CN102458389A - 作为抑制病毒生长的化合物的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物及其盐和有生理功能的衍生物，其用作药物。

Description

作为抑制病毒生长的化合物的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂
描述
本发明涉及已被描述为抗炎性、免疫调节和抗增殖药剂并令人意外地显示出抑制病毒生长的活性的化合物。具体来说，本发明涉及抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的化合物在治疗和预防病毒疾病、特别是HCMV、HIV、HCV、HBV和流感中的应用。
病毒感染通常用靶向病毒蛋白质的物质进行治疗，例如流感用M2膜蛋白抑制剂(金刚烷和金刚烷乙胺)或神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)来治疗；HIV用HIV蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂(核苷和非核苷类似物)、融合抑制剂(阻断病毒跨膜蛋白gp41)或细胞进入抑制剂来治疗；HCV通过病毒唑与α-干扰素的组合来治疗，其中病毒唑作为核苷类似物抑制病毒聚合酶，α-干扰素激活宿主的免疫系统；HBV用聚乙二醇化的α-干扰素和/或核苷或核苷酸类似物来治疗。
然而，由于病毒的高突变率以及由此引起的目前已知药物的效能丧失，这些病毒疾病的治疗不令人满意。此外，因为与宿主因子的相互作用或因为感染两种或几种不同病毒的患者的疗法的不相容性所引起的严重副作用时有发生。有鉴于病毒快速适应靶向病毒蛋白质的物质所引起的新选择压力的能力，迫切需要用于病毒疾病的新的治疗选项。绕过对病毒的选择压力从而避免产生耐药性的一种新方法，是靶向对病毒复制循环来说至关重要的宿主细胞因子。
对来氟米特的活性代谢物、一种具有完全不同结构的DHODH抑制剂已进行过讨论，并且最近在几种病毒感染模型以及在被感染的患者中进行了试验(Gabriel T.Meister，俄亥俄州立大学(Ohio StateUniversity)学位论文，2005；Chong等，Am.J.Transplant 20066(1)：69-75)，然而，抗病毒活性主要归因于蛋白激酶的抑制，其导致病毒蛋白磷酸化的抑制。此外，在病毒空斑测定中给药尿苷不影响巨细胞病毒(CMV)模型中病毒载量的降低；而根据上面引用的出版物，通过抑制DHODH而发挥其活性的抑制剂，当所述测定中增补尿苷时预期将失去其抑制潜力。
本发明涉及的化合物以前已被描述成DHODH抑制剂(WO03/006425，WO 04/056746，WO 04/056797，WO04056747，WO08/077639，WO 09/021696)，并且已经提及治疗由病毒感染引起的疾病。
病毒的致病性高度依赖于宿主细胞的复制机制，由于病毒的高复制速率而引起对核酸碱基结构单元的高度需求。现在出人意料地发现，抑制DHODH，导致抑制嘧啶的从头生物合成，能够被用来抑制某些病毒的复制。
在本文中，我们公开了式I物质的使用对于由下列病毒引起的疾病的治疗来说特别有利：
人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和流感病毒。BK-多瘤病毒(BKV)、人巨细胞病毒(HCMV)、裂谷热病毒(RVFV)、诺如病毒(NV)、拉沙病毒(LV)、埃博拉病毒(EBOV)、西尼罗病毒(WNV)、登革热病毒(DV)、黄热病病毒(YFV)、人呼吸道合胞病毒(RSV)。
因此，具体来说，本发明的主题包括下列方面：
1.一种二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其用于治疗或改善由下列病毒的病毒感染引起的疾病或医疗状况：双链DNA病毒(dsDNA病毒)、正义单链RNA病毒((+)ssRNA病毒)、负义单链RNA病毒((-)ssRNA病毒)、双链DNA病毒(dsDNA)、使用DNA中间体进行复制的单链RNA病毒(ssRNA-RT病毒)、在基因组复制期间使用RNA中间体的双链DNA病毒(dsDNA-RT病毒)，其中二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂不是来氟米特或其代谢物。
2.方面1的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其用于治疗或改善由选自下列病毒的病毒感染引起的疾病或医疗状况：人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和流感病毒、BK-多瘤病毒(BKV)、人巨细胞病毒(HCMV)、裂谷热病毒(RVFV)、诺如病毒(NV)、拉沙病毒(LV)、埃博拉病毒(EBOV)、西尼罗病毒(WNV)、登革热病毒(DV)、人呼吸道合胞病毒(RSV)、黄热病病毒(YFV)。
3.方面1或2的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂在体外测定中抑制二氢乳清酸-脱氢酶的半数最大抑制浓度(IC50)为50nM或更低，并且在体外测定中抑制病毒的半数最大有效浓度(EC50)为200nM或更低。
4.方面1至3任一项的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂具有10μg/mL或更高的水溶解度和/或30％或更高的绝对口服利用度(F)。
5.方面1至4任一项的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂是通式(I)的化合物或其有生理功能的衍生物或药理学上容许的盐，
Figure BDA0000125861460000041
其中
A  是芳香族或非芳香族的5或6元烃环，其中任选一个或多个碳原子被X基团替代，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L  是单键或NH；
D  是O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1 是O、S或NR5；
Z2 是O、S或NR5；
R1 独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R``、-SO3H、-OH、-CONR*R``、-CR``O、-SO2-NR*R``、-NO2、-SO2-R``、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR``-CO2-R`、-NR``-CO-R*、-NR``-SO2-R`、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R``、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；
R`独立地表示H、-CO2R``、-CONR``R```、-CR``O、-SO2NR``；-NR``-CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NO2；-NR``-SO2-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NR``-SO2-烷基、-NR``-SO2-烯基、-NR``-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR``-CO-烷基、-NR``-CO-烯基、-NR``-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷基氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R``独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R```独立地表示H或烷基；
R2 是H或OR6、NHR7、NR7OR7；
或R2与连接到R8上的氮原子一起形成5至7元、优选5或6元杂环，其中R2是-[CH2]s并且R8不存在；
R3 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基；-O-环烷基、-O-杂环烷基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烷基、-S-杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；
R4 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R5 是H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；
R6 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基烷基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基酰基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；
R7 是H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-环烷基、-O-杂环烷基；
R8 是氢、烷基、烯基或炔基；
E  是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环的环系统，其中一个苯环与一个或两个单环的环烷基或杂环烷基环或一个双环的环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烷基或杂环烷基环稠合，其中单环和二环的环烷基和杂环烷基环如本文中所定义，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，
Y  是氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环环系统，其中一个苯环与一个或两个单环的环烷基或杂环烷基环或一个双环的环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烷基或杂环烷基环稠合，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，或者Y是
Figure BDA0000125861460000061
其中R1、X、A、Z1、Z2、R8、R2、E和p如本文中所定义；
m  是0或1；
n  是0或1；
p  是0或1；
q  是0或1；
r  是0或1；
s  是0至2；并且
t  是0至3。
6.一种药物组合物，其包含游离形式或者可药用盐或有生理功能衍生物形式的方面1至5任一项中定义的化合物，以及可药用稀释剂或载体，所述组合物用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况。
7.方面1至5任一项的化合物或方面6的组合物，其中疾病或适应症选自移植物排斥。
通式(I)的化合物包含下列物质
Figure BDA0000125861460000071
其中
A  是芳香族或非芳香族的5或6元烃环，其中任选一个或多个碳原子被X基团替代，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L  是单键或NH；
D  是O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1 是O、S或NR5；
Z2 是O、S或NR5；
R1 独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R``、-SO3H、-OH、-CONR*R``、-CR``O、-SO2-NR*R``、-NO2、-SO2-R``、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR``-CO2-R`、-NR``-CO-R*、-NR``-SO2-R`、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R``、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；
R`独立地表示H、-CO2R``、-CONR``R```、-CR``O、-SO2NR``；-NR``-CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NO2；-NR``-SO2-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NR``-SO2-烷基、-NR``-SO2-烯基、-NR``-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR``-CO-烷基、-NR``-CO-烯基、-NR``-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷基氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R``独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R```独立地表示H或烷基；
R2是H或OR6、NHR7、NR7OR7；
或R2与连接到R8上的氮原子一起形成5至7元、优选5或6元杂环，其中R2是-[CH2]s并且R8不存在；
R3是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基、-S-环烷基、-S-杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；
R4 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R5 是H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；
R6 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基烷基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基酰基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；
R7 是H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烷基、杂环烷基或-O-环烷基、-O-杂环烷基；
R8 是氢、烷基、烯基或炔基；
E  是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环的环系统，其中一个苯环与一个或两个单环环烷基或杂环烷基环或一个二环环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环环烷基或杂环烷基环稠合，其中单环和二环环烷基和杂环烷基环如本文中所定义，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，
Y  是氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环的环系统，其中一个苯环与一个或两个单环环烷基或杂环烷基环或一个二环环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环环烷基或杂环烷基环稠合，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，或者Y是
其中R1、X、A、Z1、Z2、R8、R2、E和p如本文中所定义；
m  是0或1；
n  是0或1；
p  是0或1；
q  是0或1；
r  是0或1；
s  是0至2；并且
t  是0至3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
A  是芳香族或非芳香族的5或6元烃环，其中任选一个或多个碳原子被X基团替代，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L  是单键；
D  是O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1 是O、S或NR5；
Z2 是O、S或NR5；
R1 独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R``、-SO3H、-OH、-CONR*R``、-CR``O、-SO2-NR*R``、-NO2、-SO2-R``、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR``-CO2-R`、-NR``-CO-R*、-NR``-SO2-R`、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R``、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；
R`独立地表示H、-CO2R``、-CONR``R```、-CR``O、-SO2NR``；-NR``-CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NO2；-NR``-SO2-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NR``-SO2-烷基、-NR``-SO2-烯基、-NR``-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR``-CO-烷基、-NR``-CO-烯基、-NR``-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷基氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R``独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R```独立地表示H或烷基；
R2 是H或OR6、NHR7、NR7OR7；
或R2与连接到R8上的氮原子一起形成5至7元、优选5或6元杂环，其中R2是-[CH2]s并且R8不存在；
R3 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基；-O-环烷基、-O-杂环烷基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烷基、-S-杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；
R4 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R5 是H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；
R6 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基甲基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯、或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；
R7 是H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烷基、杂环烷基或-O-环烷基、-O-杂环烷基；
R8 是氢、烷基、烯基或炔基；
E  是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环的环系统，其中一个苯环与一个或两个单环环烷基或杂环烷基环或一个二环环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环环烷基或杂环烷基环稠合，其中单环和二环环烷基和杂环烷基环如本文中所定义，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，
Y  是氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环的环系统，其中一个苯环与一个或两个单环环烷基或杂环烷基环或一个双环环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环环烷基或杂环烷基环稠合，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，或者Y是
Figure BDA0000125861460000121
其中R1、X、A、Z1、Z2、R8、R2、E和p如本文中所定义；
m  是0或1；
n  是0或1；
p  是0或1；
q  是0或1；
r  是0或1；
s  是0至2；并且
t  是0至3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
A  是芳香族或非芳香族的5或6元烃环，其中任选一个或多个碳原子被X基团替代，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L  是NH；
D  是O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1 是O、S或NR5；
Z2 是O、S或NR5；
R1 独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R``、-SO3H、-OH、-CONR*R``、-CR``O、-SO2-NR*R``、-NO2、-SO2-R``、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR``-CO2-R`、-NR``-CO-R*、-NR``-SO2-R`、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R``；环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；
R`独立地表示H、-CO2R``、-CONR``R```、-CR``O、-SO2NR``；-NR``-CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NO2；-NR``-SO2-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NR``-SO2-烷基、-NR``-SO2-烯基、-NR``-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR``-CO-烷基、-NR``-CO-烯基、-NR``-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷基氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R``独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R```独立地表示H或烷基；
R2 是H或OR6、NHR7、NR7OR7；
或R2与连接到R8上的氮原子一起形成5至7元、优选5或6元杂环，其中R2是-[CH2]s并且R8不存在；
R3 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烷基、-S-杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；
R4 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R5 是H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；
R6 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基甲基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯、或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；
R7 是H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-环烷基、-O-杂环烷基；
R8 是氢、烷基、烯基或炔基；
E  是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环的环系统，其中一个苯环与一个或两个单环环烷基或杂环烷基环或一个二环环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环环烷基或杂环烷基环稠合，其中单环和二环环烷基和杂环烷基环如本文中所定义，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，
Y  是氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环的环系统，其中一个苯环与一个或两个单环环烷基或杂环烷基环或一个二环环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环环烷基或杂环烷基环稠合，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，或者Y是
Figure BDA0000125861460000151
其中R1、X、A、Z1、Z2、R8、R2、E和p如本文中所定义；
m  是0或1；
n  是0或1；
p  是0或1；
q  是0或1；
r  1；
s  是0至2；并且
t  是0至3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
A  是芳香族或非芳香族的5或6元烃环，其中任选一个或多个碳原子被X基团替代，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L  是单键或NH；
D  是O；
Z1 是O；
Z2 是O；
R1 独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-CO2R``、-OH、-CN、烷氧基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、杂芳基、烷基；
R*独立地表示H、烷基，R`独立地表示H、环烷基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；
R``独立地表示氢、烷基；
R2 是H或OR6；
R3 是H；
R4 是H、烷基、环烷基；
R6 是H、烷基；
R8 是氢、烷基；
E  是烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，
Y  是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，
m  是0或1；
n  是0或1；
q  是0或1；
r  是0或1；
并且
t  是0或1。
如果没有另外陈述，烷基是指直链或支链C1-C6-烷基，优选为1至5个碳原子的直链或支链；如果没有另外陈述，烯基是指包含一个或多个碳-碳双键的直链或支链C2-C6-烯基，并且其还可以在其烃链中包含一个或多个碳-碳单键；如果没有另外陈述，炔基是指包含一个或多个碳-碳三键的直链或支链C2-C6-炔基，并且其还可以在其烃链中包含一个或多个碳-碳双键和/或单键，其中烷基、烯基和炔基可以任选被一个或多个取代基R9、优选被卤素取代。
C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基残基可以优选选自：-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R9`)3、-C2(R9)5、-CH2-C(R9)3、-C3(R9)7、-C2H4-C(R9)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2、-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5，其中在所有上面提到的基团中，一个或多个氢原子可以被取代基R9、优选被卤素替代；
R9 独立地表示H、-CO2R10、-CONR10R11、-CR10O、-SO2NR10、-NR10-CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、-NO2、-NR10-SO2-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、-NR10-SO2-烷基、-NR10-SO2-烯基、-NR10-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR10-CO-烷基、-NR10-CO-烯基、-NR10-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R10 独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R11 独立地表示H或烷基；
环烷基是指含有3至8个碳原子、优选4至8个碳原子的单环非芳香族烃环，或含有7至10个碳原子、优选8至10个碳原子的双环非芳香族烃环系统，其中环烷基任选包含一个或多个双键，并且其中环烷基任选被一个或多个如上定义的残基R9取代，并且其中在环烷基中一个或两个不连续的亚甲基可以被C＝O或C＝NR7基团代替；环烷基的非限制性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，优选为环戊基、环己基或环庚基，其中在上面提到的基团中，任选一个或多个氢原子被如上定义的残基R9代替；
杂环烷基是指含有3至8个碳原子、优选4至8个碳原子的单环非芳香族烃环，或含有7至10个碳原子、优选8至10个碳原子的双环非芳香族烃环系统，其中在杂环烷基中，烃环或环系统中的一个或多个碳原子被选自-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-的基团代替；其中杂环烷基任选包含一个或多个双键，并且其中杂环烷基任选被如上定义的一个或多个残基R’取代，并且其中在杂环烷基中，一个或两个亚甲基可以被C＝O或C＝NR7基团代替；杂环烷基的非限制性实例是氮杂环庚-1-基、哌啶基特别是哌啶-1-基和哌啶-4-基、哌嗪基特别是N-哌嗪基和1-烷基哌嗪-4-基、吗啉-4-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻吩、环丁砜基、环丁烯砜基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基，其中在上面提到的基团中，任选一个或多个氢原子任选被如上定义的残基R9代替；
烷氧基、烯氧基或炔氧基是指-O-烷基、-O-烯基或-O-炔基，其中烷基、烯基或炔基如上所定义；烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烷硫基、烯硫基或炔硫基是指-S-烷基、-S-烯基或-S-炔基，其中烷基、烯基或炔基如上所定义；
卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基是指被1至5个卤素原子取代的烷基、烯基或炔基，烷基、烯基或炔基如上所定义；卤代烷基优选为-C(R12)3、-C2(R12)5、-CH2-C(R12)3、-CH2-C(R12’)3、-CH(CH2(R12))2、-C3(R12)7或-C2H4-C(R12)3，其中R12的实例可以相同或不同，并且每个R12独立地选自F、Cl、Br或I，优选为F；
羟基烷基、羟基烯基或羟基炔基是指HO-烷基、HO-烯基或HO-炔基，烷基、烯基或炔基如上所定义；
卤代烷氧基、卤代烯氧基或卤代炔氧基是指被1至5个卤素原子取代的烷氧基、烯氧基或炔氧基，烷基、烯基或炔基如上所定义；卤代烷氧基、卤代烯氧基或卤代炔氧基优选为-OC(R12)3、-OC2(R12)5、-OCH2-C(R12)3、-OCH(CH2(R12))2、-OC3(R12)7或-OC2H4-C(R12)3，其中R12的实例可以相同或不同，并且每个R12独立地选自F、Cl、Br或I，优选为F；
环烷基氧基是指-O-环烷基；环烷基氧基优选为环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基；
羟基烷基氨基、羟基烯基氨基或羟基炔基氨基是指(HO-烷基)2-N-、(HO-烯基)2-N-或(HO-炔基)2-N-，或HO-烷基-NH-、HO-烯基-NH-或HO-炔基-NH-，烷基、烯基或炔基如上所定义；
烷基氨基、烯基氨基或炔基氨基是指HN-烷基、HN-烯基或HN-炔基，或N-二烷基、N-二烯基或N-二炔基，烷基、烯基或炔基如上所定义；
卤素基团是氯、溴、氟或碘，氟是优选的；
芳基优选是指具有6至15个碳原子的单、二或三环、优选为单环的芳香族烃基，其中芳基任选被一个或多个取代基R`取代，其中R`如上所定义；芳基优选为-邻-C6H4-R`、-间-C6H4-R`、-对-C6H4-R`、或苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基特别是1-蒽基和2-蒽基，其可以任选被一个或多个R`取代，更优选为苯基、-邻-C6H4-R`、-间-C6H4-R`、-对-C6H4-R`；
杂芳基是指其中至少一个碳原子被杂原子例如O、N、S代替的芳香族5元单环芳香族烃基，或其中至少一个碳原子被N-原子、S代替的-或6-元单环芳香族烃基，并且其中芳香族单环5或6元环烃基任选与另一个单环5至7元、优选为5或6元芳香族或非芳香族烃环稠合，其中在另一个单环芳香族或非芳香族烃环中，一个或多个、优选为一个或两个碳原子可以被杂原子例如O、N、S代替；杂芳基的非限制性实例是噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基或优选为喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基；杂芳基可以任选被一个或多个取代基R9取代，其中R9如上所定义；专业技术人员将会理解，在上述定义中用杂原子代替“碳原子”包括了与所述碳原子结合的任何氢原子；
芳烷基是指通过烷基、烯基或炔基桥与本发明的分子相连的如上定义的芳基，其中烷基、烯基或炔基如上所定义；优选的芳烷基是-CH2-C6H5(苯甲基)、-CH2-CH2-C6H5(苯乙基)、-CH＝CH-C6H5、-C≡C-C6H5、-邻-CH2-C6H4-R`、-间-CH2-C6H4-R`、-对-CH2-C6H4-R`；芳烷基可以任选在芳基和/或烷基、烯基或炔基部分上被一个或多个取代基R9取代，其中R`如上所定义。
E  的意义包括任选被一个或多个取代基R9取代的烷基、烯基或炔基，其中烷基、烯基或炔基如上所定义，并且E的意义还包括任选被一个或多个取代基R9取代的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，或碳环芳香族基团例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基特别是1-蒽基和2-蒽基，以及杂芳基例如N-咪唑基、2-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基。E还包括其中碳环芳香环或杂芳基环与至少一个杂芳基环稠合的稠合多环芳香族环系统，例如9H-噻吨-10，10-二氧化物。
Y  的含义包括氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基或O-芳烷基，其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个本文中所定义的R`取代，或者，Y是E或-O-E，其中E如本文中所定义；在上面提到的基团中，更优选任选的取代基R`是卤素。Y还可以是
Figure BDA0000125861460000221
其中A、X、R1、R2、R8、Z1、Z2和p具有如上定义的含义。
附图说明
1.ET细胞系的HCV亚基因组复制子的结构。HCV复制子ET含有HCV的5’端(HCV的内部核糖体进入位点(IRES)和HCV核心蛋白的前几个氨基酸)，其驱动萤火虫萤光素酶(Luc)、泛素(Ubi)和新霉素磷酸转移酶(NeoR)融合蛋白的生产。泛素切开释放出Luc和NeoR蛋白。EMCV IRES元件控制HCV结构蛋白NS3-NS5的翻译。NS3蛋白切开HCV多蛋白以释放出HCV复制所需的成熟的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白。在复制子的3’末端是HCV的真正3’NTR。三种细胞培养物适应性突变的位点以箭头显示(参考文献1)。
本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或可药用盐和有生理功能的衍生物形式的式(I)化合物，以及可药用稀释剂或载体。
当在本文中使用时，术语“有生理功能的衍生物”是指本身没有药物活性，但是在体内、即在化合物被给药的对象中被转变成其药物活性形式的化合物。有生理功能的衍生物的实例是前体药物，例如下面在本申请中描述的前体药物。
当在本文中使用时，前体药物是物质的衍生物，其在给药后在体内通过例如水解或通过酶的加工，被代谢成活性代谢物。前体药物涵盖其中所述物质的一个或多个化学基团被化学修饰的化合物，其中这样的修饰是例如：羟基的酯、磷酸酯或硫酸酯衍生物，羧基的酯或酰胺衍生物，氨基的亚胺、酰胺或脲衍生物，等等。
此外，本发明的化合物和组合物可以在患者被两种不同病毒感染或患有病毒感染以及炎症或自体免疫疾病时优先使用。
具体实施方案
在某些实施方案中，A是5元芳香族烃环，其中一个或多个、优选为一个或两个碳原子被X基团代替，其中X独立地选自S、O、N或NR4。
在某些实施方案中，A选自下列基团：
Figure BDA0000125861460000231
Figure BDA0000125861460000241
其中R1和R4如上所定义。
在某些实施方案中，A是6元芳香族烃环，其中一个或多个、优选为一个或两个碳原子被X基团代替，其中X独立地选自S、O或N。
在某些实施方案中，A选自下列基团：
Figure BDA0000125861460000252
其中R1和R4如上所定义。
在某些实施方案中，R1是H、OH、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基CO2H或SO3H或四唑。
在某些实施方案中，R2是OH、NH2、NHOH、NHR7、NR7OR7或OR6。
在某些实施方案中，R6是苯甲酰基氧基甲基、异丁酰基氧基甲基、4-氨基-丁酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基、1-(丁酰基氧基)乙基、1-(丁酰基氧基)-2，2-二甲基丙基、1-二乙基膦酰氧基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酰氧基甲基、对氨基苯甲酰基甲基、烟酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊二酰氧基甲基、[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-乙酰氧基甲基、2-(吗啉-4-基)-乙基、1-二乙基-膦酰氧基甲基。
在某些实施方案中，R3是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基；O-环烷基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基氨基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、S-芳基；S-环烷基、芳烷基，优选为H。
在某些实施方案中，R4是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基，优选为H。
在某些实施方案中，R8是H或烷基、烯基、炔基，优选为H或甲基。
在某些实施方案中，Z1和Z2都是O。
在某些实施方案中，Y是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或O-芳烷基，其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个本文中定义的R9取代，或者，Y是E或-O-E，其中E如本文中所定义；在上面提到的基团中，更优选任选的取代基R9是卤素。Y也可以是
Figure BDA0000125861460000271
其中A、X、R1、R2、R8、Z1、Z2和p具有如上所定义的含义。优选Y是下文中定义的E，更优选Y是任选被取代的苯基。
在某些实施方案中，稠合的二或三环环系统是其中一个苯环与5-或6-元环烷基或杂环烷基环稠合的二环环系统，或者其中两个苯环与5-或6-元环烷基或杂环烷基环稠合的三环环系统，其中在三环环系统中，优选5-或6-元环烷基或杂环烷基环位于两个苯环之间，更优选三环换系统是9H-噻吨-10，10-二氧化物，其中所有上面提到的基团任选被一个或多个取代基R9取代。
在某些实施方案中，E是烷基或环烷基，优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中所有上面提到的基团任选被一个或多个取代基R9取代。
在某些实施方案中，E是芳基或杂芳基，其选自苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基特别是1-蒽基和2-蒽基、N-咪唑基、2-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基，其中所有上面提到的基团任选被一个或多个取代基R9取代。
在某些实施方案中，E是稠合的二或三环环系统，其任选被一个或多个取代基R9取代，优选为9H-噻吨-10，10-二氧化物基团，其任选被一个或多个取代基R9取代。
在某些实施方案中，R9选自氰基、硝基、卤素、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基、烯基、炔基或芳基，优选R9是Br、F、Cl、CF3、OCF3、-CN、环丙氧基、环丁氧基、异丙氧基、乙氧基或甲氧基。
在某些实施方案中，杂芳基选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、1H-四唑基-2-基、1H-四唑基-3-基或噁唑基。
在某些实施方案中，t是0、1或2。
在某些实施方案中，s是0或1。
在某些实施方案中，m＝1并且D是O、S、SO2、NR4或CH2，优选为S或O，更优选为O。
在某些实施方案中，m＝0。
在某些实施方案中，q＝0。
在某些实施方案中，n＝0。
在某些实施方案中，r是0或1。
在某些实施方案中，L是单键。
在某些实施方案中，q＝1，m＝1并且n＝1，其中优选D＝O和/或R3＝H。
在某些实施方案中，R8＝H。
在某些实施方案中，A是环戊烯、噻吩、噻唑或二氢噻吩。
在某些实施方案中，-(C＝Z1)-R2是COOH。
在某些实施方案中，R1＝H。
在某些实施方案中，Y是氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基或E，优选为F、CF3、OCF3或苯基，其任选被一个或多个取代基R9取代，更优选为苯基，其任选被一个或多个F、Cl、甲氧基、CF3或OCF3取代。
在某些实施方案中，q＝1，n＝0或1，m＝1并且D优选为O。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，D＝O(因此m＝1)，n＝0，q＝1，t＝1，Z1＝O，Z2＝O，E是未取代或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，D＝S(因此m＝1)，n＝0，q＝1，t＝1，Z1＝O，Z2＝O(因此r＝1)，E是未取代或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，D＝O(因此m＝1)，R3是H(因此n＝1)，q＝1，t＝1，Z1＝O，Z2＝O，E是未取代或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，D＝O(因此m＝1)，n＝0，q＝1，t＝1，Z1＝O，Z2＝O，E是未取代或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，D＝S(因此m＝1)，n＝0，q＝1，t＝1，Z1＝O，Z2＝O(因此r＝1)，E是未取代或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，D＝O(因此m＝1)，n＝0，q＝1，t＝1，Z1＝O，Z2＝O，E是未取代或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是5元芳香环，其中一个碳原子被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，D＝S(因此m＝1)，n＝0，q＝1，t＝1，Z1＝O，Z2＝O，E是未取代或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是5元芳香环，其中一个碳原子被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，D＝O(因此m＝1)，n＝0，q＝1，t＝1，Z1＝O，Z2＝O，E是未取代或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是5元芳香环，其中一个碳原子被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，D＝S(因此m＝1)，n＝0，q＝1，t＝1，Z1＝O，Z2＝O，E是未取代或被Cl、F和/或CF3、OCF3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，并且A是5元芳香环，其中一个碳原子被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，Z1＝O，Z2＝O，q＝0或1，t＝2，E是未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，并且R2与连接到R8的氮原子一起形成6元杂环，前提是R2为-[CH2]s并且R8不存在；并且A是呋喃。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，Z1＝O，Z2＝O，q＝0或1，t＝2，E是未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是H或F，并且R2与连接到R8的氮原子一起形成6元杂环，前提是R2为-[CH2]s并且R8不存在；并且A是呋喃。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q＝0，t＝1，R2＝OH，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被S代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被O代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且是非芳香族烃环，其中一个碳被N代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被NR4代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，q D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO代替。
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在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO2代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO2代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO2代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO2代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝NH，Z1＝O(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO2代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO2代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO2代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO2代替。
在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，L＝单键，r＝0，(因此r＝1)，Z2＝O，D＝O，m＝1，n＝1，q＝1，t＝1，R2＝OH，R3＝H，R8＝H，E是未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，Y是同样未取代或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，并且A是非芳香族烃环，其中一个碳被SO2代替。
本发明的示例性化合物可以包括选自下列的任一种：
1.3-(2，3，5，6-四氟-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-噻吩-2-甲酸
2.4-(2′-氯-3，5-二氟-联苯-4-基氨甲酰基)-2，5-二氢-噻吩-3-甲酸
3.2-[3-氯-4-(2-氯-6-氟-苯甲氧基)-苯基氨甲酰基]-环戊-1-烯甲酸
4.2-(2，3，5，6-四氟-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-环戊-1-烯甲酸
5.2-[4-(2-氯-6-氟-苯甲氧基)-3-氟-苯基氨甲酰基]-环戊-1-烯甲酸
6.2-(3-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-环戊-1-烯甲酸
7.2-(3-联苯-4-基脲基)苯甲酸
8.2-(2，3，5，6-四氟-3′-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)呋喃-3-甲酸
9.4-(3′-乙氧基-3，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基)噻吩-3-甲酸
10.2-(2，3，5，6-四氟-3′-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)环戊-1-烯甲酸
11.2-(2，3，5，6-四氟-2′-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)环戊-1-烯甲酸
12.2-(3，5-二氟-3′-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨甲酰基)环戊-1-烯甲酸
13.3-羟基-2-(2，3，5，6-四氟-3′-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨甲酰基)环戊-1-烯甲酸
14.2-(2-氯-4′-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)环戊-1-烯甲酸
15.4-(3，5-二氟-3′-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨甲酰基)噻吩-3-甲酸
16.5-(4-(2-氯-6-氟苯甲氧基)-3-氟苯基氨甲酰基)环戊-1，4-二烯甲酸
17.3-(3，5-二氟-3′-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨甲酰基)噻吩-2-甲酸
18.2-(3-氟-3′-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸
19.2-(3，5-二氟-3′-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸
20.5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基氨基)苯甲酸
21.2-[4-(2-氯-6-氟-苯甲氧基)-3-氟-苯基氨甲酰基]-环戊-1-烯甲酸
22.2-[3，5-二氯-4-(2-氯-6-氟-苯甲氧基)-苯基氨甲酰基]-环戊-1-烯甲酸
23.2-(2-氯-4′-二甲基氨基-联苯-4-基氨甲酰基)-环戊-1-烯甲酸
24.3-(3-氟-3′-甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-噻吩-2-甲酸
25.4-(2，3，5，6-四氟-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-2，5-二氢-噻吩-3-甲酸
及其盐。
专业技术人员将会认识到，本发明不涵盖包含化学不稳定实体的化合物，所述化学不稳定实体例如臭氧基团或含有五价碳原子或三价氧原子的基团等。因此，排除了本文所述化学基团和组成中产生这样的化学不稳定实体的组合或变化形式。
本文中所定义的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基以及由烷基、烯基或炔基衍生的基团(例如烷氧基)，不论是否具有一个或多个残基R’的可能取代，都可以是本发明化合物的侧链分支上的末端基团，或者可以位于本发明化合物的侧链分支内部。因此，在本发明的情形中，上面提到的术语涵盖了环亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、亚烷基、亚烯基、亚炔基和由亚烷基、亚烯基或亚炔基衍生的基团。
在本发明的化合物中，残基R’和R”优选可以不被包含第二个或其他选自R’和/或R”的残基的基团取代。应该理解，包含有含多个R’和/或R”单元的寡聚或多聚侧链的化合物优选不被本发明所涵盖。
应该理解，上面描述的具体实施方案可以通过任何适合的和化学上合理的方式组合，以提供其他具体实施方案。
由于其有利的药物动力学性质，本发明的化合物适合于口服治疗方案，其中包含本发明化合物的药物每日给药一次。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或改善由HIV引起的疾病或医疗状况。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或改善由HBV引起的疾病或医疗状况。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或改善由HCV引起的疾病或医疗状况。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或改善由HPMV引起的疾病或医疗状况。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于防止由病毒感染引起的移植物排斥，例如由HCMV、HBV或HCV感染引起的肝脏移植物排斥。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗同时感染了多种病毒、例如同时感染了HIV/HBV或HIV/HCV的患者。
在一个实施方案中，本发明的化合物与干扰素、例如α-干扰素或聚乙二醇化的α-干扰素一起，应用于组合疗法中。
优选，本发明的化合物在体外测定中抑制二氢乳清酸-脱氢酶的半数最大抑制浓度(IC50)为1μM以下、更优选200nM以下、更优选20nM以下，并且在体外测定中抑制病毒的半数最大有效浓度(EC50)为10μM以下、优选1μM以下、更优选200nM以下。
优选，本发明的化合物具有5μg以上、优选10μg/mL以上的水溶解度，和/或10％以上、更优选30％以上的绝对口服利用度(F)。
本发明的化合物不是抗代谢物，并且与抗代谢物相比显示出对细胞明显更低的毒性效应。
优选，本发明的化合物在极性、质子性溶剂例如水中显示出高溶解度(溶解度(＞10μg/ml H2O))，和/或它们的口服利用度(F)＞30％。此外，优选本发明的化合物是化学稳定的，并且其制造是廉价和简单直接的。因此，本发明的化合物的制造是成本效益合算的。
由于本发明化合物的的作用方式涉及基于宿主细胞的靶的相互作用，因此抗性毒株的产生是不可能的。
下面是本发明的化合物的实例。
Figure BDA0000125861460000961
Figure BDA0000125861460000971
Figure BDA0000125861460000981
下面是在本发明中进行的测定法中使用的参比物：
Figure BDA0000125861460000982
实施例
1.HIV(人免疫缺陷病毒)
在新鲜的人类外周血单核细胞(PBMC)中针对人免疫缺陷病毒1(HIV-1)对本发明的化合物进行测试。测试了针对一种CCR5-热带HIV-1分离株的抗病毒活性和细胞毒性。
1.1药物制备
将化合物以40mM浓度溶解在DMSO中。将溶解的储用液储存在-20℃直至测定日。在测定当天，将储用液在室温融化，并用于产生在测定法中使用的工作药物稀释液。在PBMC测定法中使用100μM高测试浓度以及另外8个半对数连续稀释液对化合物进行评估(浓度范围＝100μM至0.01μM)。在测定法中包含叠氮胸苷(AZT)作为阳性对照抗病毒化合物。
1.2.在人类PBMC中的效能评估
a.材料
新鲜人类血液从Biological Specialty Corporation(Colmar，PA)商购获得。临床病毒分离株HIV-191US005(CCR5-热带型，B亚型)从NIHAIDS研究和参比试剂计划(NIH AIDS Research and Reference ReagentProgram)获得。使用新鲜人类PBMC制备该病毒的低传代储用物，并将其储存在液氮中。在即将使用前，从冷冻机中取出该病毒的预先滴定过的等分试样，并在生物安全柜中快速融化至室温。植物血凝素(PHA)从Sigma(St.Louis，MO)获得，重组白介素2(IL-2)从R&DSystems Inc.(Minneapolis，MN)获得。
b.在新鲜人类PBMC中进行的抗HIV效能评估
从筛选过的供体分离对HIV和HBV均为血清阴性的新鲜人类PBMC。通过低速离心和在PBS中重悬浮对细胞进行沉淀和2-3次清洗，以除去污染性血小板。然后将白细胞析过的(leukoporesed)血液用Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)(36mg/L丙酮酸钠，50mg/L硫酸链霉素，100mg/L单硫酸卡那霉素，1000mg/L葡萄糖、氯化钙和氯化镁)进行1∶1稀释，在50mL离心管中在14mL白细胞分离介质(LSM；
Figure BDA0000125861460001001
Mediatech，Inc.；密度为1.078+/-0.002g/ml)上分层，然后以600X g离心30分钟。从得到的界面轻柔吸出条带状PBMC，然后通过低速离心用PBS清洗两次。在最后一次清洗后，通过锥虫蓝排斥对细胞进行计数，并以1x106个细胞/mL重悬浮在增补有15％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺和4μg/mL植物血凝素(PHA，Sigma)的Roswell Park Memorial Institute培养基1640(RPMI-1640)中。将细胞在37℃温育48-72小时。在温育后，将PBMC离心，并重悬浮在含有15％FBS、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100ng/mL链霉素、10μg/mL庆大霉素和20U/mL重组人IL-2(R&D Systems，Inc)的RPMI1640中。在培养基中包含IL-2以维持由PHA促有丝分裂刺激引发的细胞分裂。将PBMC以1-2x106个细胞/mL的浓度维持在这种培养基中，一周两次更换培养基，直到用于测定流程。细胞在被视为对于在测定法中使用来说太老并被丢弃之前，可以在培养中保持最多两周。单核细胞衍生的巨噬细胞通过其贴附于组织培养瓶而被从培养物中清除。
对于标准PBMC测定法来说，将来自至少两个正常供体的PHA刺激过的细胞合并(混合在一起)，在新鲜培养基中稀释至终浓度为1x106个细胞/mL，并以50μL/孔(5x104个细胞/孔)铺于96孔圆底微量板的内部孔中。来自一个以上供体的单核细胞的合并(混合)，被用于最小化在个体供体之间观察到的变化性，这种变化性来自于原始淋巴细胞群体的HIV感染和对PHA和IL-2的总体响应的定量和定性差异。每块板含有病毒/细胞对照孔(细胞加病毒)、实验孔(药物加细胞加病毒)和化合物对照孔(药物加不含细胞的培养基，为细胞毒性的MTS监测所需)。在这种体外测定法中，在整个温育期间PBMC的变化性仍然高。因此，在抗病毒活性和细胞毒性两者的评估中都使用被感染的细胞。被测药物的稀释液以2X浓度制备在微量滴定管中，并使用标准格式将每种浓度100μL置于适合的孔中。将50μL病毒储用物的预定稀释液置于每个测试孔中(最终MOI＝0.1)。感染后，将PBMC培养物在37℃和5％CO2下维持7天。在该时间段后，收集无细胞上清液样品用于反转录酶活性分析。在除去上清液样品后，通过向板添加MTS以确定细胞存活性，来测量细胞毒性。也将孔用显微镜进行检查，并记录任何异常情况。
c.反转录酶活性测定法
使用基于微量滴定板的反转录酶(RT)反应(Buckheit等，AIDSResearch and Human Retroviruses 7：295-302，1991)。将氚标记的胸苷三磷酸(3H-TTP，80Ci/mmol，NEN)以1mCi/mL收纳在1∶1的去离子H2O：乙醇中。通过将150μL聚核糖腺苷酸(poly rA；20mg/mL)与0.5mL寡脱氧胸苷酸(oligo dT；20单位/mL)和5.35mL无菌去离子H2O合并，制备了作为储用液的Poly rA：oligo dT模板：引物(Pharmacia)，然后分成等份(1.0mL)并储存在-20℃。RT反应缓冲液每日新鲜制备，并由125μL 1.O M乙二醇四乙酸(EGTA)、125μL去离子H2O、125μL 20％Triton X100、50μL 1.0M Tris(pH 7.4)、50μL 1.0M二硫苏糖醇(DTT)和40μL 1.0M MgCl2构成。通过将1份3H-TTP、4份去离子H2O、2.5份poly rA：oligo dT储用液和2.5份反应缓冲液合并，制备了最终反应混合物。将10微升该反应混合物置于圆底微量滴定板中，加入15μL含病毒的上清液并混合。将板在37℃下温育60分钟。在温育后，将反应体积点样在DE81过滤垫(Wallac)上，在5％磷酸钠缓冲液或2X SSC(Life Technologies)中清洗5次，每次5分钟。接下来，将它们在蒸馏水中清洗2次，每次1分钟，在70％乙醇中清洗2次，每次1分钟，然后干燥。使用标准的液闪技术对掺入的放射活性(每分钟计数，CPM)进行定量。
d.p24抗原ELISA
ELISA试剂盒从XpressBio Life Science Products(Frederick，Maryland)购买。测定法按照制造商的说明书进行。在每个测定法中产生对照曲线以准确定量每个样品中p24抗原的量。使用MolecularDevices SpectraMaxPlus读板器在450nm处通过分光光度法分析来获得数据。使用Molecular Devices SOFTmax Pro软件包从光密度值计算最终的p24浓度。
e.MDM存活力的MTS染色以测量细胞毒性
在测定结束时，将测定板用基于可溶性四唑鎓的染料MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓；CellTiter 96Reagent，Promega)进行染色，以确定细胞存活力并对化合物毒性进行定量。在测定结束时，向每个孔加入20μL MTS试剂。然后将微量滴定板在37℃温育4-6小时。温育时间根据凭经验确定的最适染料还原时间来选择。使用黏合性封板器代替盖子，将密封的板颠倒几次以混合形成的可溶性甲臜产物，并使用DevicesSpectraMaxPlus读板器在490/650nm处通过分光光度法读板。
1.3.数据分析
计算了IC50(病毒复制的50％抑制)、IC90(病毒复制的90％抑制)、TC50(50％细胞毒性)和治疗指数值(TI＝TC/IC；也称为抗病毒指数或AI)。
1.4.结果
为确定化合物针对PBMC培养物中的HIV-191US005的抗病毒活性而进行的实验的结果汇总，提供在下面的表1中。
表1.针对人类PBMC中的HIV-191US005的活性
DHODH IC50：+++＝＜20nM；++＝20-200nM；+＝200nM-＞1μM；N.A.＝不适用
Figure BDA0000125861460001021
Figure BDA0000125861460001031
2.HCV(丙型肝炎病毒)
2.1.化合物制备
将化合物以40mM浓度溶解在DMSO中。使用重组人类干扰素α-2b(rIFNa-2b)作为阳性抗病毒剂对照。高测试浓度对于4SC化合物和rIFNa-2b来说分别是100μM和2IU/mL。
2.2.带有HCV亚基因组复制子的细胞系
ET细胞系(1uc-ubi-neo/ET)是Huh7人类肝细胞瘤细胞系，其带有HCV基因型1b的亚基因组复制子，该复制子具有稳定的萤光素酶(Luc)报告基因以及三个细胞培养适应性突变(Pietschmann，T.，V.Lohmann，A.Kaul，N.Krieger，G.Rinck，G.Rutter，D.Strand和R.Bartenschlager.2002.Persistent and transient replication of full-length hepatitis C virusgenomes in cell culture.(全长丙型肝炎病毒基因组在细胞培养物中的永久和瞬时复制)J.Virol.76：4008-4021)，并由Dr.Ralf Bartenschlager(海德堡大学分子病毒学系(Department of Molecular Virology，University of Heidelberg))提供。Luc报告基因被用作HCV复制子复制的间接度量，因为Luc报告基因的活性与HCV RNA水平成正比，并且使用Luc或RNA终点时阳性对照抗病毒化合物的行为相当。
将ET细胞系在37℃下，在5％CO2培养箱中，生长在Dulbecco改良的必需培养基(DMEM)、10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素-链霉素、1％谷氨酰胺、250μg/ml(G418)中。用于抗HCV评估的测定培养基是含有5％胎牛血清(FBS)、1％青霉素-链霉素和1％谷氨酰胺的DMEM。
2.3.针对HCV亚基因组复制子的抗病毒活性的评估
在改良的HCV复制子测定法中对化合物进行评估。标准复制子测定法的简要描述：将ET细胞以5x104个细胞/孔铺于96孔板(Costar)中含有10％、1％青霉素-链霉素和1％谷氨酰胺的DMEM中。准备两套相同的板，其各自专用于细胞毒性或抗病毒活性评估。在第二天，将被测物用测定培养基稀释，以制作6个半对数连续稀释液。然后将这些稀释液各施加到相应的ET细胞孔中。包含重组人类干扰素α-2b(rIFNa-2b)作为阳性对照化合物。在温育24小时后，对细胞进行处理，以便在适用情况下产生EC50和EC90(分别引起50％和90％抑制的浓度)、IC50(使细胞存活性降低50％的浓度)和SI50(选择性指数：IC50/EC50)值。使用复制子产生的Luc活性作为读出结果来评估HCV复制子水平。降低细胞数量的药物的细胞毒性浓度通过CytoTox-1细胞增殖测定法(Promega，Madison，WI)，按照制造商的说明书来评估。当应用于表2中的物质时，标准方案的修改：使用高测试浓度为100μM的6个半对数稀释液来测试化合物。当施加化合物时细胞处于＞75％合生，并且细胞在与被测物温育24小时后进行处理。在这种测定法中，阳性对照化合物、即人类rIFNa-2b在复制子测定法中平行使用，并且产生的IC50值落在当执行抗病毒测定法时通常观察到的可接受的范围内。
2.4结果
为了在复制子测定法中确定化合物针对HCV的抗病毒活性而进行的实验的结果总结，提供在下面的表2中。
表2.改良的HCV复制子测定法中的活性
DHODH IC50s：+++＝＜20nM；++＝20-200nM；+＝200nM-＞1μM；N.A.＝不适用
Figure BDA0000125861460001051
3.HBV(乙型肝炎病毒)
3.1.化合物制备
将化合物以40mM浓度溶解在DMSO中。使用(-)-2′-双脱氧-3′-硫代胞苷(3TC)作为阳性抗病毒对照。高测试浓度对于4SC化合物来说为10μM，对于3TC来说为1μM。
3.2.使用HepG22.2.15细胞进行抗HBV评估
抗HBV测定法按照Korba，BF和Milman，G.，1991(用于抑制乙肝病毒复制的化合物的细胞培养物测定法(A cell culture assay for compoundwhich inhibits hepatitis B virus replication)Antiviral Res.15：217-228)和Korba，BF和Gerin，JL.，1992(使用标准化细胞培养物测定法评估核苷类似物针对乙肝病毒复制的活性(Use of a standardized cell cultureassay to assess activities of nucleoside analogs again hepatitis B virusreplication)Antiviral Res.19：55-70)中的描述进行，并进行了改良以便使用实时PCR(qPCR/TaqMan)测量细胞外HBV DNA拷贝。简单来说，将HepG2-2.2.15细胞铺于96孔微量滴定板中。只使用内部孔以便减少在细胞培养期间观察到的“边缘效应”；外部孔装有完全培养基以帮助最小化样品蒸发。在16-24小时后，对HepG2-2.2.15细胞的合生单层进行清洗，并将培养基更换成含有各种浓度的测试化合物的完全培养基，一式三份。使用3TC作为阳性对照，同时只向细胞加入培养基作为阴性对照。三天后，将培养基用含有适当稀释的药物的新鲜培养基替换。在最初给药测试化合物后6天，收集细胞培养上清液，用链霉蛋白酶处理，然后用于定量qPCR TaqMan测定法中。从HBV DNA水平的降低计算抗病毒活性(IC50)。使用Cell Titer 96
Figure BDA0000125861460001061
Aqueous单溶液细胞增殖试剂盒(Promega，Madison，WI)测量细胞存活性，其用于计算毒性(TC50)。治疗指数(TI)被计算为TC50/IC50。
3.3.结果
为了确定化合物针对HBV的抗病毒活性而进行的实验的结果概述，提供在下面的表3中。
表3.在HepG2细胞中针对HBV的活性
DHODH IC50s：+++＝＜20nM；++＝20-200nM；+＝200nM-＞1μM；N.A.＝不适用
Figure BDA0000125861460001071
4.RSV(呼吸道合胞病毒)、DENV(登革病毒)、YFV(黄热病病毒)、WNV(西尼罗病毒)
4.1.化合物制备
将化合物以40mM浓度溶解在DMSO中。使用病毒唑作为阳性抗病对照。高测试浓度对于4SC化合物来说为10μM，对于病毒唑来说为100μg/mL(RSV、YFV、WNV)和200μg/mL(DENV)。
4.2.细胞保护抗病毒测定法
使用CPE(病毒诱导的细胞病变效应)抑制测定法程序来评估化合物针对RSV(Vero细胞中的Long毒株)、登革病毒(Vero E6细胞中的2型新几内亚毒株)、黄热病病毒(HeLa细胞中的D-17毒株)和西尼罗病毒(Vero细胞中的NY-99毒株)的抗病毒活性。测定法按照Buckwold，V.E.，R.J.H.Wilson，A.Nalca，B.E.Beer，T.G.Voss，J.Turpin，R.W.Buckheit III，J.Wei，M.Wenzel-Mathers，E.M.Walton，R.J.Smith，M.Pallansch，P.Ward，J.Wells，L.Chuvala，S.Sloane，R.Paulman，J.Russell，T.Hartman和R.Ptak.2004.蛇麻子成分针对一系列DNA和RNA病毒的抗病毒活性(Antiviral activity of hop constituents against a series of DNAand RNA viruses)Antiviral Res.61(1)：57-62)中的描述进行。执行抗病毒测定法以一式三份地评估每种化合物的6个连续稀释液对抗激惹病毒。只含有培养基的细胞对照、含有培养基和病毒的病毒感染的细胞对照、含有培养基和每种化合物浓度的化合物细胞毒性对照、只含有培养基(无细胞)的试剂对照、以及含有化合物和培养基(无细胞)的化合物比色对照，与测试样品同时运行。将板在含有5％CO2的加湿气氛中在37℃温育，直到在未处理的病毒对照培养物中观察到最大CPE。CPE被化合物的抑制通过Cell Titer 96
Figure BDA0000125861460001081
Aqueous单溶液细胞增殖试剂盒来测定，以推导出病毒感染的孔的CPE降低百分率和未感染的化合物对照孔的细胞存活性百分数。
4.3.结果
为了确定化合物针对RSV、DENV、YFV和WNV的抗病毒活性而进行的实验的结果总结，分别提供在下面的表4、5、6和7中。
表4.在Vero细胞中针对RSV毒株Long的活性
DHODH IC50s：+++＝＜20nM；++＝20-200nM；+＝200nM-＞1μM；N.A.＝不适用
Figure BDA0000125861460001082
表5.在Vero E6细胞中针对2型DENV(新几内亚)的活性
DHODH IC50s：+++＝＜20nM；++＝20-200nM；+＝200nM-＞1μM；N.A.＝不适用
Figure BDA0000125861460001083
表6.在Vero细胞中针对YFV毒株17D的活性
DHODH IC50s：+++＝＜20nM；++＝20-200nM；+＝200nM-＞1μM；N.A.＝不适用
Figure BDA0000125861460001091
表7.在Vero细胞中针对WNV毒株NY-99的活性
DHODH IC50s：+++＝＜20nM；++＝20-200nM；+＝200nM-＞1μM；N.A.＝不适用
Figure BDA0000125861460001092
5.流感病毒
5.1.流感病毒复制的抑制
将A549细胞用高致病性禽流感病毒株(鸡瘟病毒，H7N7)感染16小时(MOI＝0.01)。将细胞与不同浓度的化合物或溶剂(DMSO)温育。在空斑测定法中测定下一代病毒的滴度。DMSO对照的病毒数量被定义为100％。
5.2.结果
为了确定化合物针对流感病毒的抗病毒活性而进行的实验的结果总结，提供在下面的表8中。
表8.针对流感病毒(H7N7)的活性
DHODH IC50s：+++＝＜20nM；++＝20-200nM；+＝200nM-＞1μM；N.A.＝不适用
Figure BDA0000125861460001101
6.埃博拉病毒
6.1.埃博拉病毒复制的抑制
将Vero细胞用埃博拉病毒接种1小时。然后除去病毒接种物，并用含有不同浓度化合物或SMSO的培养基代替。在进一步温育后，除去细胞上清液并测定病毒RNA的滴度。此外，使用特异性单克隆抗体测定感染性粒子的滴度。DMSO对照的病毒数量被定义为100％。
6.2.结果
为了确定化合物针对埃博拉病毒的抗病毒活性而进行的实验的结果概述，提供在下面的表9中。
表9.针对埃博拉病毒的活性
DHODH IC50s：+++＝＜20nM；++＝20-200nM；+＝200nM-＞1μM；N.A.＝不适用
Figure BDA0000125861460001111
7.HCMV(人类巨细胞病毒)
7.1.HCMV复制的抑制
将原代人包皮成纤维细胞生长至亚合生细胞层(约90％合生)，并以0.25的GFP递送感染复数(GFP-MOI)用HCMV AD169-GFP感染。(相当于在第三轮感染期间在第7天时0.25％的GFP阳性细胞，即每个病毒复制周期为3天)。允许病毒吸附1-2小时，然后除去病毒，并将细胞在新鲜培养基中培养。在病毒吸附阶段后立即向培养基加入化合物，并将HCMV感染的、物质处理过的细胞在37℃温育7天。监测GFP表达、HCMV诱导的细胞病变效应以及物质的推测的药物诱导细胞毒性。
7.2.结果
为了确定化合物针对HCMV的抗病毒活性而进行的实验的结果总结，提供在下面的表10中。
表10.针对HCMV的活性
DHODH IC50s：+++＝＜20nM；++＝20-200nM；+＝200nM-＞1μM；N.A.＝不适用
Figure BDA0000125861460001121

Claims (7)

1.一种二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其用于治疗或改善由下列病毒的病毒感染引起的疾病或医疗状况：双链DNA病毒(dsDNA病毒)、正义单链RNA病毒((+)ssRNA病毒)、负义单链RNA病毒((-)ssRNA病毒)、双链DNA病毒(dsDNA)、使用DNA中间体进行复制的单链RNA病毒(ssRNA-RT病毒)、在基因组复制期间使用RNA中间体的双链DNA病毒(dsDNA-RT病毒)，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂不是来氟米特或其代谢物。
2.权利要求1的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其用于治疗或改善由选自下列病毒的病毒感染引起的疾病或医疗状况：人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、和流感病毒、BK-多瘤病毒(BKV)、人巨细胞病毒(HCMV)、裂谷热病毒(RVFV)、诺如病毒(NV)、拉沙病毒(LV)、埃博拉病毒(EBOV)、西尼罗病毒(WNV)、登革热病毒(DV)、人呼吸道合胞病毒(RSV)、黄热病病毒(YFV)。
3.权利要求1或2的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂在体外测定中抑制二氢乳清酸-脱氢酶的半数最大抑制浓度(IC50)为50nM或更低，并且在体外测定中抑制病毒的半数最大有效浓度(EC50)为200nM或更低。
4.权利要求1至3任一项的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂具有10μg/mL或更高的水溶解度和/或30％或更高的绝对口服利用度(F)。
5.权利要求1至4任一项的用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况的二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸-脱氢酶抑制剂是通式(I)的化合物或其有生理功能的衍生物或药理上容许的盐，
Figure FDA0000125861450000021
(式I)
其中
A  是芳香族或非芳香族的5或6元烃环，其中任选一个或多个碳原子被X基团代替，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L  是单键或NH；
D  是O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1 是O、S或NR5；
Z2 是O、S或NR5；
R1 独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R``、-SO3H、-OH、-CONR*R``、-CR``O、-SO2-NR*R``、-NO2、-SO2-R``、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR``-CO2-R`、-NR``-CO-R*、-NR``-SO2-R`、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R``、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；
R`独立地表示H、-CO2R``、-CONR``R```、-CR``O、-SO2NR``；-NR``-CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NO2；-NR``-SO2-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基；-NR``-SO2-烷基、-NR``-SO2-烯基、-NR``-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR``-CO-烷基、-NR``-CO-烯基、-NR``-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷基氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R``独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R```独立地表示H或烷基；
R2 是H或OR6、NHR7、NR7OR7；
或R2与连接到R8上的氮原子一起形成5至7元、优选5或6元杂环，其中R2是-[CH2]s并且R8不存在；
R3 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基；-O-环烷基、-O-杂环烷基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烷基、-S-杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；
R4 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R5 是H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；
R6 是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基烷基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基酰基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯、或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；
R7 是H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烷基、杂环烷基、或-O-环烷基、-O-杂环烷基；
R8 是氢、烷基、烯基或炔基；
E  是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环的环系统，其中一个苯环与一个或两个单环的环烷基或杂环烷基环或一个二环的环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烷基或杂环烷基环稠合，其中单环和二环的环烷基和杂环烷基环如本文中所定义，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，
Y  是氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，或稠合的二或三环环系统，其中一个苯环与一个或两个单环的环烷基或杂环烷基环或者一个二环的环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烷基或杂环烷基环稠合，并且其中所有上面提到的基团可以任选被一个或多个取代基R`取代，或者Y是
其中R1、X、A、Z1、Z2、R8、R2、E和p如本文中所定义；
m  是0或1；
n  是0或1；
p  是0或1；
q  是0或1；
r  是0或1；
s  是0至2；并且
t  是0至3。
6.一种药物组合物，其包含游离形式或者可药用盐或有生理功能的衍生物形式的权利要求1至5任一项中定义的化合物、以及可药用稀释剂或载体，所述组合物用于治疗或改善由病毒感染引起的疾病或医疗状况。
7.权利要求1至5任一项的化合物或权利要求6的组合物，其中疾病或适应症选自移植物排斥。
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