JP2008500883A - 有害な心臓リモデリングを管理するシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

ＭＩ患者の心臓リモデリングを管理し抑制するためのシステム及び方法。心臓の正常なポンピングを一貫して促すため、感知と共に、又は感知せずに、両室刺激が絶えず与えられる。陽極パルスに後続する陰極パルスを使用してパルスを与えて心筋の収縮を刺激する。幹細胞をＭＩ領域に与えて、損傷した領域の心組織の再生を促進する。健全な心組織と処置された心組織の両方に刺激を与えることができる。

Description

本出願は、２００４年５月２８日に出願された仮出願第６０／５７５，１２１号からの３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の優先権を主張するものである。参照により仮出願第６０／５７５，１２１号全体が本明細書に組み込まれる。本出願は、１９９６年８月１９日に出願された米国特許出願第０８／６９９，５５２号であって現在は米国特許第５，８７Ｉ，５０６号の一部係属出願である、１９９８年１月１６日に出願された米国特許出願第０９／００８，６３６号であって現在は米国特許第６，１３６，０１９号の一部係属出願である、２０００年１０月１８日に出願された米国特許出願第０９／６９０，９４７号であって現在は米国特許第６，３４１，２３５号の係属出願である、２００２年１月２１日に出願された係属中の米国特許出願第１０／０５３，７５０号の一部係属出願である。出願第１０／０５３，７５０号、第０９／６９０，９４７号、第０９／００８，６３６号、及び第０８／６９９，５５２号が全て参照により本明細書に組み込まれる。

本出願は、一般に、心臓の治療に関し、より詳細には、心筋梗塞後の有害な心臓リモデリングの管理及び予防に関する。

心臓のリモデリングは、心不全、心発症、及び心疾患で起こる、心臓の有害な物理変化である。リモデリングは、心臓の拡張及び心壁の菲薄化を特徴とする。例えば、心発症後に正常な心臓筋は興奮性パルスに正常に応答するが、心発症によって損傷した組織は興奮性パルスに応答しない、又は正常なレートよりも遅いレートで応答する。しかし、正常に機能し続ける健全な組織は、損傷し働きが不十分な組織により大きいストレスを与えて、その組織を「伸張する」。伸張によって、心臓に保持される血液量が増加し、フランク−スターリング機構を介して短期的に血液拍出量が増加することになる。そうすると、心筋がゴムバンドにように動作し、心臓筋が伸張されるに従って、心臓がより「伸縮性」を持つようになる。しかし、心筋が過剰に伸張された場合、又は心臓が長期間にわたり繰り返し伸張された場合、心臓はついにその「伸縮性」を失い、弛緩してしまう（リモデリングの形態になる）。リモデリングは段階的に進行する。心発症後、又は心疾患の結果、心臓はより丸くなり拡張される。心臓筋の細胞が死滅し、ポンプとしての心臓の働きが弱くなる。リモデリングの進行を許すと、心臓の主なポンピング室である左心室が拡張して形状が変化し、丸みが増す。心臓も細胞レベルの変化を受ける。

心臓は、右側と左側に分割される。右側は、右心房及び右心室を備えており、脱酸素化血液を収集して肺にポンピングし、酸素を獲得する。左側は、左心房及び左心室を備えており、酸素化血液を収集して身体にポンピングする。身体から戻る酸素の乏しい血液は、大静脈を通って右心房に入る。右心房が収縮し、３尖弁を通して血液を右心室内に押し出す。右心室が収縮して、肺動脈弁を介して血液をポンピングし、肺を結合する肺動脈内に押し出す。血液は、肺で酸素を獲得し、次いで肺静脈を通って心臓に戻る。肺静脈は左心房内に血液を全て出し、左心房が収縮して酸素化血液を左心室内に押し出す。左心室が収縮して、血液を大動脈弁を通して身体の他の部位を結合する大動脈内に押し出す。大動脈から延びる冠動脈は心臓に血液を供給する。

心臓自体のペースメーカは、心房内に配置され、心拍を開始する責任を有する。心拍は、ペースメーカ領域内の心房組織（すなわち同房間又は「ＳＡ」結節）の活動化と共に開始し、その後、心房中で興奮が細胞間で広がる。心房と心室を結合する興奮性組織の唯一の正常なリンクは、心房と心室の間の境界に位置する房室（ＡＶ）結節である。伝播はゆっくりした速度で起こるが、心室の末端ではヒス束（すなわち心室中隔に位置する電気伝導経路）及び束の網組が興奮を比較的速い速度１〜２ｍ／ｓで左右の心室の多部位に伝える。房室接合部での遅い伝導の結果、心房と心室の興奮の間に約０．１秒の遅れが生じる。このタイミングにより、心室収縮の前に、心房収縮から心室の末端への充満が容易になる。房室結節の緩徐化の後、ヒス束が、中隔の両側に沿って伝播する（左と右の）２つの束枝に分離する。束は、心室壁の内側に分岐するプルキンエ線維に分岐する。それによって確実に、心室伝導系内の興奮性パルスの伝播が、房室結節を通る伝播と比べて比較的速い速度で行われる。

「心不全」症候群は、多くの形の心疾患の進行に共通する経過である。心不全は、心機能の異常が原因で、心臓が代謝組織の必要量に見合うレートで血液をポンピングすることができない、又は異常に高い充満圧力でしかポンピングできない状態であると考えることができる。通常、高い充満圧力により左心室腔が拡張されることになる。この不全な形を引き起こす病因には、特発性心筋症、ウィルス性心筋症、及び虚心形心筋症が含まれる。

心不全は、５００万人を超えるアメリカ人が患う慢性症状であり、高齢者が入院する最も一般的な原因である。その病名に反して、心不全は心発症ではない。心臓の拍動が突然停止するものでもない。心不全とは、心臓が身体の要求を満たすのに十分な血液をポンピングすることができないことを指す。心不全は、心発症、又は他の状態で心臓が弱くなった、又は損傷した患者に起こることが多い。心臓の不全が続くと、患者は息切れし、肢体に体液がうっ積し、非常に疲労する。中隔の興奮性パルスに対する応答が遅れると、同期でない収縮が起こり、それによって心室収縮パターンが非同心性になることがある。このモードでは、心臓の拍動の効率が悪くなる。

心臓が適切に働いている場合、心臓の両方の下室（心室）は２つの上室（心房）のポンピングと同時且つ同期にポンピングする。しかし、心不全の患者の４０パーセントにも及び、電気インパルスの心室への伝導に異常（例えば脚ブロック、又は心室内伝導遅延）がみられる。その結果、左右の心室がそれぞれ異なるときに活動化される。これが生じると、左心室（血液を身体中にポンピングする責任を有する腔）の壁が同期に収縮せず、心臓のポンプとしての効率が下がる。心臓は、通常、速く拍動し、拡張することによって応答する。これは、さらなる拡張の悪循環をもたらし、身体内の血管が収縮し、塩及び水が貯留され、心不全がさらに悪化することになる。こうした伝導の遅延は、抗不整脈剤又は他の薬物に反応しない。

心不全の患者はペースメーカを受ける予備軍である。両室ペースメーカは、心不全を治療するように設計された一種の植込型ペースメーカである。両室ペースメーカは、左心室と右心室に同時に電気信号を送ることによって両心室の同期化を助ける働きをすることができる。ペースメーカは、両心室の刺激（両室ペーシング）によって、左右の心室の壁が共に再びポンピングするようにさせる。したがって、心臓は心臓筋自体をあまり消耗せずに、再同期化されて、より効果的にポンピングする。この理由で、両室ペーシングは心臓再同期療法（ＣＲＴ）とも呼ばれる。

心不全を患う患者には、心臓のリモデリングが起こることがある。心不全に関連するリモデリングは、心臓の左心室の拡張を特徴とする。さらに、左心室壁が菲薄化する。酸素の使用量が増加し、僧帽弁からの逆流程度が増大し、駆出率が下がる。リモデリングにより、心臓細胞への損傷が大きくなる「ドミノ効果」が始まり、さらに深刻な心疾患が誘発される。本発明の両室ペーシングは、このプロセスを潜在的に逆転することができる。この心臓への有益な効果は、「逆リモデリング」と呼ばれる。通常の両室ペースメーカは、心房に２．５ボルト、心室に５ボルトの陰極パルスを使用する。

心発症
心発症は、永久的な心障害又は死に至る事象である。心発症は、心臓筋（心筋）の一部が文字通りに死ぬ（梗塞する）ため、心筋梗塞としても知られている。心発症は、冠動脈の１つが、ときに血餅によって大幅に、又は完全に遮断されたときに起こる。心臓筋が要求する酸素化血液を心臓筋が受け取らない場合、心臓筋は死滅し始める。心発症の重さは、通常、心発症中に損傷又は死滅した心臓筋の量に依存する。

心発症は、大抵、幾つかの慢性心臓状態（例えば冠動脈疾患など）の結果起こるものであるが、心発症の引き金は、冠動脈を通る血の流れを遮断する血餅であることが多い。動脈が脂肪のプラークによって既に狭窄されている場合（アテローム性動脈硬化と呼ばれる病気）、血餅が血流を大幅に、又は完全に遮断する十分な大きさである可能性がある。犠牲者は、心臓が十分な酸素化血液を得ることができない状態の心臓虚血症状を患うことがある。これは、狭心症（一種の胸の痛み、圧迫、又は不快感）を伴うことが多い。ただし、無症状虚血は症状が全く現れない。重度の、又は長期の心臓虚血症状は、心不全を誘発する可能性がある。発症とその後の瘢痕化の両方の重さにより、心発症で下記の状態が発生する可能性がある。
・心不全、心臓の少なくとも１つの腔が身体の要求を十分満たすように良好にポンピングしない慢性状態
・潜在的に危険な異常心リズム（不整脈）を起こす可能性がある、心臓の電気的不安定
・損傷した心臓が全て拍動を停止し、即時に医療手当てを受けない場合は突然心臓死につながる、心停止
・損傷した心臓筋が正常にポンピングすることができず、しばしば致命的なショック様状態に入る心原性ショック
・死亡

心臓筋が心発症後に機能し続けるかどうかは、患者が治療を受けることができる前に損傷した心臓筋の量、又は死滅した心臓筋の量による。心臓筋における損傷の位置も重要である。様々な冠動脈が心臓の様々な領域に供給しているため、損傷の重さは、動脈の遮断された範囲及びその遮断された動脈に依存する心臓筋の量及び領域によるからである。

上述のように、心発症により損傷した組織は、興奮性パルスに応答しない、又は正常なレートよりも遅いレートで応答する。健全な組織は正常に機能するが、その結果、この働きが不十分な組織に与えられるストレスが増加して、その組織が「伸張される」。有害なリモデリングが続く可能性を最小限に抑えるように心発症を治療することが望ましい。これは、健全な心組織の収縮力を低減し、働きが不十分な心組織の収縮力を増し、又は両方の治療を組み合わせて行うことによって実施することができる。

心疾患及び不整脈
房室接合部に影響を与える疾患は、正常な房室伝導への干渉を招くことがある。これは、ブロックの様々な程度で表される。ブロック１度では、影響は単に伝導の緩徐化であり、ブロック２度では、周期的に落脱拍動がみられるが、ブロック３度では信号が心室に到達しない。この後者の状態は完全な心ブロックとも呼ばれる。この場合、心室は心房から完全に分離される。心房心拍数はまだ房室結節で決定されているが、心室は異所性心室部位によってペーシングされる。正常な状態では、心室は心房によって駆動されるため、不応期の心室ペースメーカは低いレートを有する必要がある。したがって、完全な心ブロックでは、心室は低いレートで拍動する（除脈）。この状態でも医療手当てが必要とされないこともあるが、ストークス−アダムス症候群として知られた状態の心拍が異常に低い場合は、状況は生死にかかわる。完全な心ブロック及びストークス−アダムスの場合の予後は、１年未満で死に至る確率が５０％である。この場合、人工ペースメーカの体内植込が必須である。

洞不全症候群として知られた他の状態も、人工ペースメーカが治療の選択枝とされる状態である。こうした状態では、異常に低い心房レートから除脈が起こる。したがって、房室接合部が正常であっても、心室が過剰に低いレートで駆動される。

急性心筋梗塞後に多様な不整脈が生じる可能性がある。洞性頻脈、心房細動、及び心房粗動が含まれる上室頻拍性不整脈は比較的一般的であり、全般的に生命にかかわるものではない。心室不整脈は発生率が高く、患者の９０％までに早発性心室拍動、患者の４０％に及んで心室性瀕拍症、５％に及んで心室細動が起こる。心室細動は、心筋梗塞後の最初の２４から４８時間以内に起こるのが最も一般的で、生命にかかわるものである。非持続性心室性頻拍性は、心筋梗塞後の期間では予後的意義があるが、治療によって予後が変わるかどうかは確かでない。伝導異常及び徐脈型不整脈、また頻繁に起こる急性心筋梗塞の合併症も、症状が現れたときはペーシング治療が必要である。

通常は、最初に一時的なペーシングが使用される。症状が持続する場合は、永久ペースメーカが必要であろう。ペースメーカは、心臓が血液をより有効にポンピングすることができるように、心臓のペーシングを電気的に助ける人工デバイスである。植込型電子デバイスは、異常に遅い心拍（徐脈）と過剰に速い心拍（頻脈）の両方を治療するために開発されてきた。ペースメーカの仕事は、ポンピング室に心臓の正常なリズムのパルスに代わる適時の電気インパルスを送出することによって、安全な心拍数を維持することである。この生命維持の役割を実行するように設計されたデバイスは、（電池を含む）銀貨サイズの電源、及び制御回路、電源と心腔を接続するワイヤ又は「リード」からなる。リードは、通常、右心房又は右心室、或いはその両方に接触するように配置される。リードによって、ペースメーカが、ペーシングが必要な部位に応じて様々な組合せで感知し刺激することができるようになる。

不整脈と診断されない場合は、通常、心筋梗塞の患者の治療として抗不整脈ペーシングは使用されない。

心筋梗塞が心不全を引き起こすかどうかは、残りの正常な心臓筋がいかに動作するかに大きく依存する。心室拡張（リモデリング）のプロセスは、一般に、心筋に対する慢性の容量過負荷又は特異な障害の結果である。例えば運動家の心臓など、長期にわたり心送血量の必要量が増加している正常な心臓では、軽い心室拡張及び筋細胞肥大に順応するプロセスが存在する。このようにして、心臓は心送血量の要求量の増加を完全に補う。しかし、心筋に障害があり、又は慢性容量過負荷の状態では、収縮する心筋に対する要求が、この代償された状態が決して達成されずに心臓が拡張し続けるレベルにまで増大する。

大きな拡張された左心室の基本的問題は、拡張期充満中と収縮期収縮中の両方で壁張力及び／又はストレスが大幅に増大されることである。正常な心臓では、筋肥大（肥厚）の順応（又はリモデリング）及び心室拡張により、収縮期の収縮に対してかなり一定の壁張力が維持される。しかし、障害のある心臓では、進行中の拡張の度合いが肥大よりも大きく、その結果、収縮期収縮に対する壁張力の必要量が増大する。これは、進行中の筋細胞への障害と感じられ、さらに筋肉が損傷される。壁張力の増加は、拡張期充満にも当てはまる。さらに、心送血量が不足するため、幾つかの生理的機構からの心室充満圧力が全般的に上がる。また、拡張期には、正常時よりも径が増大し圧力が上がり、そのどちらも壁ストレス・レベルの上昇の一因になる。拡張期の壁ストレスの増加は、進行中の腔の拡張の主な一因であると思われる。

心臓による血液の動脈系内への不十分なポンピングは、ときに「前方障害」と呼ばれ、「後方障害」は、その結果、肺及び体静脈の圧力が上昇して、うっ血が引き起こされることを指す。後方障害は、肺及び静脈系の血液をポンピングで送出することができない前方障害の当然の結果である。前方障害は、心室の収縮性の欠陥、又は、例えば、体高血圧或いは弁の機能不全による後負荷（すなわち血液駆出に抵抗する力）の増加によって起こる可能性がある。心送血量を増加する働きをする１つの生理的代償機構は後方障害に起因し、後方障害により心室の拡張期充満圧力が上がり、それによって前負荷（すなわち、拡張期の最後に心室内の血液量によって心室が伸張される程度）が増大する。前負荷が増大すると、収縮期中の拍出量が増加するが、これはフランク・スターリングの原理として知られている現象である。したがって、この機構で心障害を少なくとも部分的に代償することができるが、肺且つ／又は全身性うっ血が起こる可能性がある。

心室は、ある期間にわたり増大した前負荷によって伸張されると拡張する。心室体積の増加により、所与の収縮期圧での心室壁ストレスが増大する。これは、心室によってなされる圧力及び体積増加の働きの他に、心室心筋を肥大させる刺激として働き、細胞構造の変化がもたらされる。このプロセスは心室リモデリングと呼ばれる。

肥大により、収縮期圧が上がる他に、心室のコンプライアンスも上がるため、拡張期充満圧も上がり、さらにうっ血する可能性がある。肥大を招く持続性ストレスが、心筋細胞のアポトーシス（すなわち計画細胞死）を誘発し、その結果、壁が菲薄化し、それによって心機能のさらなる悪化を招くことが判明している。したがってこのプロセスでは、初めは心室拡張及び肥大を代償して心送血量を増やすことができるが、最終的に収縮期と拡張期の両方の機能不全を招く。心室リモデリングの程度がＣＨＦ患者の死亡率の増加に明確に相関することが判明している。

過去数年間にわたり幾つかの無作為の臨床試験が行われて、２種類の薬物が、切迫した心不全（低い左心室駆出率又は増大した心室拡張）の兆候を有する患者の生存期間を大幅に改善することができることが判明した。この薬物は、β遮断薬及びＡＣＥ阻害薬である。β遮断薬は、アドレナリンの心臓への影響を遮断する働きをし、幾つかのタイプの心臓疾患に多くの有益な影響を与えることが指摘されている。β遮断薬は、冠動脈疾患の患者の狭心症の危険性を低減し、心不全の患者の生存を大幅に改善し、心発症後の患者の突然死の危険性を大幅に低減し、心発症後に左心室に見られるリモデリングを遅らせ、又は予防すると思われる。しかし、重度の喘息又は他の肺疾患の患者は、決してこうした薬物を安全に摂取することはできない。

ＡＣＥ阻害薬は、アンギオテンシン変換酵素を遮断することによって、心血管系に多くの健康的な影響を与える。この種の薬物は、急性心筋梗塞の生存者の長期間の生存を大幅に改善する他に、（リモデリングを明らかに予防し、又は遅らせることによって）心不全、再発性心発症、卒中、突然死の発症率を低減する。

薬物の使用は有益であるが、それでもやはり心筋梗塞後の心臓の損傷していない領域がより激しく働くことが必要とされ、心筋梗塞によって損傷した組織は治癒されないままである。

心不全及び心筋梗塞後の状態を治療し、それによって、逆リモデリングを低減又は予防し、損傷した組織を治癒することができる代替方法を提供することが真に有益である。こうした代替方法を、従来の薬剤による治療及び新しい組織再生治療の代わりに、又はそれらと併せて提供する。

本発明の一実施例では、心筋梗塞（ＭＩ）後の心臓の治療方法を提供する。不整脈の診断がなされたかどうかに関係なく、電気刺激が心臓の選択された部分に与えられる。刺激は、陰極、陽極、及び二相性波形を使用する興奮性又は非興奮性パルスの形態でもよい。刺激に選択される心臓の部分は、与えるべき刺激のタイプ及び心組織が受けた損傷の程度に基づいて選択が決定される。例示の一実施例では、健全な心組織だけが刺激される。

本発明の代替の例示の一実施例では、心臓がよりバランス良く拍動するように、働きが不十分な心組織も刺激することができる。

例示の一実施例では、二相性の両室刺激が心臓の損傷していない領域に向けられて、健全な組織の筋収縮を向上させ、心臓が正常又は正常に近い機能を果たすことができるようにする。心臓の刺激された部分の筋収縮の向上により、不均等な心臓負荷が低減され、心筋梗塞後の意に沿わない心臓リモデリングが予防又は低減される。本発明の例示の実施例の二相性両室刺激は、心臓の損傷していない部分に接触する電極を通して陰極と陽極の両方のパルスを左右の心室に同時に連続的に与えることを含む。

本発明の一実施例では、不整脈の制御に使用されるペーシングとは違い、非興奮性二相性刺激が、不整脈を示す心臓信号の感知に応答して心臓に与えられることはない。むしろ、非興奮性二相性刺激を連続的に与えて、心臓がＭＩによる影響を受けた心組織を代償し、望ましくないリモデリングの形を回避することができるようにする。任意選択で、二相性刺激の提供を、心臓センサによる決定に従って、脱分極波の開始と一致するように合わせる。

さらに、例示の実施例の刺激を、心組織が損傷した部位への幹細胞の体内移植と組み合わせることができる。幹細胞治療とは、損傷した心組織を再生して、時の経過と共に刺激療法を終えるものである。

本発明のこの例示の実施例では、逆リモデリングの予防が幾つかの機構に由来する。両室ペーシングの効果によって、変力の影響が大きくなるが、同時に心臓による酸素の要求及び消費が減り、壁張力の低減及び均等化によって、心臓の損傷した領域が伸張される傾向が実質的に低減される。また、幹細胞の体内移植及び適切な配向のための刺激は、適切な壁張力及び損傷した領域中の電気活動に依存する。この治療によって、こうした状態が適切に定着される。さらに、損傷した心組織を電流にさらすことによって損傷領域を直接治癒することができる。これは、骨折や皮膚の切開など他の組織を治癒するために適切な電極の電流を使用するのと同様である。

当業者には理解されるように、例示の実施例の記載は限定的なものではない。本明細書に二相性両室刺激を記載したが、他の波形及び刺激部位を使用して、損傷していない心組織へ運動負荷を減らし、それによって、心臓が望ましくないリモデリングを逆転又は回避することができるようにすることもできる。さらに、治療では興奮性又は非興奮性パルスを使用することができる。上述のように、心発症によって損傷した組織は、興奮性パルスに応答せず、又は正常なレートよりも遅いレートで応答する。健全な組織はこの働きが不十分な組織へのストレスを増加して、その組織を「伸張する」。持続性の有害なリモデリングの可能性を最小限に抑えるように心発症を治療することが望ましい。これは、健全な心組織の収縮力を低減し、働きが不十分な心組織の収縮力を増し、又は両方の治療を組み合わせて行うことによって実施することができる。

したがって、本発明の一態様では、ＭＩによる影響を受けた心組織の治癒を促進する。

本発明の他の態様では、より良好に調整された心収縮によってＭＩによる影響を受けていない心組織の心送血量を増加して、必要とされる心臓の運動を低減しながら１回心拍出量を増加する。

本発明の他の態様では、心組織の働きが不十分な領域を刺激して、その領域がある程度収縮するようにし、ＭＩ後の心臓がよりバランス良く運動するようにする。

本発明の他の態様では、刺激の組合せをＭＩによって損傷した組織及び損傷していない組織に与えて、ＭＩ後の心組織のバランスがとれた機能を促進する。

本発明の他の態様では、ＭＩ後の心臓のリモデリングの逆の形を低減する。

本発明の他の態様では、刺激パルスを使用してＭＩによる影響を受けていない心臓の選択部分を連続的に刺激する。

本発明の他の態様では、幹細胞を使用して、ＭＩによる影響を受けた心組織の治癒を促進する。

本発明の他の態様では、心疾患の患者の心臓の壁張力を許容レベルに維持する。

本発明の他の態様では、壁ストレスの正常化を促進して、幹細胞の損傷組織への体内移植を促進する。

本発明の上記その他の態様は、以下の全般的且つ詳細な説明から明らかになるであろう。

本発明の一実施例によれば、不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置は、心臓刺激デバイス、左心室電極群、及び右心室電極群を備える。左心室電極群は、房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けた左心室電極を備える。右心室電極群は、房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けた右心室電極を備える。心臓刺激デバイスは、心組織の健全な処置領域を刺激するように適合されている。

心臓刺激デバイスは、左心室と右心室の電極に接続され、不応期と同期にタイミング信号を生成する。心臓刺激デバイスは、タイミング信号に応答して、最初のパルスが房室接合部に最も近い左心室電極及び右心室電極に到達し、後続のパルスが房室接合部から次第に遠く離れたＬＲ及び右心室電極に到達するように、パルスを左心室及び右心室の電極に順に送る。

本発明の一実施例では、パルスは興奮性である。本発明の他の実施例では、パルスは非興奮性である。本発明の他の実施例では、パルスは二相性である。

本発明の一実施例によれば、二相性パルスは、第１の相極性を有する第１の刺激相、第１の相振幅、第１の相形状、及び第１の相持続期間を含んで、心筋が後続の刺激を受容するように予め調整されるようになされている。二相性パルスはさらに、第２の相極性を有する第２の刺激相、第１の相振幅よりも絶対値が大きい第２の相振幅、第２の相形状、及び第２の相持続期間を含む。本発明の一実施例では、第１の相極性は正であり、第２の相極性は負である。本発明の他の実施例では、第１の相振幅は閾値下最大振幅である。

本発明の一実施例では、幹細胞は心組織上に付着される。本発明の一実施例では、左心室及び右心室の電極は、幹細胞が付着された心組織の処置領域を電気的に刺激するように配置される。本発明の代替の一実施例では、左心室及び右心室の電極は、幹細胞が付着された心組織の処置領域の電気的刺激を排除するように配置される。

本発明の一実施例によれば、不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置は、心臓刺激デバイス、左心室電極群、右心室電極群、及びセンサを備える。センサは心腔の興奮を感知する。

左心室電極群は、房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けた左心室電極を備える。右心室電極群は、房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けた右心室電極を備える。心臓刺激デバイスは、心組織の健全な処置領域を刺激するように適合されている。

心臓刺激デバイスは、左心室及び右心室の電極及びセンサに接続される。心臓刺激デバイスは、センサからの信号に応答して、最初のパルスが房室接合部に最も近い左心室電極及び右心室電極に到達し、後続のパルスが房室接合部から次第に遠く離れたＬＲ及び右心室電極に到達するように、パルスを左心室及び右心室の電極に順に送る。

本発明の一実施例では、パルスは興奮性である。発明の他の実施例では、パルスは非興奮性である。発明の他の実施例では、パルスは二相性である。

本発明の一実施例によれば、二相性パルスは、第１の相極性を有する第１の刺激相、第１の相振幅、第１の相形状、及び第１の相持続期間を含んで、心筋が後続の刺激を受容するように予め調整されるようになされている。二相性パルスはさらに、第２の相極性を有する第２の刺激相、第１の相振幅よりも絶対値が大きい第２の相振幅、第２の相形状、及び第２の相持続期間を含む。本発明の一実施例では、第１の相極性は正であり、第２の相極性は負である。本発明の他の実施例では、第１の相振幅は閾値下最大振幅である。

本発明の一実施例では、幹細胞は心組織上に付着される。本発明の一実施例では、左心室及び右心室の電極は、幹細胞が付着された心組織の処置領域を電気的に刺激するように配置される。本発明の代替の一実施例では、左心室及び右心室の電極は、幹細胞が付着された心組織の処置領域の電気的刺激を排除するように配置される。

本発明の一実施例では、不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑える方法を提供する。幹細胞は、患者の心筋梗塞（ＭＩ）領域に与えられる。二相性両室刺激は、ＭＩ領域の外側の心組織に連続的に与えられる。

本発明の一実施例によれば、二相性パルスは、第１の相極性を有する第１の刺激相、第１の相振幅、第１の相形状、及び第１の相持続期間を含んで、心筋が後続の刺激を受容するように予め調整されるようになされている。二相性パルスはさらに、第２の相極性を有する第２の刺激相、第１の相振幅よりも絶対値が大きい第２の相振幅、第２の相形状、及び第２の相持続期間を含む。本発明の一実施例では、第１の相極性は正であり、第２の相極性は負である。本発明の他の実施例では、第１の相振幅は閾値下最大振幅である。

本発明の一実施例では、幹細胞は心組織上に付着される。本発明の一実施例では、左心室及び右心室の電極は、幹細胞が付着された心組織の処置領域を電気的に刺激するように配置される。本発明の代替の一実施例では、左心室及び右心室の電極は、幹細胞が付着された心組織の処置領域の電気的刺激を排除するように配置される。

本発明の一実施例によれば、不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置は、心臓刺激デバイス、左心室電極群、右心室電極群、及びセンサを備える。センサは心腔の興奮を感知する。

左心室電極群は、房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けた左心室電極を備える。右心室電極群は、房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けた右心室電極を備える。心臓刺激デバイスは、心組織の健全な処置領域を刺激するように適合されている。心臓の処置領域はその上に付着された幹細胞を有する。

心臓刺激デバイスは、左心室及び右心室の電極及びセンサに接続される。心臓刺激デバイスは、センサからの信号に応答して、最初のパルスが房室接合部に最も近い左心室電極及び右心室電極に到達し、後続のパルスが房室接合部から次第に遠く離れたＬＲ及び右心室電極に到達するように、左心室及び右心室の電極に順にパルスを送る。

本発明の一実施例では、幹細胞は心組織上に付着される。本発明の一実施例では、左心室及び右心室の電極は、幹細胞が付着された心組織の処置領域を電気的に刺激するように配置される。本発明の代替の一実施例では、左心室及び右心室の電極は、幹細胞が付着された心組織の処置領域の電気的刺激が妨げられるように配置される。

本発明の一実施例では、心筋梗塞（ＭＩ）後の心臓の治療方法を提供する。不整脈の診断がなされたどうかに関係なく、電気刺激が心臓の選択された部分に提供される。刺激は、陰極、陽極、及び二相性波形を使用する興奮性又は非興奮性パルスの形態でもよい。刺激に選択される心臓の部分は、与えるべき刺激のタイプ及び心組織が受けた損傷の程度に基づいて選択される。例示の一実施例では、健全な心組織だけが刺激される。

本発明の例示の一実施例では、二相性両室刺激が心臓の損傷していない領域に向けられて、健全な組織の筋収縮を向上させて、心臓が正常又は正常に近い機能を果たすことができるようにする。心臓の刺激された部分の筋収縮の向上により、心臓負荷が低減され、心筋梗塞後の意に沿わない心臓リモデリングが予防又は低減される。二相性両室刺激は、心臓の損傷していない部分に接触する電極を通して陰極と陽極の両方のパルスを左右の心室に同時に連続的に与えることを含む。

本発明の一実施例では、不整脈の制御に使用されるペーシングとは違い、非興奮性二相性刺激が、不整脈を示す心臓信号の感知に応答して心臓に与えられることはない。むしろ、二相性刺激を連続的に与えて、心臓がＭＩによる影響を受けた心組織を代償し、望ましくないリモデリングの形を回避することができるようにする。任意選択で、二相性刺激の提供を、心臓センサによる決定に従って、脱分極波の開始と一致するように合わせる。

また、例示の実施例の二相性刺激を、心組織が損傷した部位への幹細胞の体内移植と組み合わせることができる。幹細胞治療とは、損傷した心組織を再生して、時の経過と共に二相性刺激治療を終えるものである。

図１を参照すると、心臓の図は、４つの腔、右心房（ＲＡ）、左心房（ＬＡ）、右心室（ＲＶ）、及び左心室（ＬＶ）を示している。個々の電極２０２、２０４、２０６、２０８、及び２１０を含む右心室電極群２０１Ａに接続された電極リード２０１が示されており、個々の電極は右心室の外面上の複数の点に接続される。個々の電極３０２、３０４、３０６、３０８、及び３１０を含む左心室電極群３０１Ａに接続された電極リード３０１が示されており、個々の電極は左心室の外面上の複数の点に接続される。右心室電極群２０１Ａ及び左心室電極群３０１Ａは、群ごとに５つの電極を有するところが示されているが、これは限定的ではない。本発明の範囲から逸脱することなく他の群のサイズを使用することができる。

代替の一実施例では、図１の個々の電極（２０２、２０４、２０６、２０８、及び２１０、並びに３０２、３０４、３０６、３０８、及び３１０）の位置は、例えばＭＩの結果損傷した組織など、損傷した心組織への刺激を回避するように選択される。

本発明の他の実施例では、正常な心室脱分極波の正常な生理的流れを模倣するように電極にパルスが与えられる。この実施例では、房室結節に最も近い領域が所与の拍動中に最初に刺激される。本発明の一実施例では、心房性興奮が感知され（Ｐ−Ｑ間隔）、又は心室性興奮が感知され（ＱＲＳ間隔）、外部興奮性パルスが第１の電極に（適切な遅延後に）心室脱分極波の開始と一致するように与えられる。後続の興奮性パルスは、さらに房室結節から漸次に領域に向けられる。この２つの極地の間の中間領域は、やはり、最も効率の良い心収縮を容易にする正常な内因性伝導経路を模倣した一定基準時間に基づいて適切に刺激される。本発明の一実施例では、パルスはＭＩの影響を受けていない健全な心組織に与えられて、損傷した組織が治癒され、刺激電圧を低くすることができるようになされる。

この漸進的刺激の実施例では、各電極の相対的な配置、並びに心臓内の電気伝導経路に関連する配置についての特定の知識が必要である。したがって、電極の「種類」を考えることが適切であり、例えば電極は電極に通電されるときによって識別又は分類される。簡単な５階層システムでは、例えば、第１階層の電極（すなわち房室結節に最も近い電極）が通電すべき最初の電極として指定され、引き続き（且つ正常な伝導経路に従って一時的に漸進的に）第２、第３、第４、及び第５階層の電極が続き、第５階層の電極が最後に通電され、第５階層の電極の１つ又は複数の心室上の位置は正常な心室収縮／拍動のコースで最後に脱分極すべき領域に相当する。さらに簡単な（すなわち２、３、又は４）階層システム、又は、１つ又は複数の複雑なもの（すなわち６階層以上のもの、又は、リズム性、リエントリ、伝導、収縮性などに関する周知の、或いは疑わしい病理のある特定領域内の蜂巣様アレイなど、任意の他の電極配置に基づくもの）を使用することができる。さらに、所与の階層内の複数の電極に番号を付け、又は他の方法で明確に識別して、開業医が、例えば心臓内の知られた位置に関して電極を試験し使用して、電気的遮断領域を予想し、且つ／又は迂回することができる。この実施例では、複数の小さい電極が生理的シーケンシャルで興奮性パルスで脈拍される。

本発明の他の実施例では、心室を刺激する上述の技法が心房に適用される。この実施例では、電極は、（最初に通電すべき）洞結節に近い位置から（最後に通電すべき）房室結節に近い位置まで、心房の正常な内因性伝導経路を模倣して漸進的に配置される。

本発明によれば、損傷した組織の領域を迂回することも見込まれており、例えば、電極間の心筋抵抗値を決定することによって、こうした領域を最初に確認して実施することができる。次いで、電気パルスが、正常な内因性伝導経路の伝導のラインにできる限り接近するように且つ適切な低い抵抗で上述の心筋領域にルーティングされる。電極間の抵抗の測定値の通信及び制御、並びに特定の患者のためのバイパス・プロトコルの開発を外部コンピュータによって実施することができる。外部コンピュータは、例えば、テレモータ、（ペースメーカから患者の皮膚の表面まで外部ワイヤを接続することによる）直接接続など、任意の便利な方法でペースメーカと通信することができる。

図２から５は、二相性刺激プロトコルの範囲を示す図である。こうしたプロトコルは、参照により本明細書にその全体が組み込まれている、Ｍｏｗｅｒの米国特許第５，８７１，５０６号に開示されている。

図２は、二相性電気刺激を示しており、陽極刺激２０２を含む第１の刺激相が、振幅２０４及び持続期間２０６で与えられる。第１の刺激相の直後に陰極刺激２０８を含む第２の刺激相が続き、第２の刺激相は陽極刺激２０２と等しい強度及び持続期間である。

図３は、二相性電気刺激を示す図であり、振幅３０４及び持続期間３０６を有する低レベルで長期間の陽極刺激３０２を含む第１の刺激相が与えられる。この第１の刺激相の直後に、従来の強度及び持続期間の陰極刺激３０８を含む第２の刺激相が続く。本発明の代替の一実施例では、陽極刺激３０２は閾値下最大振幅である。本発明の他の実施例では、陽極刺激３０２は３ボルト未満である。本発明の他の実施例では、陽極刺激３０２の継続時間は約２から８ミリ秒である。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激３０８は短期間である。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激３０８は約０．３から１．５ミリ秒である。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激３０８は振幅が大きいものである。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激３０８は約３から２０ボルトである。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激３０８は継続時間が約０．３ミリ秒未満であり、２０ボルトよりも大きい。他の代替実施例では、陽極刺激３０２は、心拍後に２００ミリ秒にわたって与えられる。こうした実施例、並びに変更形態及び修正形態で開示した方法は、本明細書を読めば明らかになるであろうが、活性化のない最大膜電位が刺激の最初の相で達成される。

図４は、二相性電気刺激を示す図であり、陽極刺激４０２を含む第１の刺激相は、上昇する強度レベル４０６で期間４０４にわたって与えられる。上昇する強度レベル４０６の傾斜は線形でも非線形でもよく、勾配は変化してもよい。この陽極刺激の直後に、従来の強度及び期間の陰極刺激４０８を含む第２の刺激相が続く。本発明の代替の一実施例では、陽極刺激４０２は閾値下最大振幅まで上昇する。本発明の他の代替実施例では、陽極刺激４０２は３ボルト未満の最大振幅まで上がる。本発明の他の代替実施例では、陽極刺激４０２の継続時間は約２から８ミリ秒である。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激４０８は短期間である。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激４０８は約０．３から１．５ミリ秒である。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激４０８は振幅が大きいものである。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激４０８は約３から２０ボルトである。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激４０８は継続時間が約０．３ミリ秒未満であり、２０ボルトよりも大きい。他の代替実施例では、陽極刺激４０２は、心拍後に２００ミリ秒にわたって与えられる。こうした実施例、並びに変更形態及び修正形態で開示した方法は、本明細書を読めば明らかになるであろうが、活性化のない最大膜電位が刺激の最初の相で達成される。

図５は、二相性電気刺激を示す図であり、一連の陽極パルス５０２を含む第１の刺激相が振幅５０４で与えられる。一実施例では、休止期間５０６は刺激期間５０８に等しい継続期間であり、基線振幅で与えられる。代替の一実施例では、休止期間５０６は刺激期間５０８とは異なる継続期間であり、基線振幅で与えられる。休止期間５０６は、従来の強度及び期間の陰極刺激５１０を含む一連の第２の刺激相５０２が終了した直後に続く場合を除いて、それぞれ刺激期間５０８の後に発生する。本発明の代替の一実施例では、一連の陽極刺激５０２中に移動される全電荷は最大閾値下レベルである。本発明の他の代替実施例では、一連５０２の最初の刺激パルスは、心拍後に２００ミリ秒にわたって与えられる。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激５１０は短期間である。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激５１０は約０．３から１．５ミリ秒である。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激５１０は振幅が大きいものである。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激５１０は約３から２０ボルトである。本発明の他の代替実施例では、陰極刺激５１０は継続時間が約０．３ミリ秒未満であり、２０ボルトよりも大きい。一連のパルスのうちの個々のパルスは正方形波でもよく、又は任意の他の形状でもよく、例えば、最初の閾値下の振幅からより小さい振幅に線形又は曲線形に減衰するパルスでもよい。

本発明によって実行される二相性刺激プロトコルでは、陽極相の大きさは閾値下最大振幅を超えないものである。陽極相は、刺激された心筋を予め調整して興奮閾値を下げる働きをして、正常なときよりも強度が小さい陰極刺激によって、収縮を引き起こす脱分極が生成されるようにする。

ペーシング及びその後の壁ストレスの正常化によって、損傷した組織への幹細胞の移植が促進され、細胞の成熟中に細胞の適切な配向が案内される。

期間及び振幅の値は、特定の電極の配置／位置付け、損傷した／瘢痕状の組織が電極のすぐ近くに存在するかどうか、組織内での電極の深さ、局所組織の耐性、大きい範囲の局所病理が存在するかしないか、などの要因（例えば、電極が完全に筋肉組織内に存在するか、特殊な伝導又はペースメーカの組織内に存在するかどうかが含まれる）に依存する。それにもかかわらず、通常の陽極相持続期間は、約２ミリ秒から約８ミリ秒の範囲内にあることが多いが、通常の陰極期間は、約０．３ミリ秒から約１．５ミリ秒の範囲内にあることが多い。通常の陽極相振幅（最も一般的には閾値下最大振幅）は、約３ボルトから約２０ボルトの通常の陰極相振幅と比較して、約０．５ボルトから約３．５ボルトの範囲内であることが多い。

心臓は常に刺激されるため、要求型感知を必要とせずに、ペーシング・パルスが与えられる。さらに、連続の一定のペーシングにより心臓へのストレスが低減される。

本発明の他の実施例では、損傷した組織の位置が突き止められ、供与体又は「幹」細胞を挿入又は与えることによって損傷した組織が治療される。幹細胞を損傷した心組織に挿入する手段及び与える手段は、２００３年１１月２５日に出願された、米国特許出願第６０／４２９，９５４号、名称「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｌｉｖｉｎｇ Ｔｉｓｓｕｅ」、実用新案に記載されており、その両方が参照により全体的に本明細書に組み込まれる。本発明の一実施例では、損傷した組織が治療され、両室ペーシング・パルスが心臓の部分を機能させるために連続的に与えられる。一実施例では、幹細胞で処置された組織が電気的に刺激されないことが保証されるように、ペーシング部位が選択される。代替の一実施例では、幹細胞で処置された組織が、心組織を興奮させるために必要な振幅より小さい振幅を有する電気刺激パルスを受けるように、ペーシング部位が選択される。

心筋梗塞後の有害な心臓リモデリングを管理するシステム及び方法を開示してきた。理解されるように、開示された本発明の範囲から逸脱することなく、本発明を他の特定の形態で実施することができ、本明細書に記載した実施例及び実施例は全て例示であって限定的なものではない。本発明の当業者には理解されるように、本明細書に記載した概念を使用する他の実施例も可能である。さらに、例えば冠詞「１つの」、「前記」又は「その」を使用する単数の特許請求の要素の参照は、その要素が単数に限定されると考えられるべきではない。

本発明の実施例による、心室の外面に接続され、それぞれ左右の心室用の別々の電極セットを含む、複数の心室電極を有する心臓を示す図である。 本発明の一実施例による、先行の陽極二相性刺激を示す概略図である。 本発明の一実施例による、低レベル且つ長期間の先行の陽極刺激及び後続の陰極刺激を示す概略図である。 本発明の一実施例による、傾斜した低レベル且つ長期間の先行の陽極刺激及び後続の陰極刺激を示す概略図である。 本発明の一実施例による、低レベル且つ短期間に一続きで与えられる先行の陽極刺激及び後続の陰極刺激を示す概略図である。

Claims (28)

1. 不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置であって、
   健全な領域及び処置された領域を含む心組織を刺激するように適合された心臓刺激デバイスと、
   房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けられた左心室電極を含む左心室電極群と、
   房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けられた右心室電極を含む右心室電極群とを備え、
   前記心臓刺激デバイスがさらに、
   前記左心室及び右心室の電極に接続され、
   不応期と同期にタイミング信号を生成し、
   前記タイミング信号に応答して、最初のパルスが房室接合部に最も近い左心室電極及び右心室電極に到達し、後続のパルスが房室接合部から次第に遠く離れたＬＲ及び右心室電極に到達するように、パルスを左心室及び右心室の電極に順に送るように適合されている装置。
2. 前記パルスが興奮性である、請求項１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
3. 前記パルスが非興奮性である、請求項１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
4. 前記パルスが二相性である、請求項１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
5. 前記二相性パルスが、
   後続の刺激を受容するように心筋を予め調整するための、第１の相極性を有する第１の刺激相、第１の相振幅、第１の相形状、及び第１の相持続期間、並びに
   第２の相極性を有する第２の刺激相、前記第１の相振幅よりも絶対値が大きい第２の相振幅、第２の相形状、及び第２の相持続期間を含む、請求項４に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
6. 前記第１の相極性が正であり、前記第２の相極性が負である、請求項５に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
7. 前記第１の相振幅が閾値下最大振幅である、請求項５に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
8. 心組織の処置された領域がその上に付着された幹細胞を有する、請求項１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
9. 前記左心室及び右心室の電極が、幹細胞が付着された前記心組織の処置領域を電気的に刺激するように配置される、請求項８に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
10. 前記左心室及び右心室の電極が、幹細胞が付着された前記心組織の処置領域の電気的刺激が妨げられるように配置される、請求項８に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
11. 不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置であって、
    健全な領域及び処置された領域を含む心組織を刺激するように適合された心臓刺激デバイスと、
    房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けられた左心室電極を含む左心室電極群と、
    房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けられた右心室電極を含む右心室電極群と、
    センサとを備え、
    前記センサが心腔の興奮を感知するように適合されており、
    前記心臓刺激デバイスがさらに、
    前記左心室及び右心室電極に接続され、
    前記センサに接続され、
    前記センサからの信号に応答して、最初のパルスが房室接合部に最も近い左心室電極及び右心室電極に到達し、後続のパルスが房室接合部から次第に遠く離れたＬＲ及び右心室電極に到達するように、パルスを左心室及び右心室の電極に順に送るように適合されている装置。
12. 前記パルスが興奮性である、請求項１１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
13. 前記パルスが非興奮性である、請求項１１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
14. 前記パルスが二相性である、請求項１１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
15. 前記二相性刺激が、
    後続の刺激を受容するように心筋を予め調整するための、第１の相極性を有する第１の刺激相、第１の相振幅、第１の相形状、及び第１の相持続期間、並びに
    第２の相極性を有する第２の刺激相、前記第１の相振幅よりも絶対値が大きい第２の相振幅、第２の相形状、及び第２の相持続期間を含む、請求項１４に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
16. 前記第１の相極性が正であり、前記第２の相極性が負である、請求項１５に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
17. 前記第１の相振幅が閾値下最大振幅である、請求項１５に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
18. 心組織の処置領域がその上に付着された幹細胞を有する、請求項１１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
19. 前記左心室及び右心室の電極が、幹細胞が付着された前記心組織の処置領域を電気的に刺激するように配置される、請求項１８に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
20. 前記左心室及び右心室の電極が、幹細胞が付着された前記心組織の処置領域の電気的刺激が妨げられるように配置される、請求項１８に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
21. 不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑える方法であって、
    患者の心筋梗塞（ＭＩ）領域に幹細胞を与えること、及び
    ＭＩ領域の外側の心組織に二相性両室刺激を連続的に与えることであって、前記二相性刺激が、
    後続の刺激を受容するように心筋を予め調整するための、第１の相極性を有する第１の刺激相、第１の相振幅、第１の相形状、及び第１の相持続期間、並びに
    第２の相極性を有する第２の刺激相、前記第１の相振幅よりも絶対値が大きい第２の相振幅、第２の相形状、及び第２の相持続期間を含む方法。
22. 前記第１の相極性が正であり、前記第２の相極性が負である、請求項２１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑える方法。
23. 前記第１の相振幅が閾値下最大振幅である、請求項２１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑える方法。
24. 幹細胞が与えられたＭＩ領域を電気的に刺激するように、前記二相性刺激が与えられる、請求項２１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑える方法。
25. 幹細胞が与えられたＭＩ領域への電気的刺激が妨げられるように、前記二相性刺激が与えられる、請求項２１に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑える方法。
26. 不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置であって、
    心組織を刺激するように適合された心臓刺激デバイスであって、前記心組織が健全な領域及び処置された領域を含み、処置領域がその上に付着された幹細胞を有する、心臓刺激デバイスと、
    房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けられた左心室電極を含む左心室電極群と、
    房室結節からかなり距離をおいて左心室に取り付けられた右心室電極を含む右心室電極群と、
    センサとを備え、
    前記センサが心腔の興奮を感知するように適合されており、
    前記心臓刺激デバイスがさらに、
    前記左心室及び右心室電極に接続され、
    前記センサに接続され、
    前記センサからの信号に応答して、最初のパルスが房室接合部に最も近い左心室電極及び右心室電極に到達し、後続のパルスが房室接合部から次第に遠く離れたＬＲ及び右心室電極に到達するように、二相性刺激を前記左心室及び右心室の電極に順に送るように適合されており、
    前記二相性刺激が、
    後続の刺激を受容するように心筋を予め調整するための、第１の相極性を有する第１の刺激相、第１の相振幅、第１の相形状、及び第１の相持続期間、並びに
    第２の相極性を有する第２の刺激相、前記第１の相振幅よりも絶対値が大きい第２の相振幅、第２の相形状、及び第２の相持続期間を含む、装置。
27. 前記左心室及び右心室の電極が、幹細胞が付着された前記心組織の処置領域を電気的に刺激するように配置される、請求項２６に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。
28. 前記左心室及び右心室の電極が、幹細胞が付着された前記心組織の処置領域の電気的刺激が妨げられるように配置される、請求項２６に記載の不整脈でない患者の心臓リモデリングを最小限に抑えるための装置。

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