CN102453070B - 一种猪磺去氧胆酸ⅱ型晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物的新型晶体，特别涉及一种用于治疗胆固醇性胆结石的化合物猪磺去氧胆酸的II型晶体及其制备方法。该新型晶体稳定性好，同时，与I型晶体相比其还具有结晶度高、粒度分布集中、产品流动性好、表面光洁等优点，更利于工业化生产，能更好的保证制剂的质量均一性，能够确保药物安全、有效。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的新型晶体，特别涉及一种用于治疗胆固醇性胆结石的化合物猪磺去氧胆酸的II型晶体及其制备方法。
背景技术
猪磺去氧胆酸，化学名为5β-胆烷酸-3α，6α-二羟基-N-(2-磺基乙基)-酰胺，其化学结构式如下：
猪磺去氧胆酸(THDCA)是猪去氧胆酸(HDCA)与牛磺酸的结合物，为仅少量存在于猪胆汁中的天然胆酸。临床上主要用于胆固醇性胆结石症、胆汁消化不良以及肝病的辅助治疗。
欧洲专利EP0582891中实施例3公开了猪磺去氧胆酸的制备方法，并给出了所制得的猪磺去氧胆酸的熔点(MP)为168℃-169℃。
中国专利CN1896091公开了一种制备猪磺去氧胆酸的方法，但没有指出猪磺去氧胆酸的熔解温度和红外(IR)光谱。
由蒋海英，李昆明，张晓梅于2007年3月发表于《应用化工》中的《猪磺去氧胆酸的合成》一文，将猪磺去氧胆酸描述为用丙酮重结晶得到的熔点为162-164℃的白色片状结晶，同时，还指出IR光谱为3400，2943，2852，1658，1551，1443，1219，1030cm-1。
发明内容
本发明的目的在于提供一种猪磺去氧胆酸的II型晶体，另一个目的在于提供一种猪磺去氧胆酸II型晶体的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明所述的猪磺去氧胆酸II型晶体具有下列粉末X-射线衍射光谱(阳极靶材料为 Cu)： 
本发明所述的猪磺去氧胆酸II型晶体具有以下红外光谱：3257.5cm-1；2970.7cm-1；2934.6cm-1；2887.5cm-1；2866.5cm-1；1679.5cm-1；1453.7cm-1；1444.2cm-1；1369.3cm-1；1228.0cm-1；1174.5cm-1；600.5cm-1。
本发明所述的猪磺去氧胆酸II型晶体是由如下方法制成：
步骤1：制备猪磺去氧胆酸
在装有温度计、搅拌器及滴液漏斗的三口烧瓶中，将一定重量份的猪去氧胆酸，0.2～0.5重量倍三乙胺及8～15体积倍二氧六环搅拌混合，溶液用冰水浴冷却，在10～12℃滴加0.2～0.5重量倍氯甲酸乙酯，滴毕继续搅拌反应25～35min，然后升温至13～17℃搅拌反应15～25min，反应液过滤，除去三乙胺盐，滤液备用；将0.2～0.8重量倍牛磺酸溶于2～5体积倍1.5mol/L的NaOH水溶液中，滴入上述滤液中，滴毕在冰水浴中搅拌反应2.5～3.5h，反应液过滤，滤液通过装有732型强酸离子交换树脂的层析柱，控制流出速度为280～330mL/h；收集流出液，减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度不超过50℃； 将所得糖浆状物用丙酮结晶，具体步骤为：一次性加入2-10重量倍的丙酮，室温下，用机械搅拌器以转速700～800rpm快速搅拌25～35min，过滤，即得猪磺去氧胆酸粗品；
步骤2：猪磺去氧胆酸的纯化
将猪磺去氧胆酸粗品加入到30～50重量倍的预先冷冻到-20℃的无水乙醇中，-10～-30℃搅拌15～25min；过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度不超过50℃；蒸干所得白色固体，即为猪磺去氧胆酸纯品；
步骤3：猪磺去氧胆酸II型晶体的分离
取猪磺去氧胆酸纯品，加入到容量合适的反应器中，再加入10～50重量倍的水或95％乙醇，直接溶解或30～50℃水浴溶解；抽滤，滤液置40～60℃水浴旋转蒸发浓缩近干或20～60℃水浴加热，加入3～6重量倍的化学分子式为R-OH的化合物，其中R是C3-C6烷基，搅拌3～6h或20～60℃水浴加热并搅拌3～6h，结晶，放置冷却到室温；抽滤，所得结晶用前述化学分子式为R-OH的化合物洗2～3次，45～55℃真空干燥，即得猪磺去氧胆酸II型晶体。
其中，步骤3中所述C3-C6烷基含义是3至6个碳原子的烷基及其异构体。
本发明所述重量份与体积份的关系为g与ml的关系。
本发明所述猪磺去氧胆酸II型晶体为猪磺去氧胆酸纯化后制得的新型晶体，本发明公开了猪磺去氧胆酸II型晶体粉末X-射线衍射光谱及红外光谱。猪磺去氧胆酸II型晶体稳定性好，同时，其II型晶体与I型晶体相比还具有结晶度高、粒度分布集中、产品流动性好、表面光洁等优点，更利于工业化生产，能更好的保证制剂的质量均一性，能够确保药物安全、有效。
下面实验例或实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1 猪磺去氧胆酸II型晶体稳定性考察
按本发明实施例1方法制备猪磺去氧胆酸II型晶体，进行稳定性考察。
试验条件：精密称取供试品置称量瓶中，使厚度≤5mm，将其放入40℃恒温箱中，于30、60天取出称重，取样TLC检查有关物质。TLC检查方法：取本品，加甲醇制成每1ml含10mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取适量，用甲醇稀释成每1ml含0.05mg的溶液，作为对照品溶液，吸取上述两种溶液各4ul，分别点于同一硅胶H薄层板上，以乙酸乙酯-冰醋酸-水(15∶4.5∶4.5)为展开剂，展开后晾干，于120℃加热20～30分钟，喷以20％磷钼酸乙醇溶液，再在120℃加热1～2分钟，立即检视，检测杂质斑点个数，供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，考察杂质含量水平。
结果见表1。
表1 猪磺去氧胆酸II型晶体稳定性考察结果
晶型 外观 有关物质
猪磺去氧胆酸II 0个月 白色 ＜0.5％
型晶体40℃稳 1个月 白色 ＜0.5％
定性 2个月 白色 ＜0.5％
上述实验结果表明，猪磺去氧胆酸II型晶体具有较好的稳定性。
实验例2 猪磺去氧胆酸II型晶体粉末X-射线衍射光谱
仪器型号：荷兰Philips X′Pert自动X射线衍射仪
测试单位：中国科学院成都分院分析测试中心
样品的制备：样品按本发明实施例1的方法制备，批号：THDCA 030401；
对照品的制备：取猪磺去氧胆酸胶囊(进口品：意大利LISAPHARMA S.P.A.药厂制造)，按1g(胶囊内容物含1g猪磺去氧胆酸)加30ml乙醇的配比关系加乙醇提取，抽滤弃去醇不溶物，滤液置40℃水浴旋转蒸发浓缩近干；将该浓干品按1g加10ml水的配比关系加水溶解，抽滤，弃去水不溶物，水滤液每次用2倍量的醋酸乙酯提取3次，水层置50℃水浴旋转蒸发浓缩近干，加入适量仲丁醇，搅拌结晶，放置过夜，抽滤，所得结晶用少量仲丁醇洗2次，少量石油醚洗2次，50℃真空干燥，即得猪磺去氧胆酸II型晶体对照品，批号：THDCA 030402。
测试结果：猪磺去氧胆酸II型晶体属于结晶性粉末。经测试，样品THDCA 030401与对照品THDCA 030402粉末X-射线衍射图谱一致，见图1、图4。
实验例3 猪磺去氧胆酸II型晶体的红外光谱
仪器校正：用聚苯乙烯薄膜校正仪器，分辨率5cm-1。
样品的制备：样品按本发明实施例1的方法制备，批号：THDCA 030401；
对照品的制备：取猪磺去氧胆酸胶囊(进口品：意大利LISAPHARMA S.P.A.药厂制造)，按1g(胶囊内容物含1g猪磺去氧胆酸)加30ml乙醇的配比关系加乙醇提取，抽滤弃去醇不溶物，滤液置40℃水浴旋转蒸发浓缩近干；将该浓干品按1g加10ml水的配比关系加水溶解，抽滤，弃去水不溶物，水滤液每次用2倍量的醋酸乙酯提取3次，水层置50℃水浴旋转蒸发浓缩近干，加入适量仲丁醇，搅拌结晶，放置过夜，抽滤，所得结晶用少量仲丁醇洗2次，少量石油醚洗2次，50℃真空干燥，即得猪磺去氧胆酸II型晶体对 照品，批号：THDCA 030402；
红外样片的制备：取样品约1mg，置玛瑙研钵中，加入干燥的溴化钾细粉约200mg，充分研磨混匀，移置于直径为13mm的压模中，使铺布均匀，压模与真空泵相连，抽气约2min后，加压至0.8-1GPa，保持2-5min，除去真空，取出制成样品的供试片；同法制成对照品的供试片；
取样品供试片与对照品供试片，分别在Perkin-Elmer Spectrum One傅里叶变换红外光谱仪上进行扫描，并扣除用同法制成的空白溴化钾背景，分别得到各自的红外光谱图。
经测定，样品的红外光谱为(cm-1)：3257.5；2970.7；2934.6；2887.5；2866.5；1679.5；1453.7；1444.2；1369.3；1228.0；1174.5；600.5，见图2；
经测定，对照品的红外光谱为(cm-1)：3257.5；2971.0；2934.1；2887.4；2866.3；1680.6；1453.7；1443.9；1369.4；1228.3；1173.5；600.1，见图3；
实验结论：猪磺去氧胆酸II型晶体属于结晶性粉末。经测试，样品THDCA 030401与对照品THDCA 030402红外图谱一致，见图2、图3。
附图说明
图1为本发明猪磺去氧胆酸II型晶体粉末X-射线衍射光谱图
图2为本发明猪磺去氧胆酸II型晶体的红外光谱图
图3为对照品猪磺去氧胆酸II型晶体的红外光谱图
图4为对照品猪磺去氧胆酸II型晶体粉末X-射线衍射光谱图
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1：猪磺去氧胆酸II型晶体的制备
步骤1：猪磺去氧胆酸的制备
在装有温度计、搅拌器及滴液漏斗的三口烧瓶中，将40.0g的猪去氧胆酸，10.5g三乙胺及450mL二氧六环搅拌混合，溶液用冰水浴冷却，在10℃滴加氯甲酸乙酯11.5g，滴毕继续搅拌反应30min，然后升温至15℃搅拌反应20min，反应液过滤，除去三乙胺盐，滤液备用；将16.0g牛磺酸溶于100mL 1.5mol/L的NaOH水溶液中，滴入上述滤液中，滴毕在冰水浴中搅拌反应3h，反应液过滤，滤液通过装有732型强酸离子交换树脂的层析柱，控制流出速度为300mL/h；收集流出液，减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度45℃；向所得糖浆状物加入160g丙酮，室温下，用机械搅拌器以转速800rpm快 速搅拌25分钟，过滤，即得猪磺去氧胆酸粗品；
步骤2：纯化猪磺去氧胆酸
将猪磺去氧胆酸粗品加入到40g的预先冷冻到-20℃的无水乙醇中，-20℃搅拌25min。猪磺去氧胆酸溶解于乙醇，少量不溶物为杂质。过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度45℃；蒸干所得白色固体，即为猪磺去氧胆酸纯品；
步骤3：猪磺去氧胆酸II型晶体的制备
取猪磺去氧胆酸纯品10g，加入至150ml反应瓶中加入120g水溶解；抽滤，滤液置50℃水浴旋转蒸发浓缩近干，得到粘稠油状物；加入40g仲丁醇，40℃水浴加热并搅拌3h，结晶，放置冷却到室温；抽滤，所得结晶用少量仲丁醇洗2次，50℃真空干燥，即得猪磺去氧胆酸II型晶体8.9g；mp：197.0～197.9℃。
实施例2：猪磺去氧胆酸II型晶体的制备
步骤1：猪磺去氧胆酸的制备
在装有温度计、搅拌器及滴液漏斗的三口烧瓶中，将35.0g的猪去氧胆酸，12.5g三乙胺及400mL二氧六环搅拌混合，溶液用冰水浴冷却，在12℃滴加氯甲酸乙酯13.5g，滴毕继续搅拌反应25min，然后升温至16℃搅拌反应25min，反应液过滤，除去三乙胺盐，滤液备用；将12.0g牛磺酸溶于120mL 1.5mol/L的NaOH水溶液中，滴入上述滤液中，滴毕在冰水浴中搅拌反应3.5h，反应液过滤，滤液通过装有732型强酸离子交换树脂的层析柱，控制流出速度为285mL/h；收集流出液，减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度不超过50℃；向所得糖浆状物加入160g丙酮，室温下，用机械搅拌器以转速700rpm快速搅拌35分钟，过滤，即得猪磺去氧胆酸粗品；
步骤2：纯化猪磺去氧胆酸
将猪磺去氧胆酸粗品加入到40g的预先冷冻到-20℃的无水乙醇中，-20℃搅拌25min。猪磺去氧胆酸溶解于乙醇，少量不溶物为杂质。过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度45℃；蒸干所得白色固体，即为猪磺去氧胆酸纯品；
步骤3：猪磺去氧胆酸II型晶体的制备
取猪磺去氧胆酸纯品10g，加入至150ml反应瓶中加入120g乙醇，40℃水浴溶解；抽滤，滤液置40℃水浴加热，缓慢加入50g异戊醇，搅拌3h，结晶，放置冷却到室温；抽滤，所得结晶用少量异戊醇洗2次，50℃真空干燥，即得猪磺去氧胆酸II型晶体8.3g；mp：197.0～198.2℃。
Claims (5)
1.一种猪磺去氧胆酸的II型晶体，其特征在于该晶体使用Cu靶辐射具有下列粉末X-射线衍射光谱：
。
2.如权利要求1所述的猪磺去氧胆酸的II型晶体，其特征在于该晶体具有以下红外光谱：3257.5cm-1；2970.7cm-1；2934.6cm-1；2887.5cm-1；2866.5cm-1；1679.5cm-1；1453.7cm-1；1444.2cm-1；1369.3cm-1；1228.0cm-1；1174.5cm-1；600.5cm-1。
3.一种制备权利要求1或2所述的猪磺去氧胆酸的II型晶体的方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：制备猪磺去氧胆酸
在装有温度计、搅拌器及滴液漏斗的三口烧瓶中，将一定重量份的猪去氧胆酸，0.2～0.5重量倍三乙胺及8～15体积倍二氧六环搅拌混合，溶液用冰水浴冷却，在10～12℃滴加0.2～0.5重量倍氯甲酸乙酯，滴毕继续搅拌反应25～35min，然后升温至13～17℃搅拌反应15～25min，反应液过滤，除去三乙胺盐，滤液备用；将0.2～0.8重量倍牛磺酸溶于2～5体积倍1.5mol/L的NaOH水溶液中，滴入上述滤液中，滴毕在冰水浴中搅拌反应2.5～3.5h，反应液过滤，滤液通过装有732型强酸离子交换树脂的层析柱，控制流出速度为280～330mL/h；收集流出液，减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度不超过50℃；将所得糖浆状物用丙酮结晶，具体步骤为：一次性加入2-10重量倍的丙酮，室温下，用机械搅拌器以转速700～800rpm快速搅拌25～35min，过滤，即得猪磺去氧胆酸粗品；
步骤2：猪磺去氧胆酸的纯化
将猪磺去氧胆酸粗品加入到30～50重量倍的预先冷冻到-20℃的无水乙醇中，-10～-30℃搅拌15～25min；过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度不超过50℃；蒸干所得白色固体，即为猪磺去氧胆酸纯品；
步骤3：猪磺去氧胆酸II型晶体的分离
取猪磺去氧胆酸纯品，加入到容量合适的反应器中，再加入10～50重量倍的水或95％乙醇，直接溶解或30～50℃水浴溶解；抽滤，滤液置40～60℃水浴旋转蒸发浓缩近干或20～60℃水浴加热，加入3～6重量倍的化学分子式为R-OH的化合物，其中R是C3-C6烷基，20～60℃水浴加热并搅拌3～6h，结晶，放置冷却到室温；抽滤，所得结晶用前述化学分子式为R-OH的化合物洗2～3次，45～55℃真空干燥，即得猪磺去氧胆酸II型晶体。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：猪磺去氧胆酸的制备
在装有温度计、搅拌器及滴液漏斗的三口烧瓶中，将40.0g的猪去氧胆酸，10.5g三乙胺及450mL二氧六环搅拌混合，溶液用冰水浴冷却，在10℃滴加氯甲酸乙酯11.5g，滴毕继续搅拌反应30min，然后升温至15℃搅拌反应20min，反应液过滤，除去三乙胺盐，滤液备用；将16.0g牛磺酸溶于100mL1.5mol/L的NaOH水溶液中，滴入上述滤液中，滴毕在冰水浴中搅拌反应3h，反应液过滤，滤液通过装有732型强酸离子交换树脂的层析柱，控制流出速度为300mL/h；收集流出液，减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度45℃；向所得糖浆状物加入160g丙酮，室温下，用机械搅拌器以转速800rpm快速搅拌25分钟，过滤，即得猪磺去氧胆酸粗品；
步骤2：纯化猪磺去氧胆酸
将猪磺去氧胆酸粗品加入到40g的预先冷冻到-20℃的无水乙醇中，-20℃搅拌25min，猪磺去氧胆酸溶解于乙醇，少量不溶物为杂质，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度45℃；蒸干所得白色固体，即为猪磺去氧胆酸纯品；
步骤3：猪磺去氧胆酸II型晶体的制备
取猪磺去氧胆酸纯品10g，加入至150ml反应瓶中加入120g水溶解；抽滤，滤液置50℃水浴旋转蒸发浓缩近干，得到粘稠油状物；加入40g仲丁醇，40℃水浴加热并搅拌3h，结晶，放置冷却到室温；抽滤，所得结晶用少量仲丁醇洗2次，50℃真空干燥，即得猪磺去氧胆酸II型晶体。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：猪磺去氧胆酸的制备
在装有温度计、搅拌器及滴液漏斗的三口烧瓶中，将35.0g的猪去氧胆酸，12.5g三乙胺及400mL二氧六环搅拌混合，溶液用冰水浴冷却，在12℃滴加氯甲酸乙酯13.5g，滴毕继续搅拌反应25min，然后升温至16℃搅拌反应25min，反应液过滤，除去三乙胺盐，滤液备用；将12.0g牛磺酸溶于120mL1.5mol/L的NaOH水溶液中，滴入上述滤液中，滴毕在冰水浴中搅拌反应3.5h，反应液过滤，滤液通过装有732型强酸离子交换树脂的层析柱，控制流出速度为285mL/h；收集流出液，减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度不超过50℃；向所得糖浆状物加入160g丙酮，室温下，用机械搅拌器以转速700rpm快速搅拌35分钟，过滤，即得猪磺去氧胆酸粗品；
步骤2：纯化猪磺去氧胆酸
将猪磺去氧胆酸粗品加入到40g的预先冷冻到-20℃的无水乙醇中，-20℃搅拌25min，猪磺去氧胆酸溶解于乙醇，少量不溶物为杂质，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，蒸馏时严格控制溶液温度45℃；蒸干所得白色固体，即为猪磺去氧胆酸纯品；
步骤3：猪磺去氧胆酸II型晶体的制备
取猪磺去氧胆酸纯品10g，加入至150ml反应瓶中加入120g乙醇，40℃水浴溶解；抽滤，滤液置40℃水浴加热，缓慢加入50g异戊醇，搅拌3h，结晶，放置冷却到室温；抽滤，所得结晶用少量异戊醇洗2次，50℃真空干燥，即得猪磺去氧胆酸II型晶体。
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