主动脉和心室之间的边界处的房室(AV)节。传播以较慢的速度发生，但是在心室端His束(也就是位于心室间隔中的电传导路径)以及束辫以1-2m/s的相对高的速度将兴奋传送到右心室和左心室中的很多位置。在AV结中的慢传导导致了主动脉兴奋和心室兴奋之间的大约0.1秒的延迟。此时间便利在心室收缩之前的源于主动脉收缩的心室的末期充盈。在AV节点的减慢之后，His束分离为两个沿着隔膜的每侧传播的束分支(左和右)。该束分枝(ramify)为浦肯野纤维，其分叉到心室壁的侧。这确保了在心室传导系统中的兴奋脉冲的传播与通过AV节的传播相比以相对较高的速度进行。

“心脏衰竭”的综合病症是很多形式的心脏疾病的发展的常见经历。心脏衰竭可以被认为是其中心脏功能的异常对心脏不能以与新陈代谢组织的需求相称的速度泵出血液或只能在异常增高的充盈压处以与新陈代谢组织的需求相称的速度泵出血液负责。典型的，增高的充盈压导致左心室腔室的扩张。可以导致这种形式的心衰的病因学包括特发性心肌病、病毒性心肌病以及萎缩性心肌病。

心脏衰竭是影响超过五百万美国人的慢性病，以及其也是老年人中住院治疗的最常见原因。与其名字相反，心脏衰竭不是心脏病突发，心脏也不是突然停止跳动。心脏衰竭意味着心脏不能泵出足够血液来满足人体的需求。其通常发生在心脏被心脏病突发或其他情况削弱或损害的病人中。随着心脏继续衰竭，病人可能经历喘不过气、肢体中的液体积聚以及严重的疲劳。在隔膜对于兴奋脉冲的响应中的延迟可能导致非同时的收缩，因此心室收缩模式是非同心的。以这种模式，心脏无效率地跳动。

当心脏适当地工作时，其两个下腔室(心室)在同时泵出并且与两个上腔室(心房)的泵出同步。然而，达到40％的心脏衰竭病人在电脉冲到心室的传导中存在干扰(例如束分支阻塞或室间传导延迟)。结果，左心室和右心室在不同时间被激活。当这种情况发生时，左心室(在全部人体中负责泵出血液的腔室)壁不是同时地收缩，这降低了心脏作为泵的效率。心脏典型地通过更快地跳动和扩张来响应。这导致进一步扩张的恶性循环、人体中的血管的收缩、盐和水的滞留以及心脏衰竭的进一步恶化。这些传导延迟不响应抗心律不齐剂或其他药物。

具有心脏衰竭的病人可以是接收起搏器的候选者。双心室起搏器是设计来治疗心脏衰竭的一种类型的可植入起搏器。双心室起搏器可以通过同时地向左心室和向右心室发送电信号来协助同步下腔室。通过刺激两个心室(双心室起搏)，起搏器使得右心室和左心室的壁再一次一起泵出。由此心脏再同步，更有效地泵出同时促成对于心肌自身的更少磨损和撕裂。这就是双心室起搏器为什么也被称为心脏再同步治疗(CRT)的原因。

对于遭受心脏衰竭的病人，可能发生心脏的重构。与心脏衰竭相关联的重构的特征在于心脏的左心室的扩张。此外，左心室壁变得更薄。其具有氧气的增加使用、更大程度的二尖瓣回流以及减少的射血分数。重构引起对于心脏细胞的进一步损害的“多米诺效应”以及更严重的心脏疾病。本发明的双心室起搏可以可能地反向过程。该对于心脏的有益效果被称为“反向重构”。典型的双心室起搏器在心房中使用2.5伏特的阴极脉冲以及在心室中使用5伏特的阴极脉冲。

心脏病发作

心脏病发作是一种导致永久心脏损害或死亡的事件。其也已知为心肌梗塞，因为部分心脏肌肉(心肌)可能照字面意思地死亡(梗塞)。当冠状动脉的一条变得严重或全部通常被血液凝块阻塞时，心脏病发作。当心脏肌肉没有接收到其需要的氧化血液时，其开始死亡。心脏病发作的严重性通常取决于在心脏病发作期间心脏肌肉被损害或死亡的程度。

虽然心脏病发作通常是许多慢性心脏病(例如冠状动脉疾病)的结果，心脏病发作的触发器经常是血液凝块，其阻塞了通过冠状动脉的血液流。如果动脉已经被脂肪动脉粥样斑(一种称为动脉硬化症的疾病)变窄，血液凝块可能大到足够严重或完全阻塞血液流。受害者可能经历心脏缺血发作(cpisode)，其是一种其中心脏得不到足够氧化血液的情况。这经常伴随着绞痛(一种类型的胸腔疼痛、胸腔压力或不适)，虽然无声疼痛不显示任何征兆。严重或长期的心脏缺血可以触发心脏病发作。根据心脏病发作和并发创伤的严重性，心脏病发作可以导致以下：

心脏衰竭，一种慢性病，其中心脏的至少一个腔室泵出不够好，以至于不能满足人体的需求。

心脏的电不稳定性，其可以引发潜在危险的异常心律(心律不齐)。

心脏停滞，其中心脏全部停止跳动，在缺乏即时医疗的情况下导致突然的心脏死亡。

心原性休克，一种其中损害的心肌不能正常泵出血液以及进入经常是致命的休克类似状态。

死亡。

在心脏病突发后心肌是否继续起作用取决于其被损害的程度或在病人可以得到医疗之前其坏死的程度。在心肌中的损害的定位也是重要的。因为不同的冠状动脉供应心脏的不同区域，损害的严重性将取决于动脉被阻塞的程度以及依靠该阻塞的动脉的心肌区域。

如之前指出的，被心脏病突发损害的组织不响应或比正常速度更慢地响应兴奋脉冲。健康组织正常地起作用，但是结果在这些边际组织上布置增加的应力，从而“伸展”它。期望医治心脏病突发以最小化继续的有害重构的可能性。这可以通过减少正常心脏组织的收缩强度、通过增加边际心脏组织的收缩强度或通过执行两种治疗的组合来实现。

心脏疾病和心律不齐

影响AV结的疾病可能导致对于正常AV传导的干扰。这通过不同程度的阻塞来说明。在一级阻塞中，效应仅仅减慢了传导；在二级阻塞中，具有周期性的下降的心跳；但是在三级阻塞中，没有信号到达心室。后者的情况也被称为完全性心脏传导阻塞。在这种情况下，心室完全从心房退耦(decouple)。尽管心房心率依然在AV节点处确定，心室被异位心室部位起搏。因为在正常情况下，心室被心房驱动，潜在的心室起搏器必须具有更低的速度。因此，在完全性心脏传导阻塞中，心室以低速度跳动(心搏徐缓)。甚至这种情况可能不需要医疗，但是如果心率太慢，已知为Stokes-Adams综合症的状态，则该状态变得危及生命。在完全性心脏阻塞和Stokes-Adams的情况下，预后是50％的一年内死亡率。

另一种情况，已知为有病窦(sick sinus)综合症，对于该综合症人工起搏器是治疗选择。在这些情况下，心搏徐缓由心房速度反常低而引起。因此，即使AV结是正常的，心室也以很低的速度驱动。

相当多种的心律不齐可以在急性心肌梗塞之后发生。室上快速性心律不齐，包括窦心动过速、心房纤维性颤动以及心房颤振，相对常见以及通常不威胁生命。心室心律不齐具有较大的影响范围：过早心室跳动在高达90％的病人中发生，心室心动过速在高达40％的病人中发生，以及心室纤维性颤动在高达5％的病人中发生。心室纤维性颤动在心肌梗塞发生之后的第一24到48小时内最常见，并且是威胁生命的。虽然非持续性的心室心动过速在梗塞形成后期中有预后意义，如果治疗将改变预后则其不是确定的。传导异常和徐缓心律不齐，以及急性心肌梗塞的频繁并发症，当有症状时需要起搏治疗。

首先典型地使用临时起搏。如果症状持续，可能需要永久起搏器。起搏器是一种来电气协助起搏心脏从而使得心脏可以更有效地泵出血液的人工装置。可植入电子装置已被开发以治疗异常慢心率(心搏徐缓)以及过分快速心率(心动过速)。起搏器的工作是通过对增压腔合适地传递代替心脏的正常节律脉冲的定时电脉冲来维持安全心率。该装置设计为执行该维持生命任务，其由银元大小的电源(包括电池)以及将该电源连接到心脏腔室的控制电路、电线或“导线”组成。它们允许起搏器根据需要该起搏器的地方来以多种组合感应和刺激。

没有心律不齐的诊断的情况下，抵抗心律不齐的起搏不是典型地用作心肌梗塞受害者的治疗。

心肌梗塞是否导致心脏衰竭很大程度上取决于剩余正常心脏肌肉表现得如何。心室扩张(重构)的过程通常是对于心肌的慢性体积过载或特殊损害的结果。在经受长期的增加心脏输出需求的正常心脏例如运动员的心脏中，具有轻微心室扩张和肌细胞肥大的适应过程。这样，心脏完全补偿增加的心脏输出要求。然而，在具有对于心肌的损害或慢性体积过载的情况下，在收缩心肌上施加增加的需求达到这样的程度，使得该补偿状态不能达到，并且心脏继续扩张。

较大扩张左心室的基本问题是在舒张期充盈期间和收缩期收缩期间在壁张力和/或应力上有显著增加。在正常心脏中，肌肉肥大(变厚)的适应(或重构)和心室扩张为了收缩期收缩维持相当恒定的壁应力。然而，在衰竭心脏中，正在进行的扩张大于肥大以及结果是对于收缩期收缩的增加壁应力需求。这被认为是导致进一步肌肉损害的对于肌细胞的正在进行的损害。壁应力中的增加对于舒张期充盈也是正确的。另外，因为心脏输出的缺乏，通常具有来自多个生理机制的心室充盈压力的增加。此外，在心脏舒张期期间，具有超出正常的直径增加和压力增加，两者都导致更高壁应力水平。在舒张期壁应力中的增加被认为是腔室的现在进行的扩张的主要贡献者。

利用心脏不充分地泵出血液到动脉系统有时被称为“前向衰竭”，而“后向衰竭”表示导致充血的在肺和全身静脉中的结果高压。后向衰竭是如在肺部和静脉系统中的血液不能泵出的前向衰竭的自然结果。前向衰竭可以由心室的受损收缩性或由增加的后负载(也就是抵抗血液喷出的力)导致，其应归于例如全身性高血压或瓣膜功能失常。一种起到增加心脏输出的作用的生理补偿机构归结于后向衰竭，其增加心室的舒张期充盈压从而增加了预载(也就是在心脏舒张期的末期利用在心室中的血液体积伸长心室的程度)。预载中的增加导致了在收缩期间的搏出量的增加，已知为Frank-Starling原理的现象。因此，心脏衰竭可以至少部分地由该机制来补偿，但是代价是可能的肺部和/或全身充血。

当心室在一定时期中由于增加的预载而伸展时，心室变得扩大。心室体积的放大导致在给出心脏收缩压处的增加心室壁应力。和由心室完成的增加的压力体积作用一起，其作为用于导致细胞结构中的改变的心室心肌的肥大的刺激，该过程被称作心室重构。

肥大可以增加心脏收缩压但是也降低心室的顺从性，并因此增加心脏舒张充盈压以导致更多的充血。还显示，导致肥大的持续的应力可能引发心肌细胞的细胞死亡(也就是程序化(programmed)细胞死亡)，以及最后的壁变薄导致在心脏功能中的进一步恶化。因此，虽然心室扩张和肥大可能先是补偿性的以及增加心脏输出，过程最终导致心脏收缩和心脏舒张功能异常。显示心室重构的程度确实与在CHF病人中的增加的死亡率相关联。

在过去的几年中，完成了无数随机临床试验，其显示两种药物可以显著地提高具有迫近心脏衰竭的征兆(低左心室射血分数或增加的心室扩张)的病人的全部成活率。这些药物是β-受体阻滞药和ACE抑制剂。β-受体阻滞药通过阻断在心脏上的肾上腺素的效果来起作用，以及被注意到在多种类型的心脏疾病中具有许多有益效果。β-受体阻滞药降低了在具有冠状动脉疾病的病人中的绞痛风险，显著地提高了具有心脏衰竭的病人的成活率，显著地降低了病人在心脏病突发后突然死亡的风险，以及看来延迟或防止了在心脏病突发后在左心室中看到的重构。然而，具有严重哮喘或具有其他肺部疾病的病人的确(simply)不能安全地使用这些药物。

ACE抑制剂阻断血管紧缩素转化酶，由此在心脏血管系统上产生许多有益效果。这种药物显著地提高了在急性心肌梗塞的存活者中的长期成活率，以及另外降低了心脏衰竭(通过防止或延迟重构明显地降低)、再发生的心脏病突发、中风(stroke)以及突然死亡的发生率。

虽然使用药物可能是有益的，在心肌梗塞之后，心脏的未损害区域依然需要更辛苦地工作以及被梗塞损害的组织保持未治愈。

真会有用的是提供治疗心脏衰竭和心肌梗塞之后情况的可选择方法，其将减少或阻止有害重构以及允许损害的组织被治愈。这样的可选择方法将代替或与传统药剂治疗以及与新组织再生治疗合作地提供。

发明内容

本发明的实施例提供一种用于治疗在心肌梗塞(MI)之后的心脏的方法。电刺激被提供给选择的心脏部分，而与是否作出心律不齐的诊断无关。刺激可以为使用阴极、阳极和两相波形的兴奋性或非兴奋性的脉冲的形式。选择用于刺激的心脏部分可以确定为基于执行的刺激的类型以及心脏组织承受的损害程度来选择。在示例性实施例中，只刺激健康心脏组织。

在本发明的可选择示例性实施例中，边际心脏组织也可以被刺激，这样心脏以更平稳的方式跳动。

在示例性实施例中，双相、双心室刺激致力于心脏的未损害区域，以增强健康组织的肌肉收缩，从而允许心脏来完成正常或接近正常的机能。心脏被刺激部分的增强的肌肉收缩减少了不均匀的心脏负载以及防止或减少了在心肌梗塞之后的心脏的重构的不利状态(form)。本发明的示例性实施例的双相、双心室刺激包括通过电极将阴极和阳极脉冲同时地连续施加到右心室和左心室，该电极接触心脏的未损害部分。

在本发明的实施例中，和用于控制心律不齐的起搏器不同，非兴奋性双相刺激不响应于感应指示心律不齐的心脏信号来施加到心脏。而是，非兴奋性双相刺激连续地施加以允许心脏补偿被MI影响的心脏组织，同时避免不期望的重构状态。可选择的，双相刺激的应用被定时为与去极波的初始化一致，该去极波的初始化如心脏传感器所确定。

另外，示例性实施例的刺激可以与心脏组织被损害的部位处与干细胞植入相结合。该干细胞治疗再生损害的心脏组织，这样随着时间过去，刺激治疗可以终止。

在本发明的示例性实施例中，不利重构的防止源自许多机制。双心室起搏的效果提供增加的变力性效应，同时减少心脏的氧气需求和消耗，以及通过减少和使得壁张力均衡，在实际上减少伸展心脏的被损害区域的趋势。同样的，用于干细胞植入的刺激和适合的定位取决于在被损害区域上的适合壁张力和电活动。这些情况适当地通过该治疗来建立。此外，将被损害的心脏组织暴露给电流可以直接治愈被损害区域。这类似于使用适合极性的电流来治愈其他组织例如骨折和皮肤切口。

如本领域技术人员将知道的，示例性实施例的描述不是限制性的。在双相时，这里描述了双心室刺激，可以采用其他波形和刺激部位来减少在未损害心脏组织上的工作负载，从而允许心脏反向或避免不期望的重构。另外，治疗可以使用兴奋或非兴奋脉冲。如之前指出的，被心脏病突发损害的组织不响应或比正常速度更慢地响应兴奋脉冲。健康组织在该边际组织上放置增加的应力，从而“伸展”它。需要治疗心脏病突发，以最小化继续有害重构的可能性。这可以通过减少健康心脏组织的收缩强度、通过增加边际心脏组织的收缩强度或通过执行两种治疗的组合来实现。

因此本发明的一个方面是促进被MI影响的心脏组织的治愈。

本发明的另一个方面是通过更协调(心脏收缩来增加未被MI影响的心脏组织的心脏输出，该更协调的心脏收缩导致具有需要更少心脏工作的更大搏出量。

本发明的又一个方面是刺激心脏组织的边际区域，这样它们收缩到一定程度，导致MI后的心脏的更平衡操作。

本发明的还有一个方面是施加刺激的组合到被损害的组织以及到未被MI损害的组织，以促进MI后的心脏组织的平衡机能。

本发明的还有一个方面是减少紧跟MI之后的心脏的重构的不利状态。

本发明的又有一个方面是使用刺激脉冲连续地刺激未被MI影响的心脏的选择部分。

本发明的还有一个方面是使用干细胞促进被MI影响的心脏组织的治愈。

本发明的另一方面是在忍受心脏疾病的病人中将心脏中的壁张力维持在可接收水平。

本发明的另一方面是促进壁应力的正常化，从而促进在损害组织中的干细胞的植入。

本发明的这些和其他方面从以下的大体和详细描述中将变得明显。

根据本发明的实施例，一种用于最小化无心律不齐的病人的心脏重构的设备，其包括心脏刺激装置、左心室电极组以及右心室电极组。左心室电极组包括在距离AV节增加距离处连接到左心室的LV电极。右心室电极组包括在距离AV节增加距离处连接到左心室的RV电极。心脏刺激装置适用于刺激心脏组织的健康和损害(compromised)区域。

心脏刺激装置连接到LV和RV电极，以及产生与不应期一致的定时信号。响应该定时信号，心脏刺激装置发送脉冲给顺序的LV和RV电极，这样初始脉冲到达最接近AV结的LV电极和RV电极，以及后来脉冲到达距离AV结逐渐更远的LR电极和RV电极。

在本发明的一个实施例中，脉冲是兴奋性的。在本发明的另一个实施例中，脉冲是非兴奋性的。在本发明的又一实施例中，脉冲是双相的。

根据本发明的一个实施例，双相脉冲包括具有第一相极性、第一相振幅、第一相形状以及第一相持续时间的第一刺激相，从而预处理心肌以接收后续刺激。该双相脉冲还包括具有第二相极性、在绝对值上大于第一相振幅的第二相振幅、第二相形状以及第二相持续时间的第二刺激相。在本发明的一个实施例中，第一相极性是正的，而第二相急性是负的。在本发明的又一个实施例中，第一相振幅在最大阈下振幅处。

在本发明的实施例中，干细胞被淀积在心脏组织上。在本发明的一个实施例中，LV和RV电极这样布置，以电刺激淀积有干细胞的心脏组织的损害区域。在本发明的可选择实施例中，LV和RV电极这样布置，以排除对于淀积有干细胞的心脏组织的损害区域的电刺激。

根据本发明的一个实施例，一种用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备包括心脏刺激装置、左心室电极组、右心室电极组和传感器。该传感器感应心脏腔室的兴奋。

左心室电极组包括在距离AV节增加距离处连接到左心室的LV电极。右心室电极组包括在距离AV节增加距离处连接到左心室的RV电极。心脏刺激装置适用于刺激心脏组织的健康和损害区域。

心脏刺激装置连接到LV电极和RV电极以及传感器。响应来自传感器的信号，心脏刺激装置发送脉冲到顺序的LV和RV电极，这样初始脉冲到达最接近AV结的LV电极和RV电极，以及后续脉冲到达距离AV结逐渐更远的LR和RV电极。

在本发明的一个实施例中，脉冲是兴奋性的。在本发明的另一实施例中，脉冲是非兴奋性的。在本发明的又一实施例中，脉冲是双相的。

根据本发明的一个实施例，双相脉冲包括具有第一相极性、第一相振幅、第一相形状以及第一相持续时间的第一刺激相，以预处理心肌来接收后续刺激。该双相脉冲还包括具有第二相极性、在绝对值上大于第一相振幅的第二相振幅、第二相形状和第二相持续时间的第二刺激相。在本发明的实施例中，第一相极性是正的，而第二相极性是负的。在本发明的又一个实施例中，第一相振幅在最大阈下振幅处。

在本发明的一个实施例中，干细胞淀积在心脏组织上。在本发明的一个实施例中，LV和RV电极这样布置，以电刺激淀积有干细胞的心脏组织的损害区域。在本发明的一个可选择实施例中，LV和RV电极这样布置，以排除对于其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域的电刺激。

本发明的一个实施例包括用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的方法。干细胞被施加到病人的心肌梗塞(MI)区域。双相双心室刺激被连续地施加到MI区域之外的心脏组织。

根据本发明的一个实施例，双相脉冲包括具有第一相极性、第一相振幅、第一相形状和第一相持续时间的第一刺激相，以预处理心肌来接收后续刺激。该双相脉冲还包括具有第二相极性、在绝对值上大于第一相振幅的第二相振幅、第二相形状和第二相持续时间的第二刺激相。在本发明的一个实施例中，第一相极性是正的，而第二相极性是负的。在本发明的又一个实施例中，第一相振幅在最大阈下振幅处。

在本发明的一个实施例中，干细胞被淀积在心脏组织上。在本发明的一个实施例中，LV和RV电极这样布置，以电刺激其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域。在本发明的可选择实施例中，LV和RV电极这样布置，以排除对于其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域的刺激。

根据本发明的一个实施例，一种用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备包括心脏刺激装置、左心室电极组、右心室电极组以及传感器。该传感器感应心脏腔室的兴奋。

左心室电极组包括在距离AV节增加距离处连接到左心室的LV电极。右心室电极组包括在距离AV节增加距离处连接到左心室的RV电极。心脏刺激装置适用于刺激心脏组织的健康和损害区域。心脏的损害区域其上淀积有干细胞。

心脏刺激装置连接到LV电极和RV电极以及传感器。响应来自传感器的信号，心脏刺激装置发送脉冲给顺序的LV和RV电极，这样初始脉冲到达最接近AV结的LV电极和RV电极，以及后续脉冲到达距离AV结逐渐更远的LR和RV电极。

在本发明的一个实施例中，干细胞淀积在心脏组织上。在本发明的一个实施例中，LV和RV电极这样布置，以电刺激其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域。在本发明的一个可选择实施例中，LV和RV电极这样布置，以排除对于其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域的电刺激。

附图说明

图1描述了根据本发明的实施例的具有连接到心室的外表面的多个心室电极的心脏，该多个心室电极包括用于右心室和左心室的分离电极组。

图2是根据本发明的引导(leading)阳极双相刺激的示意性表示。

图3是根据本发明的实施例的紧跟有阴极刺激的低电平和长持续时间的引导阳极刺激的示意性表示。

图4是根据本发明的实施例的紧跟有阴极刺激的斜坡低电平和长持续时间的引导阳极刺激的示意性表示。

图5是根据本发明的实施例的紧跟有阴极刺激的连续执行的低电平和短持续时间的引导阳极刺激的示意性表示。

具体实施方式

本发明的实施例提供了一种用于治疗在心肌梗塞(MI)之后的心脏的方法。电刺激被提供到心脏的选择部分，而与是否给出任何心律不齐的诊断无关。刺激可以是使用阴极、阳极和双相波形的兴奋或非兴奋的形式。所选择的用于刺激的心脏部分基于执行的刺激类型和心脏组织承受的损害程度来选择。在示例性实施例中，只刺激健康心脏组织。

在本发明的一个示例性实施例中，双相双心室刺激致力于心脏的未损害区域，以增强健康组织的肌肉收缩，从而允许心脏获得正常或接近正常机能。心脏的刺激部分的增强肌肉收缩减少了心脏负载以及防止和减少了心肌梗塞之后的心脏的重构的不利状态。该双相双心室刺激包括通过接触心脏的未损害部分的电极同时地对于右心室和左心室的阴极和阳极脉冲的连续施加。

在本发明的一个实施例中，和用于控制心律不齐的起搏不同，双相刺激不是响应感应到表示心律不齐的心脏信号而施加到心脏。而是，双相刺激连续地施加以允许心脏补偿被MI影响的心脏组织，同时避免不期望的重构状态。可选择的，双相刺激的施加被定时以与由心脏传感器确定的去极波的开始一致。

此外，示例性实施例的双相刺激与在心脏组织被损害的部位处的干细胞植入结合。干细胞治疗再生被损害心脏组织，这样随着时间过去，双相刺激治疗可以终止。

参考图1，心脏的示图描述了四个腔室：右心房(RA)、左心房(LA)、右心室(RV)和左心室(LV)。电极引线201连接到RV电极组201A，其包括独立的电极202、204、206、208和210，显示为具有连接到右心室的外表面上的多个点的各个电极。电极引线301连接到LV电极组301A，其包括独立的电极302、304、306、308和310，显示为具有连接到左心室的外表面上的多个点的各个电极。虽然RV电极组201A和LV电极组301A被描述为每个组具有五个电极，这不意图是限制性的。其他的组大小也可以使用而不偏离本发明的范围。

在可选择的实施例中，在图1中的各个电极(202、204、206、208和210；以及302、304、306、308和310)的位置被选择以避免对于损害心脏组织例如作为MI的结果损害的组织的刺激。

在本发明的又一个实施例中，脉冲施加到电极，以模仿正常心室去极波的正常生理流。在该实施例中，在给出心拍期间首先刺激最接近(或位于)A-V节的区域。在本发明的一个实施例中，房兴奋被感应到(P-Q区间)或心室兴奋被感应到(QRS区间)，以及外部兴奋脉冲被施加到第一电极(在适当的延迟后)以与心室去极波的开始一致。后续兴奋脉冲致力于距离A-V节逐渐更远的区域。在这两个极端之间的区域在成比例的时间基础上(on a scaled time basis)适合地被刺激，其再一次模仿便利最有效的心脏收缩的正常固有传导路径。在本发明的一个实施例中，脉冲给施加到没有被MI影响的健康心脏组织，从而允许被损害组织被治愈以及刺激电压较低。

该改进的刺激实施例需要每个电极相对于其他各个电极的布置的特殊知识，以及各个电极相对于心脏中的电气传导路径的布置。因此，预期电极的“类”是适合的，其中，例如电极根据它们何时被激发来识别或分类。在简单化的五层系统中，例如第一层电极(也就是最接近A-V节的电极)设计为首先被激发，紧跟着(以及根据正常传导路径暂时逐渐地)是第二、第三、第四和第五层电极，其中第五层电极将是最后被激发的，以及其在心室上的位置将对应于在正常心室收缩/心拍的过程中最后被去极的区域。可以使用一种甚至更简单的(也就是二、三或四)层系统，或更复杂的系统(也就是具有大于五层的层系统，或具有其他电极布置的基础的系统，例如具有已知或待检验的病状例如节律性、再进入、传导、收缩性等的在特定区域中的蜂巢状阵列。此外，在给出层中的多个电极可以编号或另外清楚识别，这样医师可以测试和使用关于心脏中的已知位置的电极，例如，以预期和/或给电气阻塞的区域设旁路。在该实施例中，多个小电极以生理顺序方式产生兴奋脉冲。

在本发明的又一实施例中，用于刺激心室的以上描述的技术应用于心房。在该实施例中，电极逐渐地从靠近SA节(首先放电)到靠近AV节(最后放电)布置，模仿心房的正常固有传导路径。

本发明还期望对损害组织的区域设置旁路，以及可以通过首先识别这样的区域来实现，识别这样的区域可以例如通过确定电极之间的心肌电阻值。电脉冲然后尽可能接近地沿着正常固有传导路径的传导线，发送到那些具有适当较低电阻的心肌区域。电极之间的通信、控制和电阻测量，以及开发用于特定病人的旁路协议，可以利用外部计算机实现。该外部计算机可以通过任何方便的方法来与起搏器通信，该方便的方法例如生物遥测学、直接耦合(如通过将来自起搏器的外部线连接到病人的皮肤表面)等。

图2到图5表示双相刺激协议的范围。这些协议已经在授予Mower的美国专利5,871,506中公开，该专利通过参考全部包括在这里。

图2描述了其中第一刺激相包括利用振幅204和持续时间206执行的阳极刺激202的双相电刺激。该第一刺激相紧跟着是包括阴极刺激208的第二刺激相，其与阳极刺激202的强度和持续时间相同。

图3描述了其中执行包括低电平长持续时间阳极刺激302的第一刺激相的双相电刺激，该阳极刺激302具有振幅304和持续时间306。该第一刺激相紧跟着是第二刺激相，其包括传统强度和持续时间的阴极刺激308。在本发明的可选择实施例中，阳极刺激302在最大阈下振幅处。在本发明的又一个可选择实施例中，阳极刺激302小于3伏特。在本发明的另一可选择实施例中，阳极刺激302持续时间大约2到8毫秒。在本发明的又一可选择实施例中，阴极刺激308持续时间短。在本发明的另一可选择实施例中，阴极刺激308大约是0.3到1.5毫秒。在本发明的另一可选择实施例中，阴极刺激308具有较高振幅。在本发明的另一可选择实施例中，阴极刺激308在3到20伏特的大约范围内。在本发明的又一可选择实施例中，阴极刺激308具有小于0.3毫秒的持续时间以及处于大约20伏特的电压处。在本发明的另一可选择实施例中，阳极刺激302控制在心拍之后超过200毫秒时。以这些实施例公开的方式，以及经由本说明书的阅读将变得明显的那些改变和修改，在刺激的第一相中得到没有激活的最大膜电势。

图4描述了一种双相电刺激，其中包括阳极刺激402的第一刺激相在时期404上控制为具有上升强度的电平406。上升强度电平406的斜坡可以是线性或非线性的，以及斜率可以改变。该阳极刺激紧跟着是包括传统强度和持续时间的阴极刺激408的第二刺激相。在本发明的可选择实施例中，阳极刺激402上升到最大阈下振幅。在本发明的又一可选择实施例中，阳极刺激402上升到小于3伏特的最大振幅。在本发明的另一可选择实施例中，阳极刺激402具有大约2到8毫秒的持续时间。在本发明的又一可选择实施例中，阴极刺激408具有较短持续时间。在本发明的另一可选择实施例中，阴极刺激408大约是0.3到1.5毫秒。在本发明的另一可选择实施例中，阴极刺激408具有较高振幅。在本发明的另一可选择实施例中，阴极刺激408在大约3到20伏特的范围中。在本发明的又一可选择实施例中，阴极刺激408具有小于0.3毫秒的持续时间以及在大于20伏特的电压处。在另一可选择实施例中，阳极刺激402被控制在心拍之后超过200毫秒时。以这些实施例以及经由本说明书的阅读将变得明显的改变和修改所公开的方式，在第一刺激相中得到不激活的最大膜电势。

图5描述了一种双相电刺激，其中第一刺激相包括控制在振幅504处的阳极脉冲的序列502。在一个实施例中，休眠期506具有与刺激期508相同的持续时间，以及控制在基线振幅处。在可选择实施例中，休眠期506具有不同于刺激期508的持续时间，以及控制在基线振幅处。休眠期506在每个刺激期508之后发生，除非第二刺激相紧跟着序列502的完成，该第二刺激相包括具有传统强度和持续时间的阴极刺激510。在本发明的可选择实施例中，通过阳极刺激的序列502传送的全部电荷处于最大阈下电平处。在本发明的又一可选择实施例中，第一刺激脉冲序列502控制在心拍之后超出200毫秒时。在本发明的又一可选择实施例中，阴极刺激510具有较短持续时间。在本发明的又一可选择实施例中，阴极刺激510大约0.3到1.5毫秒。在本发明的另一可选择实施例中，阴极刺激510具有较高振幅。在本发明的又一可选择实施例中，阴极刺激510在3到20伏特的大约范围内。在本发明的另一可选择实施例中，阴极刺激510具有小于0.3毫秒的持续时间以及处于大于20伏特的电压处。脉冲序列的各个脉冲可以是方波，或它们可以是任何其他形状，例如从初始阈下振幅线性衰减或曲线衰减到更低振幅的脉冲。

在本发明实践的双相刺激协议中，阳极相的振幅不超出最大阈下振幅。该阳极相用来预处理刺激的心肌，从而降低兴奋阈值，这样比正常更少的强度的阴极刺激将产生导致收缩的去极。

壁应力的起搏和后来的正常化促进在损害组织中的干细胞的植入，以及在细胞的成熟期间引导它们的合适定位。

持续时间和振幅的值取决于这些因数，例如特定电极的布置/位置(包括例如电极是否在专门传导或起搏组织中的完全肌肉组织中)、损害/创伤组织是否很接近电极、电极在组织中的深度、局部组织电阻、大范围的局部病状的任何的存在或缺乏等。虽然典型的阳极相持续时间经常落在从2毫秒到大约8毫秒的范围内，但是典型的阴极持续时间经常落在从大约0.3毫秒到大约1.5毫秒的范围内。与从大约3伏特到大约20伏特的典型阴极相振幅对比，典型的阳极相振幅(最常在最大阈下振幅处)经常落在从大约0.5伏特到3.5伏特的范围内。

因为心脏被不变地刺激，起搏脉冲被施加，而不需要要求感应。此外，不变一致的起搏减少了心脏上的应力。

在本发明的另一实施例中，损害的组织被定位，以及通过插入或施加供体或“干”细胞来治疗。用于插入的装置和用于施加干细胞到被损害心脏组织的装置在标题为“用于活体组织的细胞和电气治疗的方法和设备”的美国专利申请No.60/429,954以及在2003年11月25日提交的其的实用新型申请中描述，这两个申请为了所有目的被全部包括在这里。在本发明的一个实施例中，治疗被损害的组织，以及双心室起搏脉冲被连续地施加到心脏的机能部分。在一个实施例中，起搏部位被选择以确保利用干细胞治疗的组织没有被电刺激。在一个可选择实施例中，起搏部位被选择为利用干细胞治疗的组织接收电刺激脉冲，其具有低于使得心脏组织兴奋所需要的振幅。

公开了一种用于管理在心肌梗塞之后的有害心脏重构的系统和方法。还要知道，本发明可以以其他特定形式实施而不偏离公开的本发明的范围，以及这里描述的例子和实施例在所有方面都是说明性的而不是限制性的。本发明的本领域技术人员将知道使用这里描述的概念的其他实施例也是可以的。此外，任何对于单数的权利要求元素，例如使用冠词“一个(a)”、“一个(an)”或“该(the)”不被解释为将元素限制为单数。

Claims (28)

1.一种用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其包括：

心脏刺激装置，其适用于刺激心脏组织，其中该心脏组织包括健康和损害的区域；

左心室电极组，其中该左心室电极组包括在距离AV节增加的距离处连接到左心室的LV电极；以及右心室电极组，其中该右心室电极组包括在距离AV节增加的距离处连接到左心室的RV电极，以及

其中，该心脏刺激装置还适用于：

连接到LV电极和RV电极；

产生与不应期一致的定时信号；以及

响应该定时信号，发送脉冲给顺序的LV和RV电极，这样初始脉冲到达最接近AV结的LV电极和RV电极，以及后续脉冲到达从AV结逐渐更远的LR和RV电极。

2.根据权利要求1所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中所述脉冲是兴奋性的。

3.根据权利要求1所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中所述脉冲是非兴奋性的。

4.根据权利要求1所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中所述脉冲是双相的。

5.根据权利要求4所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中所述双相脉冲包括：

第一刺激相，其具有第一相极性、第一相振幅、第一相形状以及第一相持续时间，以预处理心肌来接收后续的刺激，以及

第二刺激相，其具有第二相极性、在绝对值上大于第一相振幅的第二相振幅、第二相形状以及第二相持续时间。

6.根据权利要求5所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中所述第一相极性是正的，而第二相极性是负的。

7.根据权利要求5所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中第一相振幅处于最大阈下振幅处。

8.根据权利要求1所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中心脏组织的损害区域其上淀积有干细胞。

9.根据权利要求8所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中LV和RV电极这样布置，以电刺激其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域。

10.根据权利要求8所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中所述LV和RV电极这样布置，以排除对于其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域的电刺激。

11.一种用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其包括：

心脏刺激装置，其适用于刺激心脏组织，其中该心脏组织包括健康和损害区域；

左心室电极组，其中该左心室电极组包括在距离AV节增加的距离处连接到左心室的LV电极；右心室电极组，其中该右心室电极组包括在距离AV节增加的距离处连接到左心室的RV电极；以及

传感器，以及

其中，该传感器适用于感应心脏腔室的兴奋，以及

其中，该心脏刺激装置还适用于：

连接到LV和RV电极；

连接到传感器；以及

响应来自该传感器的信号，发送脉冲到顺序的LV和RV电极，这样初始脉冲到达最接近AV结的LV电极和RV电极，以及后续脉冲到达距离AV结逐渐更远的LR和RV电极。

12.根据权利要求11所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中所述脉冲是兴奋性的。

13.根据权利要求11所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中所述脉冲是非兴奋性的。

14.根据权利要求11所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中所述脉冲是双相的。

15.根据权利要求14所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中所述双相刺激包括：

第一刺激相，其具有第一相极性、第一相振幅、第一相形状和第一相持续时间，以预处理心肌来接收后续刺激，以及

第二刺激相，其具有第二相极性、在绝对值上大于第一相振幅的第二相振幅、第二相形状和第二相持续时间。

16.根据权利要求15所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中第一相极性是正的，而第二相极性是负的。

17.根据权利要求15所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中第一相振幅在最大阈下振幅处。

18.根据权利要求11所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中心脏组织的损害区域其上淀积有干细胞。

19.根据权利要求18所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中LV和RV电极这样布置，以电刺激其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域。

20.根据权利要求18所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中LV和RV电极这样布置，以排除对于其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域的电刺激。

21.一种用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的方法，其包括：

对病人的心肌梗塞(MI)区域施加干细胞；

连续地对MI区域之外的心脏组织施加双相双心室刺激，其中该双相刺激包括：

第一刺激相，其具有第一相极性、第一相振幅、第一相形状以及第一相持续时间，以预处理心肌来接收后续的刺激，以及

第二刺激相，其具有第二相极性、在绝对值上大于第一相振幅的第二相振幅、第二相形状以及第二相持续时间。

22.根据权利要求21所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的方法，其中所述第一相极性是正的，而第二相极性是负的。

23.根据权利要求21所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的方法，其中所述第一相振幅处于最大阈下振幅处。

24.根据权利要求21所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的方法，其中所述双相刺激被执行，以电刺激对其施加有干细胞的MI区域。

25.根据权利要求21所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的方法，其中所述双相刺激被执行，以排除对于MI区域的电刺激，已经对该MI区域施加干细胞。

26.一种用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其包括：

心脏刺激装置，其适用于刺激心脏组织，其中该心脏组织包括健康和损害区域，以及其中该损害区域其上淀积有干细胞；

左心室电极组，其中该左心室电极组包括在距离AV节增加距离处连接到左心室的LV电极；右心室电极组，其中该右心室电极组包括在距离AV节增加距离处连接到左心室的RV电极；以及

传感器，以及

其中，该传感器适用于感应心脏腔室的兴奋，以及

其中，该心脏刺激装置还适用于：

连接到LV电极和RV电极；

连接到传感器；以及

响应来自传感器的信号，发送双相刺激到顺序的LV和RV电极，这样初始脉冲到达最接近AV结的LV电极和RV电极，而后续脉冲到达距离AV结逐渐更远的LR和RV电极，以及

其中所述双相刺激包括：

第一刺激相，其具有第一相极性、第一相振幅、第一相形状和第一相持续时间，以及

第二刺激相，其具有第二相极性、在绝对值上大于第一相振幅的第二相振幅、第二相形状和第二相持续时间。

27.根据权利要求26所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中LV电极和RV电极这样布置，以电刺激其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域。

28.根据权利要求26所述的用于最小化无心律不齐病人的心脏重构的设备，其中LV电极和RV电极这样布置，以排除对于其上淀积有干细胞的心脏组织的损害区域的电刺激。

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