CN102458371A - 具有确定异构体含量的二酮哌嗪微粒 - Google Patents
具有确定异构体含量的二酮哌嗪微粒 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102458371A CN102458371A CN2010800261177A CN201080026117A CN102458371A CN 102458371 A CN102458371 A CN 102458371A CN 2010800261177 A CN2010800261177 A CN 2010800261177A CN 201080026117 A CN201080026117 A CN 201080026117A CN 102458371 A CN102458371 A CN 102458371A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fdkp
- microgranule
- trans
- diketopiperazine
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 39
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title abstract description 11
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 75
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 10
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims abstract description 8
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 fumaroyl diketopiperazine Chemical compound 0.000 claims description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 21
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 claims description 7
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 7
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 7
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 6
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 6
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 5
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 125000004031 fumaroyl group Chemical group C(\C=C\C(=O)*)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003099 maleoyl group Chemical group C(\C=C/C(=O)*)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 claims description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 claims 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- BBNKIRVUCQNAQR-FETIZUMASA-N (e)-4-[4-[(2s,5s)-5-[4-[[(e)-3-carboxyprop-2-enoyl]amino]butyl]-3,6-dioxopiperazin-2-yl]butylamino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)NCCCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)\C=C\C(O)=O)NC1=O BBNKIRVUCQNAQR-FETIZUMASA-N 0.000 abstract 3
- 229940094417 fumaryl diketopiperazine Drugs 0.000 abstract 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 21
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 0 O=C(C(*I)NC1=O)N[C@]1I Chemical compound O=C(C(*I)NC1=O)N[C@]1I 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 2
- ITZMJCSORYKOSI-AJNGGQMLSA-N APGPR Enterostatin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 ITZMJCSORYKOSI-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 2
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 2
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 2
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 2
- 102400000608 Peptide YY(3-36) Human genes 0.000 description 2
- 101800001672 Peptide YY(3-36) Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- 102100031292 Prepronociceptin Human genes 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 2
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 2
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010070701 procolipase Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 1
- YONXRSPFKCGRNL-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCNCC1 YONXRSPFKCGRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 1
- OJSXICLEROKMBP-FFUDWAICSA-N 869705-22-6 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OJSXICLEROKMBP-FFUDWAICSA-N 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 1
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710202385 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 102100026894 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 101800003845 Neuropeptide Y Proteins 0.000 description 1
- 102400001111 Nociceptin Human genes 0.000 description 1
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 1
- 102400001112 Nocistatin Human genes 0.000 description 1
- 101800004812 Nocistatin Proteins 0.000 description 1
- BMDLIIJDMMXHED-PFNZFPJOSA-N OC(/C=C/C(NCCCCC(C(NC1CCCCNC(/C=C/C(O)=O)=[U])=O)NC1=O)=O)=O Chemical compound OC(/C=C/C(NCCCCC(C(NC1CCCCNC(/C=C/C(O)=O)=[U])=O)NC1=O)=O)=O BMDLIIJDMMXHED-PFNZFPJOSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102400000441 Obestatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000590 Obestatin Proteins 0.000 description 1
- 102400001110 Orphanin FQ2 Human genes 0.000 description 1
- 101800001239 Orphanin FQ2 Proteins 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- PQHNJDMCWOQAPR-UWVGGRQHSA-N [(2s)-2,6-diaminohexanoyl] (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)OC(=O)[C@@H](N)CCCCN PQHNJDMCWOQAPR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229940097411 palm acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Abstract
本文公开了反式异构体含量为约45%到约65%的富马酰基二酮哌嗪(FDKP)组合物和微粒。FDKP微粒可以包含药物,例如内分泌激素,包括胰岛素、胰高血糖素、甲状旁腺激素等,可用于制备肺部药物输送的粉末制剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2009年6月12日递交的美国临时专利申请No.61/186,779的优先权,通过引用将其全文结合在本文中。
技术领域
本文公开了具体反式异构体含量为约45%到约65%的富马酰基二酮哌嗪(FDKP)组合物和微粒。FDKP微粒可用作疾病或失调(例如由内分泌引起的那些,包括糖尿病和肥胖症)的治疗中药物或活性剂的输送系统。
背景技术
多年来药物的输送已成为一个重要的问题,特别是当待输送的化合物通过口服给药给予被受试者而在到达其目标位置之前在胃肠道中遇到的条件下不稳定时。例如,在许多情况下优选口服给药,特别是从易于给药、患者依从性和降低的成本方面来考虑。但是,口服给药时很多化合物不起作用或者显示出较低或多变的药效。这可能是因为药物在消化道的条件下不稳定或者因为它们未被有效吸收。
由于与口服药物输送有关的这些问题,所以研究了将药物输送至肺部的方案。例如通常输送到肺部的药物被设计为对肺部组织起作用,例如血管扩张剂、表面活性剂、化疗剂、或流感或其他呼吸系统疾病的疫苗。其他药物(包括核苷酸药物)已经被输送到肺部,因为肺部代表特别适合治疗的组织,例如囊肿性纤维化的基因治疗,其中将表达有缺陷的腺苷脱氨酶的逆转录病毒载体给药至肺部。
也可以将具有全身效应的试剂药物输送到肺部。将全身性试剂输送到肺部的好处包括大的表面积和易于通过肺部粘膜表面吸收。与肺部药物输送所有这些形式有关的一个问题是:由于使药物通过所有的天然屏障(例如沿气管排列的纤毛)和试图以均匀的体积和重量进行给药都很麻烦,所以难以将药物输送到肺部。
因此,药物的肺部输送存在改善的空间。
发明概述
本发明提供了使药物向肺部的输送得到改善的系统、微粒和方法。本文中公开的实施方式是通过提供含有确定的异构体含量的二酮哌嗪微粒而实现改善的输送。特别地,所述二酮哌嗪微粒被举例说明为反式异构体的含量为约45%到约65%的富马酰基二酮哌嗪(FDKP)化合物。反式异构体含量在该范围的FDKP微粒显示出有利于将药物输送至肺部的特性,例如改善的气动性能。
本文中公开的一个实施方式包括反式异构体含量为约45%到约65%的FDKP微粒。在FDKP微粒的其他实施方式中,反式异构体的含量可以为约50%到约65%、约52%到约62%、或约53%到约65%。在FDKP微粒的另一个实施方式中,反式异构体的含量为约53%到约63%。
在另一个实施方式中,FDKP微粒包含药物或活性剂。在FDKP微粒的各种实施方式中,药物可以是例如肽,包括胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素、促胰岛素分泌肽、甲状旁腺激素、降钙素、胃泌酸调节素等。在FDKP微粒的另一个实施方式中,肽含量可以根据下游的加工条件而变化。在一个具体的实施例中,FDKP微粒可以被制成其中的药物/肽含量能够根据目标剂量或输送剂量而变化。例如,其中的药物是胰岛素,胰岛素组分在含有微粒的粉末制剂中的含量可以为约3U/mg到约4U/mg。
本文中公开的实施方式还包括含有微粒的干粉。在一个实施方式中,干粉包含反式异构体的含量为约45%到约65%的FDKP微粒。在干粉的其他实施方式中,FDKP微粒中反式异构体的含量为约50%到约65%、约52%到约62%、或约53%到约65%。在含有FDKP微粒的干粉的另一个实施方式中,反式异构体的含量为约53%到约63%。
在干粉的另一个实施方式中,FDKP微粒包含药物。在干粉的另一个实施方式中,所述药物是不同分子尺寸或不同质量的肽,包括胰岛素、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素、促胰岛素分泌肽、甲状旁腺激素、降钙素、胃泌酸调节素等。在干粉的一个实施方式中,其中富马酰基二酮哌嗪的反式异构体含量范围为在45%到65%,并且所述药物是胰岛素,FDKP微粒中胰岛素的含量为约3U/mg到约4U/mg。在某些实施方式中,药物被吸附到微粒的表面。
其他实施方式涉及药物输送系统,其包括吸入器、单位剂量的干粉药剂容器(例如药盒)、含有本文所公开的微粒和活性剂的粉末制剂。在一个实施方式中,与干粉一起使用的药物输送系统包括含有高阻力吸入器的吸入系统,所述高阻力吸入器具有空气管道,能够将高阻力赋予经过使粉末制剂解聚和分散的管道的气流。在一个实施方式中,吸入系统的阻力值为例如约0.065(√kPa)/(升·分钟)到约0.200(√kPa)/(升·分钟)。在某些实施方式中,干粉可以通过吸入系统的吸入有效地输送,其中最大的吸入压差可以在约2kPa到约20kPa之间,由此可以产生的最大流量为约7至70升/分钟。在某些实施方式中,配置吸入系统从而通过使粉末作为连续流或者作为输送给患者的粉末的一个或更多个脉冲从吸入器排出而提供单次剂量。在本文公开的一些实施方式中,干粉吸入器系统包括吸入器内的预定质量流量平衡。例如,占离开吸入器并进入患者体内的总流量约10%至70%的流量是通过一个或更多个分配端输送,其中气流通过含有粉末制剂的区域,并且其中约30%至90%的气流是在吸入器的其他管道产生的。此外,旁通流或未进入并离开粉末容器(例如通过药盒)的物料流可以与离开吸入器内分配端的物料流重新组合,从而使流化粉末离开吸入器接口管之前被稀释、加速并最终解聚。在一个实施方式中,吸入器系统的流量范围为约7-70升/分钟,这导致以1-30mg的填充质量填充的容器或药盒内容物中超过75%被分配。在某些实施方式中,上述吸入系统在单次吸入中可以射出以百分比计高于40%、高于50%、高于60%或高于70%的可吸收分数/填充量的粉剂。
在特别的实施方式中,所提供的吸入系统包括干粉吸入器、含有FDKP反式异构体含量为45%到65%的富马酰基二酮哌嗪微粒和一种或更多种活性剂的干粉制剂。在吸入系统的这个实施方式的一些方面,在单位剂量药盒中提供干粉制剂。或者,干粉制剂可以预加载在吸入器中。在该实施方式中,吸入系统的结构配置考虑了吸入器的解聚机理从而产生高于50%的可吸收分数;也就是说,多于一半的包含在吸入器(药盒)中的粉末作为小于5.8μm的颗粒射出。吸入器在给药期间可以排出容器内所含的高于85%的粉末药物。在某些实施方式中,吸入器可以排出单次吸入所含的高于85%的粉末药物。在一个实施方式中,吸入器可以在2kPa到5kPa的压差下以至多30mg的填充质量在小于3秒的时间内排出高于90%的药盒内容物或容器内容物。
本文中公开的实施方式还包括方法。在一个实施方式中,治疗内分泌相关的疾病或失调的方法包括:将包含FDKP反式异构体含量为约45%到约65%的FDKP微粒和适用于治疗所述疾病或失调的药物的干粉制剂给药至需要其的人。一个实施方式包括治疗内分泌相关的疾病或失调的方法,其包括:将包含上述FDKP微粒的干粉制剂给药至需要其的人。该方法包括:将含有反式异构体含量的范围为约45%到65%的富马酰基二酮哌嗪微粒的干粉制剂给药至受试者。在各种实施方式中,胰岛素相关的失调可以具体包括但不限于下列中的任何一种或所有:糖尿病前期(pre-diabetes)、1型糖尿病(蜜月期、后蜜月期或二者)、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、低血糖症、高血糖症、胰岛素抵抗、内分泌功能失调、受损的胰岛素早期释放、胰腺β-细胞功能的丧失、胰腺β-细胞的减少和代谢失调。在一个实施方式中,所述干粉包含胰岛素。在其他实施方式中,所述干粉包含胰高血糖素和促胰岛素分泌肽或GLP-1。
本文中公开的另一个实施方式包括制备适合作为干粉用于肺部给药的微粒的方法,该方法包括:a)合成反式异构体含量为约45%到约65%的FDKP化合物;b)测定FDKP化合物的反式异构体含量来评估反式异构体含量范围为约45%到约65%;c)将步骤b)的FDKP化合物溶解在pH呈碱性的溶液中以便形成FDKP溶液;d)提供挥发性酸的溶液;并且e)在高剪切混合器中将FDKP溶液与挥发性酸的溶液混合在一起来制备微粒。在一个实施方式中,测定FDKP化合物的反式异构体含量的步骤是通过使用高压液相色谱(HPLC)进行的。在可选的实施方式中,在颗粒形成之后测定异构体含量。
在另一个实施方式中,公开了一种用于合成反式异构体含量为约45%到约65%的二酮哌嗪的方法,该方法包括:提供带有酯基的二酮哌嗪;在pH呈碱性的水与水混溶性溶剂的混合物中使二酮哌嗪的酯基皂化;并且在含有三氟乙酸和冰醋酸的反应混合物中使二酮哌嗪重结晶,三氟乙酸和冰醋酸的比例范围分别为约0.4到约0.7。在该实施方式和其他实施方式中,重结晶步骤的反应混合物保持或继续进行约4小时或高于4小时的时间。
在合成方法的一个实施方式中,水混溶性溶剂为醇,包括甲醇、乙醇或异丙醇。也可以使用其他溶剂,诸如四氢呋喃、二氧杂环己烷、丙酮和乙腈。在该实施方式和其他实施方式中,所述方法进一步包括测定二酮哌嗪的反式异构体含量的步骤。
在一个具体的实施方式中,制备反式异构体含量为约45%到约65%的二酮哌嗪的方法使用了式为2,5-二酮-3,6-二(N-X-4-氨基丁基)哌嗪的二酮哌嗪,其中X选自由富马酰基、琥珀酰基、马来酰基和戊二酰基组成的组。在一个示例性实施方式中,二酮哌嗪为式2,5-二酮-3,6-二(N-富马酰基-4-氨基丁基)哌嗪。
在特别的实施方式中,制备DKP反式异构体含量为约45%到约65%的DKP化合物的方法包括皂化反应和重结晶反应。在一个实施方式中,该方法包括含有酯基保护基(包括烷基酯,例如乙酯或甲酯)的二酮哌嗪化合物的皂化反应。在一个实施方式中,反式异构体含量为约45%到约65%的FDKP化合物的合成步骤包括:在溶剂(例如水基溶剂)中使FDKP的酯皂化,并加入碱。在一个特别的实施方式中,该方法包括:将诸如富马酰基二酮哌嗪乙酯的DKP溶解在诸如比例分别为1∶1到约3∶1的水∶甲醇溶剂中。在其他实施方式中,可以使用其他水混溶性溶剂,包括其他醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷、丙酮、乙腈等。在一个实施方式中,溶剂可以只含有水。在该实施方式和其他实施方式中,皂化反应进一步包括:添加含氢氧化钠的溶液;将反应混合物保持在约20℃到约60℃或到回流条件的温度范围内;过滤反应混合物得到滤液;将酸溶液加到滤液中,并通过过滤收集所形成的固体材料,然后洗涤FDKP固体材料。然后可以分析固体材料来测定所形成的FDKP颗粒的反式异构体含量。
在一个特别的实施方式中,所述方法包括使FDKP材料重结晶,所述重结晶包括:将FDKP在三氟乙酸的悬浮液加热到约40℃至约85℃保持约1分钟到约2小时,然后冷却反应;向溶液添加冰醋酸,使悬浮液在约20℃下冷却约1小时到约24小时。在一个实施方式中,所述方法包括:使反应在约15℃到约25℃的结晶温度范围内、在含有比例范围分别为约0.4到约0.7的三氟乙酸∶冰醋酸的溶液中进行约1小时到约6.5小时。在该实施方式中,所述方法进一步包括:用冰醋酸洗涤反应混合物,并以每小时约7℃到约10℃的速度来冷却反应温度。可以使用其他冷却速度来得到具有期望异构体比例的FDKP材料。
本文公开的另一个实施方式包括一种将胰岛素输送至需要其的患者的方法,该方法包括:通过患者对干粉的吸入,将本文中公开的含有二酮哌嗪微粒的干粉给药至肺深部。在该实施方式中,吸入器系统的特征是指定的。
附图说明
以下附图构成本说明书的一部分,用于进一步说明本文公开的实施例的某些特定方面。通过参考一个或更多个附图,并结合本文所列的具体实施方式的详细描述,可以更好地理解本发明。
图1描绘了粉末气动性能,其为%反式异构体含量的函数。
图2描绘了在合成方案中可以控制以便产生反式异构体含量为约45%到约65%的FDKP的步骤。
图3描绘了%反式异构体含量,其为在图2所绘方案的皂化步骤期间缓慢加入的NaOH量的函数。
图4描绘了使用快速冷却速率(ramp)用三氟乙酸(TFA)重结晶之后%反式异构体含量。
图5描绘了制备由胰岛素加载的反式异构体含量为约45%到约65%的FDKP微粒的过程的示意图。
图6描绘了反式异构体用的响应曲面法分析。
发明详述
如上所述,将药物输送至肺部具有很多优势。但是由于传送药物经过天然的物理屏障,所以难以将药物以相同体积和重量输送至肺部。本文中公开了具有确定反式异构体含量的二酮哌嗪、作为药物递送剂的微粒、所述微粒的制备方法和使用所述微粒治疗的方法。
在本文中使用时,术语“微粒”是指直径为约0.5μm到约1000μm的颗粒,不考虑精确的外部或内部结构。直径为约0.5μm到约10μm的微粒可以成功穿过大部分天然屏障到达肺部。直径必须小于约10μm以便通过喉咙的转角,而直径必须为约0.5μm或更大以避免被呼出。为了到达被认为发生最有效吸收的肺深部(或肺泡区),优选使“可吸收分数”(RF)中所含的颗粒比例最大化,通常可接受的是使用标准技术(例如AndersonCascade Impactor)测定的空气动力学直径为约0.5μm到约5.7μm的那些颗粒,尽管一些参考文献使用稍微不同的范围。其他冲击器也可以用于测定空气动力学颗粒直径,例如NEXT GENERATION IMPACTORTM(NGITM,MSP Corporation),可吸收分数是通过相似的空气动力学粒径(例如<6.4μm)定义的。在一些实施方式中,使用激光衍射装置来测定粒径,例如2010年3月18日递交的美国专利申请No.12/727,179中公开的激光衍射装置,其相关教导通过引用全部结合在本文中,其中测定了颗粒的体积中值几何直径(VMGD)来评估吸入系统的性能。例如,在各种实施方式中,≥80%、85%或90%的药盒排空率和≤12.5μm、≤7.0μm或≤4.8μm的射出颗粒的VMGD可以表现出越来越好的气动性能。本文中公开的实施方式显示出:反式异构体含量为约45%到约65%的的FDKP微粒表现出有利于将药物输送至肺部的特性(例如改善的气动性能)。
基于填充量的可吸收分数(RF/填充量)表示在用作剂量的填充粉末排出之后从吸入器射出的一个剂量中适于吸收的粉末百分比,即从填充剂量中射出且尺寸适于肺部给药的颗粒百分比,其为微粒气动性能的量度。如本文中所述,40%或大于40%的RF/填充量表现出可接受的气动特性。在本文中公开的某些实施方式中,基于填充量的可吸收分数可以大于50%。在一个示例性实施方式中,基于填充量的可吸收分数可以高达约80%,其中使用标准技术测定,所射出的填充量中约80%的颗粒尺寸<5.8μm。
在本文中使用时,术语“干粉”指的是不悬浮或溶解在推进剂、载体或其他液体中的精细颗粒组合物。并不意味着所有水分子完全不存在。
应该理解的是特定的RF/填充量值可以取决于用于输送粉末的吸入器。粉末通常易于团聚并结晶成DKP微粒形式,特别是粘附性粉末。干粉吸收器的一个功能是使粉末解聚从而使所产生的颗粒包含适于通过吸入输送剂量的可吸收部分。但是,粘附性粉末的解聚通常不彻底,所以当测定通过吸入器输送的可吸收分数时,所看到的颗粒尺寸分布与最初的颗粒尺寸分布不匹配,也就是说,分布曲线向较大的颗粒偏移。吸入器的设计在其解聚效率方面变化,因此使用不同设计观察到的RF/填充量的实际值也将不同。但是,从一个吸入器到另一个吸入器的作为异构体含量的函数的最佳RF/填充量是类似的。
在本文中使用时,术语“约”用于表示一个值包括确定该值所用设备或方法的测定标准偏差。
二酮哌嗪
已经用于克服药学领域中难题(例如药物不稳定性和/或较差的吸收)的一类药物递送剂是2,5-二酮哌嗪。2,5-二酮哌嗪是由下面的通式1表示的化合物,其中E1和E2独立地为N或更具体地为NH。在其他实施方式中,E1和/或E2独立地为氧或氮,从而使E1和E2取代基中的一个为氧而另一个为氮,该式得到取代类似物二酮吗啉;或者当E1和E2都是氧时,该式得到取代类似物二酮二氧杂环己烷。
已经表明这些2,5-二酮哌嗪可用在药物输送中,特别是那些带有酸性R1和R2基团的2,5-二酮哌嗪(参见例如,标题为“Self AssemblingDiketopiperazine Drug Delivery System”的美国专利No.5,352,461,标题为“Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug DeliverySystem”的美国专利No.5,503,852,标题为“Microparticles For LungDelivery Comprising Diketopiperazine”的美国专利No.6,071,497和标题为“Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System”的美国专利No.6,331,318,上述文献通过全文引用,将其关于二酮哌嗪的教导和二酮哌嗪作为媒介的药物输送的教导包含在本文中)。二酮哌嗪可以形成混入药物的微粒和形成药物可以吸附到其上的微粒。药物和二酮哌嗪的组合可以赋予改善的药物稳定性和/或吸收特性。这些微粒可以通过各种给药途径来给药。作为干粉,这些微粒可以通过吸入输送到呼吸系统的特定区域,包括肺部。
这些微粒通常是通过下列方法得到:通过游离酸(或碱)的pH沉淀法产生由聚集的结晶板组成的自组装微粒。颗粒的稳定性可以通过从其中沉淀出颗粒的DKP溶液中的少量表面活性剂(例如聚山梨酸酯-80)来增强(参见例如标题为“Method of drug formulation based on increasing theaffinity of crystalline microparticle surfaces for active agents”的美国专利申请No.2007/0059373,该文献通过全文引用,将其关于DKP微粒的形成和加载及其关于干粉的教导包含在本文中)。最后可以除去溶剂得到干粉。除去溶剂的适当方法包括冷冻干燥和喷雾干燥(参见例如标题为“Amethod for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprisingdiketopiperazine and an active agent”的美国专利申请No.2007/0196503和标题为“Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceuticalagents”的美国专利No.6,444,226,每一篇文献都通过全文引用,将其关于DKP微粒的形成和加载及其关于干粉的教导包含在本文中)。本文中公开的微粒不同于由DKP盐组成的微粒。那些微粒通常通过喷雾干燥形成(而不是通过喷雾干燥来干燥),产生无定形盐(而不是游离酸或碱)的球体和/或塌陷球,所以它们是化学、物理和形态上均不同的实体。本文中提到的FDKP理解为游离酸或溶解的阴离子。
合成二酮哌嗪的方法在例如Katchalski等J.Amer.Chem.Soc.68,879-880(1946)和Kopple等J.Org.Chem.33(2),862-864(1968)中有所描述,它们的教导通过引用全部结合在本文中。2,5-二酮-3,6-二(氨基丁基)哌嗪(Katchalski等称之为赖氨酸酸酐)还可以通过N-ε-P-L-赖氨酸在熔融苯酚中的环化二聚来制备(这与Kopple方法类似),随后通过适当的试剂和条件除去保护性的(P)-基团。例如,使用4.3M在乙酸中的HBR可以除去CBz保护基。这种方法是优选的,因为其使用可商购的起始物料,其包括据报道用于保持起始物料在产物中的立体化学性的反应条件并且所有步骤都可以很容易地按比例放大用于生产。合成二酮哌嗪的方法在标题为“Catalysis of Diketopiperazine Synthesis”的美国专利No.7,709,639中也有描述,其就相同方面的教导也通过引用结合在本文中。
富马酰基二酮哌嗪(2,5-二酮-3,6-(N-富马酰基-4-氨基丁基)-哌嗪;FDKP)是肺部应用的一种优选的二酮哌嗪。
FDKP提供了一种有利的微粒基质,因为它在酸中的溶解度低但是易于溶解在中性或碱性pH中。这些性能允许FDKP结晶,并使晶体在酸性条件下自组装成微粒。颗粒在pH为中性的生理条件下易于溶解。如前所述,直径在约0.5和约10微米之间的微粒可以成功穿过大部分天然屏障到达肺部。在该尺寸范围内的颗粒可以很容易地由FDKP制备。
FDKP在二酮哌嗪环上有两个不对称中心。所制备的FDKP是同分异构体的混合物,根据侧链相对于二酮哌嗪中心“环”的排列,同分异构体被记为“顺式-FDKP”和“反式-FDKP”。R,R和S,S对映异构体具有从二酮哌嗪环(下面的A和B)的相同平面侧伸出的丙烯基(酰胺基丁基)“侧臂”,因而被称为顺式异构体;而R,S化合物具有从二酮哌嗪环(下面的C)的相反平面侧伸出的“侧臂”,因而被称为反式异构体。
已经用反式异构体含量范围为约45%到约65%的FDKP制备出具有令人满意的气动性能的FDKP微粒粉末,所述性能通过中等效率的吸入器(例如标题为“Unit Dose Cartridge and Dry Powder Inhaler”的美国专利No.7,464,706中公开的MEDTONE吸入器,其就相同方面的教导通过引用结合在本文中)来测试。异构体含量在该范围内的颗粒在高效吸入器(例如在2009年6月12日递交的标题为“A Dry Powder Inhaler and Systemfor Drug Delivery”的美国专利申请No.12/484,125和在2010年3月4日递交的标题为“Improved Dry Powder Drug Delivery System”的美国专利申请No.12/717,884中公开的那些,这些公开就相同方面的教导通过引用结合在本文中)中的表现也很好。包含含有多于65%反式FDKP的微粒的粉末趋于具有较低且较多变的RF/填充量(图1)。富含反式异构体的FDKP微粒具有易变的形态而且会导致难以处理的粘稠的悬浮液。
在与图1所报导的那些相当的条件下进行的其他实验中,由约富含95%反式异构体的FDKP和胰岛素制成的微粒产生约24%的RF/填充量,然而反式异构体含量为约59%且具有相同胰岛素含量的对照试样给出约为49-52%的RF/填充量(数据未显示)。因此,反式异构体含量为约45%到约65%的FDKP微粒粉末提供了具有令人满意的气动性能的微粒。在可选的实施方式中,FDKP反式异构体的含量范围为约50%到约65%,约52%到约62%,或者约53%到约63%(参见图1)。
基于上述,期望制备出反式异构体含量在约45%到约65%范围内的微粒粉末。因此,本发明确定了反式异构体的含量将影响FDKP微粒的气动性能,这是出人意料的。但是,已发现:通过仔细地控制用于制备FDKP微粒的FDKP异构体含量,可以实现改善的一致性(consistency)。在图1中,实线代表预测的RF/填充量,而短划线代表得到适合的RF/填充量分数的单侧低于95%置信限度。垂直的虚线提供了本文公开的一个示例性实施方式的反式异构体含量的界限。
FDKP顺/反异构体比例是在图2所示的制备步骤期间确定的。图2描绘了在合成方案中可以控制以便产生反式异构体含量为约45%到约65%的FDKP的步骤。在合成方案中,在FDKP的合成期间存在可以被调节以得到目标或期望的异构体比例的几个参数和/或反应步骤,包括皂化和重结晶。例如,可以控制反应的具体参数(包括温度、反应时间和所用溶剂或共溶剂的种类)以便产生具有目标或期望的异构体比例的产物。
FDKP反式异构体含量范围的下限的控制
反式异构体含量的下限通过将DKP环暴露在强碱中来控制。在一个制备步骤中,通过用氢氧化钠皂化来除去乙基保护基。这些碱性条件还可以促进如下所示的异构体之间的差向异构化,而不考虑哪种异构体是过量的。例如,将碱加入包含例如由95%反式异构体组成的起始化合物的反应物中可以产生由顺式和反式异构体含量为约50/50的混合物组成的FDKP材料(图3)。除了碱性pH,其他也有助于调节反式异构体含量的组成的因素包括:溶剂和共溶剂的浓度、暴露时间和反应的温度。
FDKP反式异构体含量范围的上限的控制
异构体之间溶解度的差异影响FDKP异构体含量。例如,FDKP可以从三氟乙酸(TFA)和冰醋酸(GAA)中重结晶。反式FDKP与顺式FDKP相比不易溶于该溶剂体系。因此,可以使用有助于不易溶的反式异构体选择性沉淀的条件来增大最终产品中反式异构体的含量。这些条件包括:降低的重结晶时间、在较低的温度下加入反溶剂和/或三氟乙酸-冰醋酸(TFA-GAA)混合物的快速冷却(图4)。还要理解的是:通过这种方法升高反式异构体含量可以提供富含顺式异构体的FDKP残留溶液。
表1.示例性制备范围
参数 | 操作范围 |
TFA/GAA*比例 | 0.67±0.05 |
结晶时间(小时) | 6±0.5 |
结晶温度(℃) | 15-25 |
加入GAA后的冷却速度(℃/hr) | 7-10 |
*表示三氟乙酸∶冰醋酸
异构体含量在约45%到约65%范围内的微粒将提供具有有利的气动特性的微粒。
活性剂的选择和引入
只要本文所述的微粒保持所需的异构体含量,它们便能采用有利于输送至肺部和/或药物吸收的其他附加特性。标题为“Method for DrugDelivery to the Pulmonary System”的美国专利No.6,428,771描述了将DKP颗粒输送至肺部,其就相同方面的教导通过引用结合在本文中。标题为“Purification and Stabilization of Peptide and Protein Pharmaceutical Agents”的美国专利No.6,444,226描述了有利于使药物吸附到微粒表面的方法,其就相同方面的教导也通过引用结合在本文中。可以利用微粒表面性能来实现如标题为“Method of Drug Formulation based on Increasing the Affinity ofCrystalline Microparticle Surface for Active Agents”的美国专利申请No.11/532,063(其就相同方面的教导通过引用结合在本文中)中所述的期望特性。标题为“Method of Drug Formulation based on Increasing the Affinityof Active Agents for Crystalline Microparticle Surfaces”的美国专利申请No.11/532,065描述了促进活性剂吸附到微粒上的方法。美国专利申请No.11/532,065也就相同方面的教导通过引用结合在本文中。
本文所述的微粒可以包含一种或更多种活性剂。在本文中使用时,可与“药物”互换使用的“活性剂”指的是医药物质,包括小分子药物、生物制剂和生物活性剂。活性剂可以是天然存在的、重组的或合成来源的,包括蛋白质、多肽、肽、核酸、有机大分子、合成有机化合物、多糖和其他糖、脂肪酸和脂质,以及抗体及其片段,所述抗体及其片段包括但不限于人源化抗体或嵌合抗体、F(ab)、F(ab)2、单独的单链抗体或与其他多肽混合的单链抗体、或对抗癌抗原的治疗性或诊断性单株抗体。活性剂可以包括多种生物活性和种类,例如血管活性剂、神经活性剂、激素、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒性剂、抗菌素、抗病毒剂、抗原、传染物、炎症介质、激素和细胞表面抗原。更具体地,活性剂以非限制性方式包括细胞因子、脂质因子(lipokine)、脑啡肽、炔、环孢菌素、抗-1L-8抗体、包括ABX-1L-8的1L-8拮抗剂;包括PG-12的前列腺素,包含LY29311、BIIL284和CP105696的LTB受体阻滞剂;诸如舒马普坦(sumatriptan)的曲普坦类(triptan)和棕榈油酸酯、胰岛素及其类似物、生长激素及其类似物、甲状旁腺激素(PTH)及其类似物、甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)、生长激素释放肽(ghrelin)、肥胖抑制素(obestatin)、肠抑素(enterostatin)、粒细胞集落刺激生物因子(GM-CSF)、糊精、糊精类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、德克萨斯红(Texas Red)、氯吡格雷(clopidogrel)、PPACK(D-苯基丙氨酰-L-丙基-L-精氨酸氯甲基酮)、胃泌酸调节素(OXM)、肽YY(3-36)(PYY)、脂联素(adiponectin)、胆囊收缩素(CCK)、胰泌素(secretin)、促胃液素(gastrin)、胰高血糖素、胃动素(motilin)、生长抑制素(somatostatin)、脑钠肽(BNP)、心钠肽(ANP)、IGF-1、生长激素释放因子(GHRF)、整合素β-4前体(ITB4)受体拮抗剂、孤啡肽(nociceptin)、痛稳素(nocistatin)、孤啡肽FQ2(orphanin FQ2)、降钙素、CGRP、血管紧张素(angiotensin)、P物质、神经激肽A(neurokinin A)、胰多肽、神经肽Y、δ-促睡眠肽和血管活性肠肽。
在由反式异构体含量为45%到65%的FDKP形成的微粒上输送的药物含量通常高于0.01%。在一个实施方式中,要用具有上述反式异构体含量的微粒输送的药物含量可以在约0.01%到约20%的范围内,这通常是对于肽(例如胰岛素)来说的。例如,如果药物是胰岛素,本发明的微粒通常含有3-4U/mg(约10-15%)的胰岛素。在某些实施方式中,颗粒的药物含量可以根据待输送的药物形式和尺寸来变化。
微粒的制备
在一个实施方式中公开一种可用于制备含有约45%到约65%的反式异构体含量和胰岛素的FDKP微粒的方法。
图5描绘了一种用于制备含有胰岛素的本发明的FDKP微粒的方法的示意图。概括地说,使用双重进料(dual-feed)的高剪切混合器(例如在2009年11月2日递交的美国专利申请No.61/257,311中公开的,其内容通过引用全部结合在本文中),在约16℃±约2℃的温度和2000psi的压力下使等质量的约10.5重量%的乙酸和约2.5重量%的FDKP溶液(表2和表3)通过0.001-in2的喷嘴进料。可以在质量和温度大约相等的去离子水(DI)贮水池中收集沉淀。所得到的悬浮液包含约0.8%的固体。通过切向流过滤技术可以浓缩并洗涤沉淀。沉淀可以首先浓缩至约4%固体,然后用去离子水洗涤。悬浮液最终可以基于FDKP的初始质量浓缩至约10%固体。通过烘干法可以测定被浓缩的悬浮液的固含量。
浓缩的胰岛素储存溶液可以用1份胰岛素和9份约2重量%的乙酸来制备。胰岛素储存溶液可以通过称重法添加到悬浮液中从而得到约11.4重量%的负载量。含胰岛素的悬浮液可以混合至少约15分钟,随后用约14到约15重量%的氨水将约为3.5的初始pH滴定至约为4.5的pH。使用低温造粒机(例如在2009年11月2日递交的美国专利申请No.61/257,385中公开的,其内容通过引用全部结合在本文中)可以使悬浮液在液氮中速冻以形成颗粒,并且冷冻干燥从而产生松散的载有胰岛素的、反式异构体含量在约45%和约65%之间的FDKP微粒。可以按相同方法制备空白的FDKP微粒,但是没有加载胰岛素和pH调节步骤。
表2.10.5%的乙酸溶液
组分 | 重量% |
DI水 | 89.00 |
GAA | 10.50 |
10%的聚山梨酸酯80 | 0.50 |
0.2μm过滤
表3.2.5%的FDKP溶液
组分 | 重量% |
DI水 | 95.40 |
FDKP | 2.50 |
NH4OH | 1.60 |
10%的聚山梨酸酯80 | 0.50 |
0.2μm过滤
在本文中使用时,“溶剂”指的是活性剂和微粒沉浸于其中的液体介质。不应该理解为所有组分都在溶液中。实际上,在许多情况下,“溶剂”可用于指代使微粒悬浮的液体介质。
从前面的内容中明显看出:本文公开的微粒的实施方式可以具有多种不同形式并且可以引入多种不同的药物或活性剂。但是其中每一个实施方式的共有特征是所形成微粒的反式异构体含量为约45%到约65%。
实施例
以下实施例用于说明所公开的微粒的实施方式。本领域技术人员应当理解,实施例中与本发明人发现的代表性技术一起公开的技术可以有效地用于实施本发明,因此这些技术被认为构成了实施本发明的优选方式。然而,根据本说明书,本领域技术人员应当认识到,在不脱离本发明的范围下,还可以对具体实施方式进行许多改变,同时获得相同或类似的效果。
实施例1
I.反式异构体含量与RF/填充量之间的关系
微粒由FDKP和胰岛素制成。将FDKP溶解在氨水(NH4OH水溶液)中形成溶液。该溶液的进料流与HOAc水溶液的进料流在高剪切混合器中合并以形成微粒的水性悬浮液。
FDKP进料流由约2.5重量%的FDKP、约1.6重量%的浓缩氨水(约28-约30重量%的NH3)和约0.05重量%的聚山梨酸酯80制成。乙酸进料流由约10.5重量%的冰醋酸和约0.05重量%的聚山梨酸酯80制成。两种进料流在使用之前都通过约0.2μm的膜过滤。
使等量(由质量计)的各种进料流通过装有#5喷嘴(0.0011平方英寸)的DUAL-FEED SONOLATORTM泵入。为了使每一个进料流的流速相等,最小泵被设为50%,进料压力为约2000psi。接收容器含有与每一种进料流质量相等的DI水(例如:4kg FDKP进料流和4kg HOAc进料流将通过SONOLATORTM泵入含有4kg DI水的接收器中)。
所产生的悬浮液通过使用0.2m2PES(聚醚砜)膜的切向流过滤方式浓缩并洗涤。悬浮液首先被浓缩至4%固体,然后用DI水渗滤,最终浓缩至约16%名义固体含量。洗涤过的悬浮液的实际固体百分比是通过“干燥失重法”测定的。
制备胰岛素储存溶液,其含有约10重量%的胰岛素(按收到的原样使用),溶剂为在DI水中含有约2重量%的HOAc,然后将胰岛素储存溶液无菌过滤。基于悬浮液的固含量,向混合的悬浮液中添加适量的储存溶液。随后调整所产生的微粒/胰岛素悬浮液,通过使用氨水将悬浮液的pH从约3.6的pH调节至约4.5的pH。
随后,微粒/胰岛素的悬浮液通过液氮速冻来造粒(低温造粒)。冰粒被冷冻干燥来生产干粉。
粉料的可吸收分数(RF/填充量)是气动性能和微粒尺寸分布的量度,并且可以用Anderson级联撞击式采样器通过测试来确定。为了得到RF/填充量值,将药盒用粉料填满并通过MEDTONE吸入器以约30L/min的速度排出。将在每一个吸附器的台上收集到的粉末称重,而所有收集到的粉末相对于药盒填充的总量进行标准化。因此,RF/填充量是在撞击器的那些台上收集到的代表可吸收部分的粉末质量除以加载在药盒中的粉末质量。
如图1所示,具有如RF/填充量所测定的可接受气动性能的FDKP粉末已经由反式异构体含量低达45%(图1)的FDKP制成。含有超过65%反式-FDKP的粉末趋于具有较低且更多变的RF/填充量。
研究确定了具有有利的气动性能的反式异构体含量的范围。下面部分描述了用于评估可以产生指定异构体含量的工艺条件而进行的实验。
II.皂化溶剂
进行实验来确定皂化条件对FDKP反式异构体含量(图2)的影响(如果有的话)。FDKP二乙酯(化合物004)与590mL反应溶剂(参见表5)的混合物被加热至约57℃。反应温度稳定之后,通过滴管在约60分钟的时间内滴加约50%的NaOH溶液。NaOH的加入完成之后,使反应物保持约30分钟,然后过滤除去未反应的固体。用乙酸使滤液酸化至pH约为5,所产生的固体通过过滤分离,用水和丙酮洗涤,在真空烘箱中干燥,通过HPLC分析来测定顺式和反式异构体含量。
于是,评估了范围为水性(表4,A)到有机(表4,E)的五种不同溶剂体系。总的来说,表4的数据表明:实验A、B和C所用的溶剂体系产生具有可接受的反式异构体含量的FDKP。
表4.步骤5中水∶甲醇的溶剂比例对FDKP异构体含量的影响
样品编号 | 水∶甲醇之比(v∶v) | %反式FDKP |
A | 4∶0 | 51 |
B | 3∶1 | 53 |
C | 2∶2 | 55 |
D | 1∶3 | 78 |
E | 0∶4 | 33 |
III.重结晶的条件
FDKP可以从TFA(溶剂)/GAA(反溶剂)的混合物(图2;步骤6)中重结晶。评估受控的过程参数来表征重结晶过程以及它对FDKP异构体含量的影响。总的来说,高产率的重结晶反应也给出具有期望反式异构体含量的FDKP。低产率的重结晶反应导致反式异构体含量升高,因为顺式异构体在重结晶溶剂体系的溶解度更高。
将粗制的FDKP(约75g)和TFA(约250mL)加入反应器并开始搅拌。使悬浮液加热至回流(约80℃到约85℃)并保持约10分钟或直到所有固体均溶解。混合物被冷却至低于约60℃。将冰醋酸(约375mL)加入溶液中。混合物被冷却并在约10℃至约20℃下保持最少约6小时。沉淀出的产物被过滤并用GAA(每次约100mL,三次)、丙酮(每次约100mL,三次)和水(约100mL,一次)洗涤。产物在真空下(约22至约25毫米汞柱)在55℃下干燥约12到约18小时。
最初,测试了4个参数,包括溶剂量、反溶剂量、结晶时间和结晶温度。约2.68mL/g FDKP或约3.34mL/g FDKP的溶剂量提供了可接受的%反式FDKP异构体。在约6.68mL溶剂/g FDKP下,产生不能接受的高反式异构体含量。在高达5.0mL/g FDKP下,反溶剂的量不会显著地影响%反式FDKP异构体含量。在控制量中减少反溶剂的量基本上产生在上述期望范围内的%反式FDKP。
在产品收率高的实验中,多达6或24小时的结晶时间不会显著地影响%反式FDKP异构体含量。在高(35℃)和低(0℃)结晶温度所测的异构体含量(%反式FDKP异构体)落在约45%到约65%的范围之外。
随后的实验支持这些发现。图6显示了FDKP异构体含量的曲面描绘,测定为%反式FDKP,是溶剂∶反溶剂比例(TFA∶GAA)和结晶温度的函数。在这些实验所测的范围内,%反式FDKP的值在59-75%的范围内变化。这些数据表明:在低溶剂比(0.43)和高结晶温度(25℃)下,反式FDKP异构体在期望的范围内。相应曲面的该区域中%反式FDKP异构体的预测值为58-60%。这些观察结果表明:使用25℃的结晶温度是有利的。
实施例2
测定FDKP的反式异构体
使用HPLC来确定FDKP顺式/反式异构体比率。在0.1M甲酸铵缓冲液中制备浓度约为0.15mg/mL的FDKP样品。使样品声波降解并转移到HPLC瓶中用于分析。所用的注射体积为20μL。使用下列HPLC参数观察到31.7和33.3分钟的保留时间(分别为顺式和反式FDKP):
柱:Phenomenex LUNA苯基-己基
粒径:3mm
柱长:15cm
柱的内径:3.0mm
流动相A:水/三氟乙酸,1000∶1(v∶v)
流动相B:甲醇/四氢呋喃/三氟乙酸,900∶100∶1(v∶v∶v)
注射体积:20μL
流量:0.3mL/分
运行时间:90min.
柱温:30±3℃
样品温度:8±3℃
检测器:UV 254nm
表5.FDKP样品的梯度洗脱:
时间(min) | %A | %B | 流量(mL/min) | 注释 |
0 | 95 | 5 | 0.3 | 起始条件 |
75 | 53.5 | 46.5 | 0.3 | 线性梯度 |
76 | 20 | 80 | 0.3 | 等梯度保持 |
77 | 95 | 5 | 0.3 | 回到初始 |
90 | 95 | 5 | 0.3 | 再平衡 |
实施例3
通过体积中值几何尺寸(VMGD)表征对射出制剂进行的颗粒几何尺寸分析
干粉吸入器射出的干粉制剂的激光衍射是用于表征粉末所进行的解聚程度的常用方法。该方法是对几何尺寸的测量,而不是在目前的工业标准冲击方法中对空气动力学粒径的测量。通常,射出粉末的几何尺寸包括由中值颗粒尺寸VMGD表征的体积分布。重要地,射出颗粒的几何尺寸与通过冲击法提供的空气动力学粒径相比具有较高的分辨率。较小的尺寸是优选的,能产生单独颗粒被输送到肺气管的更大可能性。因此,吸入器解聚和最终性能的差异更易于通过衍射来解决。在这些实施方式中,在与病人深吸气量类似的压力下,用激光衍射来测试吸入器从而确定吸入系统使粉末制剂解聚的效率。特别地,所述制剂包含加载了和未加载活性胰岛素组分的粘着性二酮哌嗪粉末。这些粉末制剂具有特有的表面积、异构体比率和Carr指数。表6报导了VMGD和测试期间容器的排空效率。FDKP粉末的Carr指数约为50,而TI粉末的Carr指数约为40。
表6
表6的数据表明:在定义为DPI 2的吸入器中的粉末解聚相对于MEDTONE吸入器系统有所改善。已证明:比表面积范围为14-56m2/g的二酮哌嗪制剂的排空率高于85%且VMGD小于7微米。同样地,已证明:异构体比率范围为45-66%反式的制剂与对比产品相比具有改善的性能。但是,值得指出的是:即使用更高效的吸入器,在66%反式异构体含量下,药盒排空率会降低,表明气动性能下降(减小),因为反式异构体含量脱离本文公开的期望范围。最后,数据表明:用特征为Carr指数为40-50的制剂的吸入器系统的性能与现有设备相比也得到改善。在所有的情况下,所报道的VMGD值都低于7微米。
除非另有指明,本说明书和权利要求书中使用的表示成分数量、以及分子量、反应条件等性质的所有数字都应当被理解为:在所有情况下,用术语“约”加以了修饰。因此,除非有相反含义的说明,本说明书和所附权利要求书中示出的数量参数都是约数,它们可以根据本发明想要获得的性质而变动。至少,并且并非对权利要求书范围等同原则的应用加以限制,每个数量参数至少应按照报道的有效数字的数,以及应用普通的凑整技术来解释。虽然示出本发明宽广范围的数字范围和参数是约数,但是具体实施例中所示的数值却被尽可能地精确报道。但是,任何数值,必然含有一定误差,这是它们各自的检验测量方法中发现的标准偏差必然导致的。
除非本文另有指明,或与上下文明显矛盾,在描述本发明(特别是在下列权利要求书的上下文中)的上下文中使用的术语“一个”、“一种”和“这个”以及类似提法应当被理解为既包括单数又包括复数。本文中数值范围的叙述仅仅用作该范围内每个单独的值的速记方法。除非本文另有指明,每个单独的值被包括进说明书,这与在本文进行个别叙述一样。本文所述的所有方法都可以以任何合适的顺序来进行,除非本文另有指明,或与上下文明显矛盾。除非另有指明,本文提供的任何及所有例子,或者示例性的语言(例如,“例如”)仅用来更好地阐述本发明,而非对发明范围加以限制。说明书中任何语句都不应被解释为:表示对本发明的实施来说必要的、不要求保护的要素。
除非明确指出某个可选方式或可选方式之间互相排斥,尽管说明书支持某个可选方式和“和/或”的表述,但是权利要求中所用术语“或”是指“和/或”。
本文公开的本发明的替换性要素或实施方式的分组不应被理解为限制。每个组成员可被个别采用和被个别要求保护,或可以与该组其它成员或本文中找到的其它要素的任意组合和被要求保护。可以预见到,为了方便和/或可专利性的理由,组中的一个或多个成员可被包括进一组或从中删除。当任何此类包括或删除发生时,说明书在此被看作为含有经过改动的组,因此满足对所附权利要求书中所用的任何和全部马库什组的支持。
本文中描述了本发明的优选实施方式,其包括发明人已知用来实施本发明的最佳方式。当然,在阅读前述说明书的基础上,对这些优选实施方式中的改动对于本领域普通技术人员来说将是明显的。本发明的发明人预见了本领域技术人员合适地采用此类改动,发明人预期本发明可以以除了本文具体描述的方式之外的方式被实现。因此,只要适用法律允许,本发明包括对所附权利要求中提到的主题进行的所有改动和等同物。此外,所有可能的变化中,上面提到的要素的任何组合都被包括进本发明,除非本文另有指明,或与上下文明显矛盾。
本文公开的具体实施方式可以进一步使用“由…组成”或者“基本由…组成”的语言表达而被限制在权利要求书中。当用在权利要求书中时,不管是递交的或根据修改增加的,术语“由…组成”排除了未在权利要求中指定的任何要素、步骤或者成分。术语“基本由…组成”将权利要求的范围限制到特定材料或步骤以及实质上不会影响基本特性和新颖特性的那些材料和步骤。要求保护的本发明的实施例在此处固有地或者清楚地描述和应用。
此外,本说明书中提到了大量参考文献,包括专利和印刷公开物。上述参考文献和印刷公开物中的每种在此都通过引用被分别地整体包括进本文。
此外,应当理解本文公开的本发明实施方式是为了阐述本发明的原理。可以进行的其它改动也落在本发明的范围内。因此,举例而言,而非限制,可按照本文的教导来使用本发明的替代性构造。因此,本发明不被限制为仅仅是本文所示和所述的。
Claims (30)
1.一种反式异构体含量为约45%到约65%的富马酰基二酮哌嗪(FDKP)组合物。
2.如权利要求1所述的FDKP组合物,其中,所述反式异构体含量为50%到约65%。
3.如权利要求1所述的FDKP组合物,其中,所述反式异构体含量为53%到约63%。
4.包含权利要求1所述的FDKP组合物的富马酰基二酮哌嗪(FDKP)微粒。
5.如权利要求4所述的FDKP微粒,其中,所述反式异构体含量为50%到约65%。
6.如权利要求4所述的FDKP微粒,其中,所述反式异构体含量为53%到约63%。
7.如权利要求4所述的FDKP微粒,其进一步包含药物或活性剂。
8.如权利要求7所述的FDKP微粒,其中,所述药物或活性剂是肽或蛋白质。
9.如权利要求8所述的FDKP微粒,其中,所述肽是内分泌激素。
10.如权利要求9所述的FDKP微粒,其中,所述内分泌激素是胰岛素、甲状旁腺激素、降钙素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1、胃泌酸调节素、所述内分泌激素的类似物或活性片段。
11.如权利要求4所述的微粒,其中,所述药物以高于所述微粒的0.01重量%的量存在。
12.一种包含如权利要求4所述微粒的干粉。
13.一种包含如权利要求7所述微粒的干粉。
14.一种用于治疗内分泌相关的疾病或失调的方法,其包括:将包含富马酰基二酮哌嗪(FDKP)反式异构体含量为约45%到约65%的FDKP微粒和适用于治疗所述疾病或失调的内分泌激素的干粉制剂给药至需要其的人。
15.如权利要求14所述的方法,其中,所述内分泌激素是胰岛素、甲状旁腺激素、降钙素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1、胃泌酸调节素、或所述内分泌激素的类似物。
16.如权利要求14所述的方法,其中,所述内分泌相关的疾病是糖尿病。
17.一种制备适合作为干粉用于肺部给药的微粒的方法,其包括:
a)合成FDKP反式异构体含量为约45%到约65%的FDKP化合物;
b)将所述FDKP化合物溶解在pH呈碱性的溶液中以形成FDKP溶液;
c)提供挥发性酸的溶液;并且
d)在高剪切混合器中将所述溶液混合在一起来制备所述微粒的悬浮液。
18.如权利要求17所述的方法,其进一步包括测定FDKP的反式异构体含量。
19.如权利要求18所述的方法,其中,所述测定FDKP的反式异构体含量的步骤是使用高压液相色谱进行的。
20.如权利要求17所述的方法,其进一步包括使所述微粒与含有药物的溶液混合。
21.如权利要求17所述的方法,其中,所述药物是内分泌激素。
22.如权利要求21所述的方法,其中,所述药物是胰岛素、甲状旁腺激素、降钙素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1、胃泌酸调节素、或所述药物的类似物。
23.一种用于合成反式异构体含量为约45%到约65%的二酮哌嗪的方法,其包括:
a)在碱性pH的水与水混溶性溶剂的混合物中使二酮哌嗪的酯皂化;并且
b)在含有三氟乙酸和冰醋酸的反应混合物中使所述二酮哌嗪重结晶,所述三氟乙酸和冰醋酸的比例范围为约0.4到约0.7。
24.如权利要求23所述的方法,其中,所述水混溶性溶剂为醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷和乙腈。
25.如权利要求24所述的方法,其中,所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
26.如权利要求25所述的方法,其中所述甲醇在比例范围为1∶1到约3∶1的水∶甲醇中。
27.如权利要求23所述的方法,其进一步包括测定二酮哌嗪的反式异构体含量的步骤。
28.如权利要求23所述的方法,其中,所述二酮哌嗪是式为2,5-二酮-3,6-二(N-X-4-氨基丁基)哌嗪的二酮哌嗪,其中X选自由富马酰基、琥珀酰基、马来酰基和戊二酰基组成的组。
29.如权利要求23所述的方法,其中,所述二酮哌嗪是2,5-二酮-3,6-二(N-富马酰基-4-氨基丁基)哌嗪。
30.如权利要求23所述的方法,其中,在所述重结晶步骤中的所述反应混合物保持约4小时或高于4小时的时间。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18677909P | 2009-06-12 | 2009-06-12 | |
US61/186,779 | 2009-06-12 | ||
PCT/US2010/038287 WO2010144785A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-06-11 | Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102458371A true CN102458371A (zh) | 2012-05-16 |
CN102458371B CN102458371B (zh) | 2015-08-05 |
Family
ID=43306942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080026117.7A Active CN102458371B (zh) | 2009-06-12 | 2010-06-11 | 具有确定异构体含量的二酮哌嗪微粒 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8227409B2 (zh) |
EP (2) | EP2440186B1 (zh) |
JP (2) | JP5859432B2 (zh) |
KR (1) | KR101782174B1 (zh) |
CN (1) | CN102458371B (zh) |
AR (1) | AR077087A1 (zh) |
AU (1) | AU2010259939B2 (zh) |
BR (1) | BRPI1010722B1 (zh) |
CA (1) | CA2765156C (zh) |
ES (2) | ES2880102T3 (zh) |
IL (1) | IL216910A (zh) |
MX (1) | MX2011013313A (zh) |
MY (1) | MY172858A (zh) |
RU (1) | RU2490026C1 (zh) |
SG (4) | SG10201403147SA (zh) |
TW (1) | TWI513692B (zh) |
WO (1) | WO2010144785A2 (zh) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
JP4681231B2 (ja) | 2002-03-20 | 2011-05-11 | マンカインド コーポレイション | 吸入装置 |
US20070027063A1 (en) * | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
EP1786784B1 (en) | 2004-08-20 | 2010-10-27 | MannKind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
DK2322180T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Diketopiperazinsalte for drug delivery |
KR101643478B1 (ko) | 2005-09-14 | 2016-07-27 | 맨카인드 코포레이션 | 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법 |
MX360812B (es) | 2006-02-22 | 2018-11-16 | Mannkind Corp | Un método para mejorar las propiedades farmacéuticas de micropartículas que contienen dicetopiperazina y un agente activo. |
ES2302448B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-05-08 | Vodafone España, S.A. | Sistema y metodo de difusion de informacion de area en entornos locales de tamaño reducido dentro de un sistema celular de comunicaciones moviles. |
KR101655053B1 (ko) | 2008-06-13 | 2016-09-07 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
EP2582421A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-04-24 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
WO2012027611A2 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Atyr Pharma, Inc. | INNOVATIVE DISCOVERY OF THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, AND ANTIBODY COMPOSITIONS RELATED TO PROTEIN FRAGMENTS OF TYROSYL-tRNA SYNTHETASES |
AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
DK3011974T3 (en) | 2011-06-02 | 2018-11-12 | Univ Louisville Res Found Inc | Anti-nucleolin agent-conjugated nanoparticles |
WO2012174472A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
JP6312262B2 (ja) | 2012-07-12 | 2018-04-18 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
KR102391750B1 (ko) * | 2013-03-15 | 2022-04-28 | 맨카인드 코포레이션 | 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법 |
CN105451716A (zh) | 2013-07-18 | 2016-03-30 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
US9968125B2 (en) | 2015-01-09 | 2018-05-15 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine—diketopiperazine microparticle formulations and methods of making the same |
PT108368B (pt) * | 2015-03-31 | 2018-11-05 | Hovione Farm S A | Produção contínua de partículas |
JP2019504684A (ja) * | 2016-01-29 | 2019-02-21 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末吸入器 |
WO2021202425A1 (en) | 2020-03-28 | 2021-10-07 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Methods of inhibiting or treating coronavirus infection, and methods for delivering an anti-nucleolin agent |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993018754A1 (en) * | 1992-03-11 | 1993-09-30 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self-assembling diketopiperazine drug delivery system |
WO2006086107A2 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-17 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for minimizing accrual of inhalable insulin in the lungs |
WO2006105501A2 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Mannkind Corporation | Control of blood glucose in diabetes treatment using pulmonarily administered insulin in combination with basal insulin |
WO2007098500A2 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
WO2009055740A2 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Mannkind Corporation | Method of preventing adverse effects by glp-1 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT83613B (en) | 1985-10-28 | 1988-11-21 | Lilly Co Eli | Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
US5888477A (en) | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
HUP0101912A2 (hu) | 1998-04-09 | 2001-10-28 | Axiva Gmbh | Különleges hatóanyag-hordozó tüdőben való alkalmazáshoz |
DK1808438T3 (da) | 1999-06-29 | 2014-10-27 | Mannkind Corp | Rensning og stabilisering af peptid og proteiner i lægemidler |
US7464706B2 (en) | 1999-07-23 | 2008-12-16 | Mannkind Corporation | Unit dose cartridge and dry powder inhaler |
JP4681231B2 (ja) | 2002-03-20 | 2011-05-11 | マンカインド コーポレイション | 吸入装置 |
JP4792457B2 (ja) | 2004-03-26 | 2011-10-12 | ユニヴァーシタ’デグリ ステュディ ディ パルマ | 高度に呼吸に適したインスリンのマイクロ粒子 |
EP1786784B1 (en) | 2004-08-20 | 2010-10-27 | MannKind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
DK2322180T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Diketopiperazinsalte for drug delivery |
KR101643478B1 (ko) | 2005-09-14 | 2016-07-27 | 맨카인드 코포레이션 | 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법 |
KR101558829B1 (ko) | 2006-04-14 | 2015-10-08 | 맨카인드 코포레이션 | 글루카곤 유사 펩타이드 1 (glp-1) 약제학적 제제 |
EP2214647A2 (en) * | 2007-10-24 | 2010-08-11 | MannKind Corporation | Delivery of active agents |
KR101655053B1 (ko) * | 2008-06-13 | 2016-09-07 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
-
2010
- 2010-06-11 EP EP10724973.2A patent/EP2440186B1/en active Active
- 2010-06-11 RU RU2012100785/15A patent/RU2490026C1/ru active
- 2010-06-11 MY MYPI2011006016A patent/MY172858A/en unknown
- 2010-06-11 CA CA2765156A patent/CA2765156C/en active Active
- 2010-06-11 KR KR1020127000804A patent/KR101782174B1/ko active IP Right Grant
- 2010-06-11 SG SG10201403147SA patent/SG10201403147SA/en unknown
- 2010-06-11 ES ES19175215T patent/ES2880102T3/es active Active
- 2010-06-11 SG SG2011091410A patent/SG176778A1/en unknown
- 2010-06-11 SG SG10201706995VA patent/SG10201706995VA/en unknown
- 2010-06-11 AU AU2010259939A patent/AU2010259939B2/en active Active
- 2010-06-11 US US12/813,839 patent/US8227409B2/en active Active
- 2010-06-11 WO PCT/US2010/038287 patent/WO2010144785A2/en active Application Filing
- 2010-06-11 BR BRPI1010722 patent/BRPI1010722B1/pt active IP Right Grant
- 2010-06-11 SG SG2013076096A patent/SG195546A1/en unknown
- 2010-06-11 ES ES10724973T patent/ES2751107T3/es active Active
- 2010-06-11 EP EP19175215.3A patent/EP3556356B1/en active Active
- 2010-06-11 MX MX2011013313A patent/MX2011013313A/es active IP Right Grant
- 2010-06-11 TW TW099119045A patent/TWI513692B/zh active
- 2010-06-11 JP JP2012515175A patent/JP5859432B2/ja active Active
- 2010-06-11 CN CN201080026117.7A patent/CN102458371B/zh active Active
- 2010-06-14 AR ARP100102093A patent/AR077087A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-12-12 IL IL216910A patent/IL216910A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-07 JP JP2015176164A patent/JP6101326B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993018754A1 (en) * | 1992-03-11 | 1993-09-30 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self-assembling diketopiperazine drug delivery system |
WO2006086107A2 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-17 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for minimizing accrual of inhalable insulin in the lungs |
WO2006105501A2 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Mannkind Corporation | Control of blood glucose in diabetes treatment using pulmonarily administered insulin in combination with basal insulin |
WO2007098500A2 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
WO2009055740A2 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Mannkind Corporation | Method of preventing adverse effects by glp-1 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NAVNEET KAUR等: "A Delineation of Diketopiperazine Self-Assembly Processes: Understanding the Molecular Events Involved in Nϵ-(Fumaroyl)diketopiperazine of l-Lys (FDKP) Interactions", 《MOLECULAR PHARMACEUTICS》, vol. 5, no. 2, 7 February 2008 (2008-02-07) * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102458371B (zh) | 具有确定异构体含量的二酮哌嗪微粒 | |
CN102647979B (zh) | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 | |
US20230016875A1 (en) | High capacity diketopiperazine microparticles and methods | |
CN105102436B (zh) | 微晶二酮哌嗪组合物以及方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |