CN102448473A - 丝氨酸蛋白酶抑制剂在治疗嗜中性粒细胞减少症中的用途 - Google Patents
丝氨酸蛋白酶抑制剂在治疗嗜中性粒细胞减少症中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102448473A CN102448473A CN2010800114572A CN201080011457A CN102448473A CN 102448473 A CN102448473 A CN 102448473A CN 2010800114572 A CN2010800114572 A CN 2010800114572A CN 201080011457 A CN201080011457 A CN 201080011457A CN 102448473 A CN102448473 A CN 102448473A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- serpin
- cell
- inhibitor
- neutrophil cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 title abstract 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims abstract description 132
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims abstract description 13
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 claims abstract description 4
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 claims description 85
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 claims description 85
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 47
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 101000975003 Homo sapiens Kallistatin Proteins 0.000 claims description 32
- 101001077723 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Proteins 0.000 claims description 32
- 229940122920 Kallikrein inhibitor Drugs 0.000 claims description 32
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 claims description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 19
- 101000605520 Homo sapiens Kallikrein-14 Proteins 0.000 claims description 17
- 102100038298 Kallikrein-14 Human genes 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 14
- 101001008922 Homo sapiens Kallikrein-11 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 claims description 6
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 6
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 abstract description 41
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 abstract 2
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 abstract 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000031957 myeloid cell apoptotic process Effects 0.000 abstract 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 32
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 29
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 26
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 23
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 23
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 23
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 21
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 21
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 17
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 17
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 17
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 17
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 16
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 14
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 14
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 14
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 11
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 11
- 102100024539 Chymase Human genes 0.000 description 9
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 8
- -1 elastoser Proteins 0.000 description 8
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 7
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 7
- 102100024078 Plasma serine protease inhibitor Human genes 0.000 description 7
- 108010001953 Protein C Inhibitor Proteins 0.000 description 7
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 7
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 108010088201 squamous cell carcinoma-related antigen Proteins 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229940122929 Protein C inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102220024624 rs267607620 Human genes 0.000 description 4
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 229940122644 Chymotrypsin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100038297 Kallikrein-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 102100036383 Serpin B3 Human genes 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003541 chymotrypsin inhibitor Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 101000984722 Bos taurus Pancreatic trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 101710137926 Chymotrypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710115193 Protease inhibitor 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100030326 Serpin B4 Human genes 0.000 description 2
- 102000005821 Serpin E2 Human genes 0.000 description 2
- 108010005113 Serpin E2 Proteins 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 229940001501 fibrinolysin Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000031972 neutrophil apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061623 Adverse drug reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100035991 Alpha-2-antiplasmin Human genes 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102100022977 Antithrombin-III Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101001003151 Caretta caretta Chelonianin Proteins 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 102100025975 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 1
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 101710140722 Cocoonase Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016917 Complement C1 Human genes 0.000 description 1
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 101710147595 Cysteine proteinase A Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010013453 Disseminated tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004989 Hepsin Human genes 0.000 description 1
- 108090001101 Hepsin Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001082432 Homo sapiens Heparin cofactor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001010513 Homo sapiens Leukocyte elastase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 101000609255 Homo sapiens Plasminogen activator inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010025252 Kassinin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100030635 Leukocyte elastase inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101100007739 Neosartorya fumigata (strain ATCC MYA-4609 / Af293 / CBS 101355 / FGSC A1100) crmA gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006008 O'Donnell synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 102000004179 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000614 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 102100039419 Plasminogen activator inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101710180012 Protease 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102000003667 Serine Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000083 Serine Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100025521 Serpin B7 Human genes 0.000 description 1
- 101710156145 Serpin B7 Proteins 0.000 description 1
- 102100027287 Serpin H1 Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000002152 Splenic rupture Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108700018667 Streptomyces subtilisin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- LCJHLOJKAAQLQW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethane Chemical compound CC.CC(O)=O LCJHLOJKAAQLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010091628 alpha 1-Antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- JPIYZTWMUGTEHX-UHFFFAOYSA-N auramine O free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=N)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 JPIYZTWMUGTEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009550 c1 esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 108010038679 colligin Proteins 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 108010075231 contrapsin Proteins 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043283 human SERPINE1 Human genes 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(C(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010045758 lysosomal proteins Proteins 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229940081857 plasma protein fraction Drugs 0.000 description 1
- 108010058237 plasma protein fraction Proteins 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108010059841 serine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000029302 virus maturation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/25—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving enzymes not classifiable in groups C12Q1/26 - C12Q1/66
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
Abstract
本发明涉及作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的治疗化合物、其药物组合物及其在治疗人或动物体中的用途。更特别地，本发明涉及一种治疗嗜中性粒细胞减少症的方法，其包括向需要其的受试者给药治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂。本发明还包括预防骨髓细胞的细胞凋亡：(1)对于基因疗法，在骨髓细胞转染期间和之后进行，(2)对于血细胞生成重建，在血液干细胞转移期间进行，和(3)对于基因疗法的血细胞生成重建或通过嗜中性粒细胞治疗嗜中性粒细胞减少症，在输注髓细胞样谱系细胞期间进行。
Description
技术领域
本发明涉及作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的治疗化合物、其药物组合物及其在治疗人或动物体中的用途。更特别地，本发明涉及一种治疗嗜中性粒细胞减少症的方法，其包括向需要其的受试者给药治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂。本发明还包括预防骨髓细胞的细胞凋亡：(1)对于基因疗法，在骨髓细胞转染期间和之后进行，(2)对于血细胞生成重建，在血液干细胞动员期间进行，和(3)对于基因疗法的血细胞生成重建或通过嗜中性粒细胞治疗嗜中性粒细胞减少症，在输注髓细胞样谱系细胞期间进行。
背景技术
本发明涉及作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物的用途。蛋白酶或蛋白水解酶主要存在于从细菌和病毒到哺乳动物的生物体中。蛋白酶通过水解肽键消化和降解蛋白质。丝氨酸蛋白酶(EC.3.4.21)在活性位点主要是有活性的丝氨酸残基，具有共同的特征。存在两种主要类型的丝氨酸蛋白酶；胰凝乳蛋白酶/胰蛋白酶/弹性蛋白酶样和枯草杆菌蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，它们具有相同空间排列的催化性His、Asp和Ser，但蛋白骨架完全不同。然而，超过20个家族(S1-S27)的丝氨酸蛋白酶已被鉴定，基于结构相似性和其他功能证据将它们分成6族类：SA、SB、SC、SE、SF和SG。胰凝乳蛋白酶/胰蛋白酶/弹性蛋白酶样家族的丝氨酸蛋白酶被细分成两类。“大型”类(约230个残基)包括大部分哺乳动物酶，比如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、激肽释放酶和凝血酶。″小型″类(约190个残基)包括细菌酶。
催化性His、Asp和Ser的侧翼是在底物C末端或“主要”侧的称为S1’、S2’、S3’等以及在N末端侧的称为S1、S2、S3等的底物氨基酸侧链残基结合袋。该术语描述在Structure and Mechanism in Protein Science：A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding，Alan Fersht，1999(W.H.Freeman and Company)第40-43页和Brik等人，Org.Biomol.Chem.，2003，1，5-14中。胰凝乳蛋白酶/胰蛋白酶/弹性蛋白酶样丝氨酸蛋白酶还可以通过存在于S1袋中的残基进一步细分，如描述在Introduction to Protein Structure，Carl Branden and John Tooze，1991(Garland Publishing Inc)第231-241页中。细分物为胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(S1袋中Gly-226、Ser-189和Gly-216)、胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(S1中Gly-226、Asp-189和Gly-216)和弹性蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(S1中Va1-226和Thr-216)，其中残基编号依据标准的胰凝乳蛋白酶编号进行。胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶更倾向将Lys或Arg置于S1袋中的底物。
丝氨酸蛋白酶具有共同的催化机制，特征在于使用胰凝乳蛋白酶编号体系在位置195处有一个特别反应性的Ser残基。丝氨酸蛋白酶的实例包括胰蛋白酶、类胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、凝血酶、纤溶酶、激肽释放酶、补体C1、顶体蛋白酶、溶酶体蛋白酶、蚕茧酶、α-水解蛋白酶、蛋白酶A、蛋白酶B、丝氨酸羧肽酶π、枯草杆菌蛋白酶、尿激酶(uPA)、因子Vila、因子IXa和因子Xa。由于丝氨酸蛋白酶在调节多种生理过程中的作用，它们多年以来已被广泛研究，并且是药物靶向研究的主要焦点。
涉及丝氨酸蛋白酶的过程包括血液凝固、纤维蛋白溶解、受精、发育、恶性肿瘤、神经肌肉形成模式和发炎。公知的是，这些化合物可抑制多种循环蛋白酶，以及在组织中活化或释放的蛋白酶。还已知的是，丝氨酸蛋白酶抑制剂可抑制关键的细胞过程，比如粘附、迁移、自由基产生和凋亡。另外，动物实验表明，静脉内给药的丝氨酸蛋白酶抑制剂、变体或表达丝氨酸蛋白酶抑制剂的细胞可提供抵御组织损伤的保护。
丝氨酸蛋白酶抑制剂还已被预测在多种临床领域疾病的治疗中具有潜在的有益用途，所述临床领域比如肿瘤学、血液学、神经病学、肺医学、免疫学、炎症和传染性疾病。丝氨酸蛋白酶抑制剂还在如下疾病的治疗中有利：血栓性疾病、哮喘、肺气肿、肝硬化、关节炎、癌、黑素瘤、再狭窄、动脉粥样硬化、创伤、休克和再灌注损伤。有用的综述参见Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12(8)。丝氨酸蛋白酶抑制剂还公开在美 国公布的专利申请US 2003/0100089和2004/0180371，和美国专利6,784,182、6,656,911、6,656,910、6,608,175、6,534,495和6,472,393中。
白细胞减少症指总白细胞计数减少至低于约4.0×109细胞/L。通常，该减少是多形核中性白细胞(PMN)数目减少的结果(嗜中性粒细胞减少症)，其数量通常小于2.0×109细胞/L，通常低于1.0×109细胞/L。嗜中性粒细胞减少症可以由病毒感染(例如流行性感冒、麻疹、肝炎病毒、水痘、登革热和黄热病、HIV)或不可抗拒的细菌感染包括粟粒性结核和败血病引起。此外，嗜中性粒细胞减少症由于在恶性疾病或血管炎和自身免疫疾病的化疗中使用的照射或药物治疗而引起发展。诱导的嗜中性粒细胞减少症的药物实例为磺酰胺、抗甲状腺药、抗组胺药、抗微生物剂、吩噻嗪和各种镇痛药、镇静剂和抗炎剂或各种有毒化学品。传染剂、药物和有毒化学品诱导细胞死亡可影响嗜中性粒细胞和/或骨髓中的其前体细胞。髓细胞样谱系细胞的抗体在免疫介导的疾病比如系统性红斑狼疮或幼年型类风湿性关节炎中可看到。最后但并非最不重要的各种形式的先天性嗜中性粒细胞减少症已被描述。嗜中性粒细胞减少症的后果不仅来自于循环中PMN的损害，而且来自于传染剂、药物、照射和有毒化学品对骨髓中干细胞和有丝分裂细胞的损害，或者由于细胞分裂减慢、DNA链复制、RNA形成阻断或有丝分裂纺锤体微管的破坏引起。
例如由于对恶性肿瘤、实体瘤或癌症的化疗引起的嗜中性粒细胞减少症导致宿主反应受损，由于感染引起的发病率和死亡率显著。例如，用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶对早期乳腺癌的化疗导致患有败血症的30％患者出现中性白细胞减少症事件，其要求延迟进一步抗癌治疗或减少剂量。20-30％的剂量减少与患有淋巴瘤的患者中的完全反应速率降低和存活率减少有关，或者与无-继发性复发存活有关。尽管抗菌疗法改善了中性白细胞减少症的败血症，但是每年接受骨髓中毒性化疗的约5％患者由于感染相关并发症死亡。
例如对于基因疗法或嗜中性粒细胞输注制剂，体外处理嗜中性粒细胞及其前体细胞与细胞死亡的增加有关，这是由于骨髓细胞诱导细胞凋亡引起的。
用于治疗嗜中性粒细胞减少症的现有试剂包括G-CSF、GM-CSF，G-CSF共轭聚乙二醇成为加入聚乙二醇的G-CSF。但是上述批准的试剂在减少嗜中性粒细胞减少症及其并发症的风险方面的有效性和相当大的功效在肿瘤学中仍有明显的问题。在为了采集周围血液干细胞而接受G-CSF的健康供体中，观察到很少的脾破裂，但更通常脾体积增加、肺中气体交换障碍和单纯的急性损伤性中风和心肌梗死病例。G-CSF引起骨髓发育不良综合征和急性髓细胞性白血病的证据不是很清楚，需要在进一步的未来长期研究中进行分析。
尽管这些方法很有希望，仍然需要治疗嗜中性粒细胞减少症的改善的治疗性、预防性或诊断性方法。本发明提供一种改善的且可靠的治疗、诊断或预防嗜中性粒细胞减少症的方法，其包括向需要其的受试者给药治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
本发明已经实现了如根据前述显而易见的这些目的及其它目的。
发明内容
本发明涉及一种治疗或预防患有嗜中性粒细胞减少症的患者的方法，其包括向所述有需要的受试者给药治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂。优选地，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂是激肽释放酶抑制剂，优选地，所述激肽释放酶抑制剂选自hK2、hK3、hK4、hK5、hK6、hK7、hK8、hK9、hK10、hK11、hK12、hK13、hK14、hK15抑制剂或其混合物。最优选地，所述激肽释放酶抑制剂选自hK2、hK4、hK11、hK5、hK14抑制剂或其混合物。更加优选地，所述激肽释放酶抑制剂为hK2抑制剂。优选地，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自：SEQ ID N°2、SEQ ID N°4、SEQ ID N°6、SEQ ID N°8、SEQ ID N°10、SEQ ID N°12、SEQ ID N°14、SEQ ID N°16、SEQ ID N°18或其混合物。
本发明还公开了在治疗或预防患者中嗜中性粒细胞减少症的方法中使用的丝氨酸蛋白酶抑制剂，所述嗜中性粒细胞减少症是由于感染、败血病、化疗、辐射、有毒化学品或作为任一种药物的副作用引起的。优选地，嗜中性粒细胞的数量和/或活化状态减少。所述丝氨酸蛋白酶抑制剂也用于治疗或预防其中嗜中性粒细胞经历细胞死亡的糖尿病患者中的皮肤溃疡，或患有与皮肤缺氧状态相关的外周性动脉疾病和嗜中性粒细胞功能障碍和细胞凋亡的患者中发展的皮肤溃疡。
所述丝氨酸蛋白酶抑制剂还用于治疗或预防辐射诱导的骨髓细胞损害的方法，所述骨髓细胞损害如在治疗恶性肿瘤、核电站事故或使用核武器的过程中存在的。优选地，所述丝氨 酸蛋白酶抑制剂是激肽释放酶抑制剂，优选地，所述激肽释放酶抑制剂选自hK2、hK3、hK4、hK5、hK6、hK7、hK8、hK9、hK10、hK11、hK12、hK13、hK14、hK15抑制剂或其混合物。优选地，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自：SEQ ID N°2、SEQ ID N°4、SEQ ID N°6、SEQ ID N°8、SEQ ID N°10、SEQ ID N°12、SEQ ID N°14、SEQ ID N°16、SEQID N°18或其混合物。
进一步公开了在用于体外制备嗜中性粒细胞及其骨髓前体的丝氨酸蛋白酶抑制剂，
-在向嗜中性粒细胞减少症或骨髓系统遗传性紊乱的患者输注骨髓细胞之前，进行基因疗法的分子操作，
-或者，对于向患有嗜中性粒细胞减少症或嗜中性粒细胞功能障碍的患者输注中性粒细胞及其骨髓前体。
优选地，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自：SEQ ID N°2、SEQ ID N°4、SEQ ID N°6、SEQ ID N°8、SEQ ID N°10、SEQ ID N°12、SEQ ID N°14、SEQ ID N°16、SEQID N°18或其混合物。
本发明进一步提供一种预防患者的骨髓细胞细胞凋亡的方法，其包括向所述需要其的患者给药治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂：
(1)对于基因疗法，在转染骨髓细胞期间或之后进行，
(2)对于血细胞生成重建，在血液干细胞动员期间进行，和/或
(3)对于基因疗法的血细胞生成重建或通过输注中性粒细胞治疗嗜中性粒细胞减少症，在髓细胞样谱系的细胞输注期间进行。
优选地，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自：SEQ ID N°2、SEQ ID N°4、SEQ ID N°6、SEQ ID N°8、SEQ ID N°10、SEQ ID N°12、SEQ ID N°14、SEQ ID N°16、SEQID N°18或其混合物。
本发明还提供用于诊断、预测、预防或治疗哺乳动物中中性粒细胞减少症的试剂盒，特征在于所述试剂盒包含丝氨酸蛋白酶抑制剂、任选的试剂和/或使用说明书。优选地，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂包括可检测标签或者可以结合可检测标签形成可检测的复合物。而且，优选地，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂是激肽释放酶抑制剂，优选地，所述激肽释放酶抑制剂选自hK2、hK3、hK4、hK5、hK6、hK7、hK8、hK9、hK10、hK11、hK12、hK13、hK14、hK15抑制剂或其混合物。优选地，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自：SEQ ID N°2、SEQ ID N°4、SEQ ID N°6、SEQ ID N°8、SEQ ID N°10、SEQ ID N°12、SEQ ID N°14、SEQ IDN°16、SEQ ID N°18或其混合物。
根据随后的详细说明的综述，并参照下述示例性附图和附加权利要求书，其它的目的和优点将对本领域技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1：显示当用蛋白酶抑制剂MDPK67b和MDOKG9培养时，嗜中性粒细胞和T-细胞的膜联蛋白-V染色。
(a)当用MDPK67b培养时，嗜中性粒细胞和T-细胞的膜联蛋白-V染色。用作为指示的浓度范围6μM到60μM的MDPK67b培养细胞24或48小时，或者用作为对照的PBS培养。通过膜联蛋白V染色和FACS分析评价细胞凋亡。显示的白细胞群是根据其在正向散射/侧向散射FACS点图(嗜中性粒细胞)中的形态门控的，或者由阳性染色CD3(T细胞)门控的。
(b)当用MDPK67b或MDOKG9(OKDG9)培养时，嗜中性粒细胞的膜联蛋白-V染色。所示、嗜中性粒细胞由浓度范围60μM(稀释1)至60pM(稀释7)的MDPK67b或MDOKG9培养18小时。如上所述评价细胞凋亡。
图2：显示经由膜联蛋白-V染色的MDPK67b处理的嗜中性粒细胞的各种细胞培养条件的比较。
用所示浓度的MDPK67b培养嗜中性粒细胞。使用不含MDPK67b的PBS作为对照。将嗜中性粒细胞以5×106/ml(高密度)或3×105/ml(低密度)进行铺板(100ml/孔)，并通过膜联蛋白V染色和FACS分析评价嗜中性粒细胞的细胞凋亡。同时评价在代替RPMI10％FCS的无血清培养基(X-Vivo 15)中5×106/ml嗜中性粒细胞的培养。
图3：显示酪氨酸激酶抑制剂对MDPK67b介导的嗜中性粒细胞保护的逆转。
(a)MDPK67b对培养嗜中性粒细胞的CD16和CD11b水平的影响。用显示浓度的MDPK67b培养嗜中性粒细胞，通过FACS评价表达高水平CD16或CD11b的嗜中性粒细胞的百分数。显示代表性的FACS图表。
(b)PP2对于MDPK67b对CD16和CD11b嗜中性粒细胞水平影响的逆转。在存在或不存在Src酪氨酸激酶抑制剂PP2(最终浓度10μM)下，用显示浓度的MDPK67b培养嗜中性粒细胞。通过FACS分析测量高表达嗜中性粒细胞的CD11b和CD16的细胞凋亡和相对频率。
图4：显示G-CSF对嗜中性粒细胞体外细胞凋亡的影响。用所示浓度的G-CSF培养嗜中性粒细胞，并通过FACS分析嗜中性粒细胞(a)细胞凋亡和(b)CD16表达的下调。(c)用MDPK67b(0.6μM)和滴定量的G-CSF(如所示浓度)培养嗜中性粒细胞。将在介质和PBS(不含MDPK67b)中培养的嗜中性粒细胞作为对照。
图5：显示用MDPK67b和依托泊苷(Etoposid)处理的嗜中性粒细胞的膜联蛋白-V和CD16染色。
(a)用MDPK67b和依托泊苷处理的嗜中性粒细胞的膜联蛋白-V染色。用MDPK67b(6μM)加依托泊苷(125μg/ml)、单独的依托泊苷或PBS培养细胞18小时。通过膜联蛋白V染色和FACS分析评价细胞凋亡。相应的白细胞群是根据其在正向散射或侧向散射FACS点图中的形态门控的。
(b)用低浓度MDPK67b和递增浓度的依托泊苷处理的嗜中性粒细胞的膜联蛋白-V染色。用作为指示的、单独的MDPK67b(6μM)或MDPK67b(6μM)加递增浓度的依托泊苷(μg/ml)或PBS培养细胞18小时。如上所述，通过膜联蛋白V染色和FACS分析评价细胞凋亡。
(c)用MDPK67b和依托泊苷处理的嗜中性粒细胞的CD16-染色。用作为指示的、单独的MDPK67b(6μM)或MDPK67b(6μM)加递增浓度的依托泊苷(μg/ml)或PBS培养细胞18小时。通过FACS分析评价高表达嗜中性粒细胞的CD16的百分数。
具体实施方式
胰凝乳蛋白酶超家族的一些丝氨酸蛋白酶，包括t-PA、纤溶酶、u-PA和血液凝固级联的蛋白酶，是除了包含丝氨酸蛋白酶催化结构域之外，还包含部分负责调节其活性的其他结构域的大分子(Barrett，1986；Gerard等人，1986；Blasi等人，1986)。其中，重要的丝氨酸蛋白酶是胰蛋白酶样酶，例如胰蛋白酶、类胰蛋白酶、凝血酶、激肽释放酶和因子Xa。丝氨酸蛋白酶的靶点与比如以下过程相关：血液凝固；补体介导的水解、免疫应答、炎症、疼痛感觉、肾小球肾炎、胰腺炎、癌症、调节受精、细菌感染和病毒成熟。通过抑制对具体靶点有高特异性的丝氨酸蛋白酶，可以在体内抑制许多生物学过程，这可能对宿主有明显的作用。
丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpins)包括多组蛋白质，这些蛋白质形成已包含超过100个来自多种生物体(例如病毒、植物和人)的成员的超家族。Serpins已演化超过5亿年，在系统发生学中分成有抑制功能和非抑制功能的蛋白质(Hunt and Dayhoff，1980)。非抑制性丝氨酸蛋白酶抑制剂比如卵清蛋白缺乏蛋白酶抑制活性(Remold-O′Donnell，1993)。serpin家族成员的主要功能似乎是中和过表达的丝氨酸蛋白质酶活性(Potempa等人，1994)。serpin在细胞外基质重塑、炎症反应的调节和细胞迁移中起作用(Potempa等人，1994)。丝氨酸蛋白酶抑制剂分成如下家族：牛胰腺胰蛋白酶抑制剂(Kunitz)家族，也称为基础蛋白酶抑制剂(Ketcham等人，1978)；Kazal家族；链霉菌属枯草杆菌蛋白酶抑制剂家族；serpin家族；大豆胰蛋白酶抑制剂(Kunitz)家族；马铃薯抑制剂家族；和包曼-毕尔克(Bowman-Birk)家族(Laskowski等人，1980；Read等人，1986；Laskowski等人，1987)。属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的丝氨酸蛋白酶抑制剂包括纤溶酶原活化因子PAI-1、PAI-2和PAI-3，C1酯酶抑制剂，α-2-抗纤维蛋白溶素、contrapsin、α-1-抗胰蛋白酶、抗凝血酶III、蛋白酶连接蛋白I、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、蛋白C抑制剂、肝素辅助因子II和生长激素调节蛋白(Carrelletal.，1987；Sommeretal.，1987；Suzuki等人，1987；Stump等人，1986)。
许多丝氨酸蛋白酶抑制剂具有宽的特异性，能够抑制胰凝乳蛋白酶超家族的蛋白酶(包括血液凝固丝氨酸蛋白酶)和链霉菌属枯草杆菌蛋白酶超家族的丝氨酸蛋白酶(Laskowski等人，1980)。serpins对丝氨酸蛋白酶的抑制已被综述在Travis等人 (1983)、Carrelletal.(1985)和Sprengers等人(1987)中。可获得大量完整抑制剂和切割形式的serpinα-1-抗胰蛋白酶的晶体学数据(Read等人，1986)，所述完整抑制剂包括BPTI、Kazal、SSI、大豆胰蛋白酶和马铃薯抑制剂家族的成员。虽然这些丝氨酸蛋白酶抑制剂是具有不同大小和序列的蛋白质，但是迄今为止研究的完整抑制剂都共同具有从所述分子表面伸出的特征环，称为反应位点环，该环包含所述同源丝氨酸蛋白酶的活性位点的识别序列(Levin等人，1983)。不同丝氨酸蛋白酶抑制剂中环的结构相似性是显著的(Papamokos等人，1982)。每种抑制剂的特异性被认为主要是由紧邻丝氨酸蛋白酶对抑制剂的可能的切割位点氨基末端的氨基酸的特性确定。该氨基酸被称为Pi位点残基，被认为可与丝氨酸蛋白酶活性位点的丝氨酸形成酰键(Laskowski等人，1980)。serpin是否拥有抑制功能强烈依赖于位于编码区羧基末端附近的反应位点环的铰链区中的共有序列。在所述反应位点环外部，不同家族的丝氨酸蛋白酶通常是结构上不相关的，但Kazal家族和链霉菌属枯草杆菌蛋白酶家族的呈现出一些结构和序列相似性。
如本文使用的，提供下述定义是为了促进对本发明的理解。
“一个”或“一种”是指“至少一个(种)”或“一种或多种”。
术语“包含”通常用于表示包括的意思，即允许存在一个或多个特征或组分。
如本文使用的术语“蛋白”、“多肽”、“多肽的”、“肽”和“肽的”或“肽链”在本文中可互换地使用，用于表示通过相邻残基的α-氨基和羧基之间的肽键连接的一串氨基酸残基。
“氨基酸残基”指本领域技术人员已知的任何氨基酸残基。这包括天然出现的氨基酸(包括例如，使用三字母代码表示的Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val)以及稀有和/或合成氨基酸及其衍生物(包括，例如Aad、Abu、Acp、Ahe、Aib、Apm、Dbu、Des、Dpm、Hyl、McLys、McVal、Nva等)。
所述氨基酸残基或其衍生物可以是任何异构体，特别是任何手性异构体，例如L-型或D-型。
氨基酸衍生物在此指本领域中已知的任意氨基酸衍生物。例如，氨基酸衍生物包括可衍生自天然氨基酸的载有另外侧链(例如烷基侧链)和/或杂原子取代的的残基。
“片段”是指与底物活性位点的相应序列在长度上共享至少40％氨基酸的序列。可以使用这些序列的条件是它们显示出与它们的天然来源序列相同的性质。这些序列与底物活性位点序列在长度上共享超过70％，优选超过80％，特别是超过90％，更特别是超过95％氨基酸。
本发明还包括底物活性位点序列的变体。术语“变体”指具有在一定程度上不同于天然序列多肽的氨基酸序列的多肽，所述氨基酸序列是通过以下方式成为不同于所述天然序列的氨基酸序列：保守氨基酸置换，其中一个或多个氨基酸被具有相同特征和构象作用的另一氨基酸置换。所述氨基酸序列变体在天然氨基酸序列的氨基酸序列中的某些位置处具有置换、缺失和/或插入。保守氨基酸置换在本文中定义为下述5组的一组中的置换：
I.小的脂肪族、非极性或弱极性残基：Ala、Ser、Thr、Pro、Gly
II.极性、带正电荷残基：His、Arg、Lys
III.极性、带负电荷残基及其酰胺：Asp、Asn、Glu、Gln
IV.大的芳族残基：Phe、Tyr、Trp
V.大的脂肪族非极性残基：Met、Leu、Ile、Val、Cys。
术语“激肽释放酶”涉及腺体或组织激肽释放酶。腺体或组织激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶亚家族，具有高度的底物特异性，并且在多种组织和生物流体中的表达不同。术语“激肽释放酶”在20世纪30年代第一次出现于文献中，当时在胰(胰在希腊语是“Kallikreas”)分离物中发现了大量蛋白酶(Kraut等人1930，Werle 1934)。现在，激肽释放酶被分成两组，血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶，这两组激肽释放酶的分子量、底物特异性、免疫学特征、基因结构和所释放激肽的类型显著不同。激肽释放酶包括15种同源单链，～25-30kDa的分泌型丝氨酸内肽酶的家族，有直系同源物存在于来自至少6个哺乳动物目的物种中。这些激肽释放酶是hK2、hK3、hK4、hK5、hK6、hK7、hK8、hK9、hK10、hK11、hK12、hK13、hK14和hK15。优选地，激肽释放酶是hK2、hK4、hK11和hK14。
如本文使用的“抗体”指一类在抗原刺激之后由免疫系统的B细胞产生的血浆蛋白。哺乳动物(即人类)抗体是IgG、M、A、E或D类的免疫球蛋白。当用于本发明目的时，术语“抗体”包括，但不限于，多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化的、人抗体、内在化抗体、中和抗体、抗独特型抗体、其免疫活性片段或衍生物、具有免疫活性的重组蛋白质和结合激肽释放酶或膜锚定的丝氨酸蛋白酶的免疫共轭物。
术语“癌症”和“癌性的”指或描述典型地以细胞生长不受调节为特征的哺乳动物的生理情况。
如本文使用的“疾病”指由于各种原因(比如感染、遗传缺陷或环境应激)引起的生物体的部分、器官或系统的病理学病症，其以可识别的体征或症状为特征。用于治疗目的的“哺乳动物”指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家养和农场动物以及动物园动物、体育动物或宠物，例如狗、马、猫、奶牛、猴子等。优选地，哺乳动物是人。
“治疗”指治疗性治疗和预防或防备措施。需要治疗者包括已经患有所述病症的治疗者，以及待预防所述病症的治疗者。因此，在本文中，待治疗的哺乳动物可以被诊断为患有所述病症，或者可以易感染所述病症或对其敏感。
术语“受试者”指人或其他哺乳动物患者，包括希望使用根据本发明的方法检查或治疗的任何个体。然而，应理解“患者”不是自动地表示存在症状或疾病。
短语“药物学可接受的”指这样的分子实体和组合物：其是生理耐受的，并且当给药人时通常不产生过敏反应或类似的不良反应，例如反胃、头晕等。
如本文使用的术语“蛋白酶”指一类识别分子并在所述分子中切割活化序列的酶。所述蛋白酶可以是切割内部肽键的内肽酶。或者，所述蛋白酶可以是从多肽或蛋白分子的N末端或C末端水解肽键的外肽酶。所述蛋白酶折叠成一种构象，以形成接受并切割所述活化序列的催化位点。
“抑制剂”指多肽或化合物，其优选地通过结合激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶来特异性抑制所述激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶的功能。
“反应性Serpin环”或“反应位点环”或RSL是、指出现于serpin中并参与与可能的靶蛋白酶相互作用的暴露的柔性反应位点环。从易切断键的氨基侧的残基开始，离开所述键往外，残基通常称为P1、P2、P3等。所述易切断键后的残基称为P1’、P2’、P3’等。通常，RSL由6-12个氨基酸残基组成。
根据本发明的“丝氨酸蛋白酶抑制剂”serpin可以选自α-1抗胰凝乳蛋白酶(ACT)、蛋白C抑制剂(PCI)、α-1抗蛋白质酶(AAT)、人α-1抗胰蛋白酶相关蛋白前体(ATR)、α-2-血纤维蛋白溶酶抑制剂(AAP)、人抗凝血酶-III前体(ATIII)、蛋白酶抑制剂10(PI10)、人胶原结合蛋白2前体(CBP2)、蛋白酶抑制剂7(PI7)、蛋白酶抑制剂肝素辅因子2(HLS2)、人血浆蛋白酶C1抑制剂(C1INH)、单核细胞/嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(M/NEI)、纤溶酶原激活物抑制剂-3(PAI3)、蛋白酶抑制剂4(PI4)、蛋白酶抑制剂5(PI5)、蛋白酶抑制剂12(PI12)、人纤溶酶原激活物抑制剂-1前体内皮型(PAI-1)、人纤溶酶原激活物抑制剂-2胎盘型(PAI2)、人色素上皮衍生因子前体(PEDF)、蛋白酶抑制剂6(PI6)、蛋白酶抑制剂8(PI8)、蛋白酶抑制剂9(PI9)、人鳞状细胞癌抗原1(SCCA-1)、人鳞状细胞癌抗原2(SCCA-2)、T4-结合球蛋白(TBG)、Megsin和蛋白酶抑制剂14(PI14)、其片段、其分子嵌合体、其组合和/或其变体。
由于大多数这些serpins具有不同的名称，本申请人给出了下表I，总结它们的详细说明：
表I
有利地，本发明的丝氨酸蛋白酶抑制剂可以是丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶样酶，优选地为激肽释放酶的抑制剂。本发明的激肽释放酶抑制剂选自hK2、hK3、hK4、hK5、hK6、hK7、hK8、hK9、hK10、hK11、hK12、hK13、hK14或hK15抑制剂。优选地，激肽释放酶抑制 剂选自hK2、hK4、hK11、hK5和hK14抑制剂。更优选地，激肽释放酶抑制剂是hK2抑制剂。
本发明包括激肽释放酶的重组抑制剂蛋白，其包括serpin序列，其中所述serpin序列的反应性Serpin环P6-P6’包括至少一个对所述激肽释放酶有特异性的底物活性位点序列、其生物学活性片段、其分子嵌合体、其组合和/或其变体。所述至少一个对所述激肽释放酶有特异性的底物活性位点序列是使用噬菌体-展示任意五肽库由激肽释放酶选择的底物肽，如在国际专利申请PCT/IB2004/001040(University of Lausanne)中公开的。
特别地，在所述激肽释放酶抑制剂为hK2的抑制剂的情况下，所述抑制剂可选自在国际专利申请PCT/IB2004/001040中公开的那些抑制剂，将其全部内容并入本文作为参考。优选地，本发明的激肽释放酶抑制剂可选自MD820、MD62、MD61、MD67和MDCI。最优选地，该抑制剂为MD62或MD61，更优选地，该抑制剂为MDPK67b。本申请公开了蛋白酶的嵌合体抑制剂蛋白，其包含抑制性多肽序列和至少一个蛋白酶特异的底物-酶相互作用位点的多肽序列，并且还公开了生产蛋白酶的嵌合体抑制剂蛋白的方法。优选地，编码本发明的丝氨酸蛋白醇抑制剂的纯化分离的DNA序列选自SEQ ID N°1、SEQ ID N°3、SEQ IDN°5、SEQ ID N°7、SEQ ID N°9、SEQ ID N°11、SEQ ID N°13和SEQ ID N°15。最优选地，编码本发明的丝氨酸蛋白醇抑制剂的纯化分离的DNA序列是SEQ IDN°15。
作为根据本发明的丝氨酸蛋白醇抑制剂的一个实例，本申请人意外地发现了如下表II中概述的对蛋白酶hK2有特异性的6种新嵌合体抑制剂蛋白，这些抑制剂是：
表II
这些嵌合体抑制剂蛋白已经通过以下方式获得：修饰α1-抗胰凝乳蛋白酶(rACT)的RSL以改变该serpin的特异性，已知rACT可抑制一大组人类的酶，比如胰凝乳蛋白酶、肥大细胞糜蛋白酶、组织蛋白酶G、前列腺激肽释放酶hK2和PSA(hK3)。通过噬菌体展示技术选择作为酶hK2底物的肽序列(如在国际专利申请PCT/IB2004/001040中所述的)已被用于替换RSL的易切断键和邻近氨基酸残基。重组体抑制剂通常是由细菌生产的，并通过亲和色谱法纯化。
另外，本申请人还已发现，以编码蛋白C抑制剂(PCI)的RSL的底物五肽替换位于rACTWT的RSL结构中的残基P3-P3’，会导致能够抑制激肽释放酶hK2和hK3的嵌合体抑制剂(MDCI)的产生。
在所述激肽释放酶抑制剂为hK14的抑制剂的情况下，所述抑制剂可选自在国际专利申请PCT/IB2005/000504中公开的那些抑制剂，将其全部内容并入本文作为参考。所述重组体抑制剂优选可以选自AATG1、AATG1G、AATC11、AATC11G、AATE5、AATE8、AATF11、AATF3、AATG9、ACTG1、AcTG1G、ACTC11、ACTC11G、ACTE5、ACTE8、ACTF11、ACTF3、ACTG9(SEQ ID N°17)、ACTG1V和ACTC11D。优选地，hK14蛋白酶的所述抑制剂蛋白为AATG1、AATG1G、AATC11、AATC11G、AATE5、AATE8、AATF3、AATG9、ACTG1G、ACTC11、ACTC11G、ACTE5、ACTE8、AGTF11、ACTF3、ACTG9(SEQ ID N°18)、ACTG1V或ACTC11D。本申请公开了hK14蛋白酶的嵌合体抑制剂蛋白，其具有抑制性多肽序列和至少 一个对所述hK14蛋白酶有特异性的底物-酶相互作用位点的多肽序列，其中hK14蛋白酶的所述嵌合体抑制剂蛋白在生理条件下优选地具有：
i)在培养至少4小时后抑制的化学计量(SI)等于或小于11.7的，
ii)至少7’500M-1s-1的结合速率(Ka)，
iii)在培养至少30分钟之后100％的抑制活性。
另外，所述蛋白酶抑制剂的抑制性多肽序列还可以选自半胱氨酸蛋白酶，因为现在有serpins抑制半胱氨酸蛋白酶的大量充分文献记录的实例(Gettins P.G.W.，2002“Serpin structure，mechanism，and function”in Chem.Rev，102，4751-4803)。这些实例包括serpin鳞状细胞癌抗原1对组织蛋白酶K、L和S的抑制，α-1抗胰凝乳蛋白酶对激素原硫醇蛋白酶的抑制，以及病毒serpin crmA对包括半胱天冬酶1(白细胞介素1β转换酶)、半胱天冬酶3和半胱天冬酶8的半胱天冬酶(caspase)家族成员的抑制、和人serpin PI9对胱门蛋白酶1、4和8的抑制。
本发明还涉及丝氨酸蛋白酶抑制剂、抗体、多聚肽体(Peptabody)及其生物学活性片段的混合物。
根据本发明的抗体可以选择性地结合激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶，而不会结合(或弱结合)非靶向多肽。它们也可以结合天然存在的激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶或其重组体多肽。本发明的抗体可以结合细胞表达的，即由包括细胞表面、结合膜、细胞质或分泌物形式的细胞表达的激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶。它们也可以结合激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶上的一个或多个结构域，包括细胞质结构域、跨膜结构域和/或胞外结构域。或者，它们可以结合天然和/或变性形式的任一种激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶。
本领域技术人员应当理解，抗体针对的激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶的区域或抗原决定部位可以随着预期的应用而变化。
根据本发明的抗体可以识别和结合激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶的任何部分，包括细胞质结构域、跨膜结构域和/或胞外结构域、或其任何部分，比如其片段或衍生物。
根据本发明的抗体可以是多克隆制品，其包括针对免疫原上不同抗原决定部位的不同抗体群，比如激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶用作免疫原。
多克隆抗体可以通过本领域熟知的方法制备。通常，可以使用分离的激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶或其片段作为免疫原产生任一种抗体(例如，单克隆的、多克隆的等)。另外，免疫原可以是包括融合V5、His、麦芽糖结合蛋白、GST或人Ig的全部或部分靶多肽的融合蛋白。例如，之前已经使用具有例如融合麦芽糖结合蛋白的人hepsin的细胞外结构域的融合蛋白产生了多克隆抗体(Y Kazama，等人，1995J Biol Chem 270：66-72)。
根据本发明的抗体可以是结合激肽释放酶或丝氨酸蛋白酶上存在的特异性抗原部位的单克隆抗体。
用于制备免疫原和赋予动物免疫性的方法是本领域熟知的(Kohler and Milstein 1975Nature 256：495-497；Brown等人1981 J Immunol 127：539-46；Brown等人，1980J Biol Chem255：4980-83；Yeh等人，1976 Proc Natl Acad Sci USA 76：2927-31；Yeh等人，1982 Int J Cancer29：269-75；Kozbor等人，1983 Immunol Today 4：72；Cole等人，1985 Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R.Liss，Inc.，pp.77-96；U.S.Pat.No.4,816,567；Clackson，等人，1991Nature 352：624-628；Marks，等人，1991 J Mol Biol 222：581-597)。
本发明还预期其中激肽释放酶抑制剂和/或丝氨酸蛋白醇抑制剂为多聚肽体形式的情况。
如在WO 98/18943(Kajava等人)和WO2004087766(Universitéde Lausanne)中公开的“多聚肽体”是一种高亲和力分子，其利用了诱导异常细胞信号的多聚原理，将所述文献的全部内容并入本文作为参考。所述多聚化结构域由人软骨寡聚基质蛋白(COMP)部分组成，所述蛋白融合绞链区或间隔基(优选地包含19个来自人IgA的氨基酸)和能够结合受体(配体)的结构域(结合域)。多聚肽体分子的原理允许强结合在表达高水平激肽释放酶标记物和丝氨酸蛋白酶的细胞或组织上。“十聚肽体(Decabodies)”是以相同原理构建的，不同在于其具有十个臂，因此具有十个结合域。
通常，根据本发明的疾病是其中多形核白细胞、嗜中性粒细胞的数量存在由于感染、败血病、辐射、化疗、药物副作用或有毒化学品作用而引起减少的问题的疾病。
本发明还包括在糖尿病性皮肤溃疡中局部施用激肽释放酶抑制剂，以预防嗜中性粒细胞的细胞死亡，从而恢复嗜中性粒细胞的细胞结构和功能。
本发明还包括激肽释放酶抑制剂或丝氨酸蛋白醇抑制剂在体外制备用于基因治疗进行分子处理或用于输注患者使用嗜中性粒细胞及其骨髓前体的的嗜中性粒细胞及其骨髓前体中的用途。
本发明包括用激肽释放酶抑制剂或丝氨酸蛋白酶抑制剂治疗接受干细胞或髓细胞样前体细胞或嗜中性粒细胞的患者。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括作为活性剂的如本文描述的激肽释放酶抑制剂和/或丝氨酸蛋白酶抑制剂、任选地与一种或多种可药用载体的组合。
优选地，根据本发明的将作为药物组合物经由任何合适途径给药至需要治疗的患者，通常是口服或通过注入至血流或CSF，或者皮下注射或直接注入至感兴趣的位点或该位点附近。
优选地，根据本发明的组合物也可以加入到准备用于输注骨髓细胞、髓样细胞和嗜中性粒细胞的输注溶液中。
根据另一个实施方案，本发明的组合物也可以加入到用于基因治疗而体外处理骨髓细胞和嗜中性粒细胞的溶液中，或冷冻用于贮存该细胞的细胞溶液中。
根据一个进一步的实施方案，本发明的组合物可以局部施用到糖尿病性或缺血性皮肤溃疡的皮肤。
精确剂量将取决于多种因素，包括所述组合物是否用于预防还是用于治疗；所述组合物的精确性质；以及连接于所述激肽释放酶抑制剂或所述丝氨酸蛋白酶抑制剂的可检测或功能性标记物的性质。
本发明的药物组合物包含作为活性物质的药用有效量的所述组合物，任选与可药用载体、稀释剂和助剂结合。
“药用有效量”指当给药至人或动物生物体时会诱导可检测的药理效应和/或生理效应的化学物质或化合物的量。
如本文描述的激肽释放酶抑制剂和/或丝氨酸蛋白酶抑制剂的剂量单元的药用有效量通常为0.001ng至100μg/kg待治疗患者的体重。
所述药物组合物可以包含一种或多种可药用载体、稀释剂和助剂。
有利于将所述活性化合物加工成可药用制剂的可接受的载体、稀释剂和助剂为在其应用剂量和浓度下对接受者是无毒的，包括缓冲剂，例如磷酸、柠檬酸和其他有机酸；抗氧剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基醇或苯甲醇；烷基对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，比如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，比如聚乙烯吡咯酮；氨基酸，比如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它糖，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合剂，比如EDTA；糖，比如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，比如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白络合物)；和/或非离子型表面活性剂，比如 
或聚乙二醇(PEG)。
所述药物组合物的给药形式可以是全身性的或局部的。例如，这样的组合物的给药可以为多种肠胃外途径，比如皮下途径、静脉内途径、真皮内途径、肌内途径、腹膜内途径、鼻内途径、经皮途径、含服途径或者经植入装置，并且还可以通过蠕动工具递送。本如本文描述的药物组合物还可以结合至或渗透到可生物吸收的基质中，所述基质以基质悬液、凝胶剂或固体支持物的形式给药。另外，所述基质可以包括生物聚合物。
可以制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含抗体的固体疏水聚合物的半渗透基质，这些基质为成形制品例如膜剂或微囊剂的形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚乙烯醇)、聚交酯(美国专利No.3,773,919)、L-谷氨酸和[γ]乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物比如LUPRON DEPOT TM(乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。用于体内给药的制剂必须是无菌的。这可以方便地实现，例如利用过滤通过无菌滤膜。
应理解的是，本发明组合物的合适剂量将取决于接受者的年龄、性别、健康和体重，(如果有的话)并行疗法的类型和所需效果的性质。
合适的剂型将取决于疾病、抑制剂和给药方式；可能的剂型包括片剂、胶囊剂、锭剂、牙科糊剂、栓剂、吸入剂、溶液、软膏剂和肠胃外贮库剂。由于本发明还涵盖对(例如所述抑制剂的)氨基酸的氨基酸修饰，这可用于将所述抑制剂交联于不溶于水的基质或其他大分子载体，以增加溶解性、吸附性和通过血脑屏障的渗透性。这样的修饰是本领域熟知的，并且可选地会消除或减弱所述肽的任何可能的不利副作用等。
通常，本发明的激肽释放酶抑制剂或丝氨酸蛋白酶抑制剂可以包括可检测的标记物，或者可结合于可检测的标记物以形成可检测的复合物。
“可检测的标记物”是用于诊断目的的可检测的分子或检测部分，例如具有具体结合性质的酶或肽，例如抗生蛋白链菌素或辣根过氧化物酶。检测部分进一步包括化学部分，比如可以通过结合于特定同族可检测部分例如标记的抗生物素蛋白进行检测的生物素。
优选地，可检测的标记物包括荧光标记物和在本领域中通常用于MRI-CT成像的标记物。许多荧光材料是已知的，并且可用作标记物。这些包括例如荧光素、罗丹明、金胺、得克萨斯红、AMCA蓝和萤光黄。
本发明的激肽释放酶抑制剂或丝氨酸蛋白酶抑制剂可以载有作为检测部分的放射性标记物，比如同位素3H、14C、32P、35S、36Cl、51Cr、57Co、58Co、59Fe、90Y、121I、124I、125I、131I、111In、211At、198Au、67Cu、225Ac、213bu、99Tc和186Re。当使用放射性标记物时，那么可以利用已知的现有计数方法来鉴定并定量具体的结合数目。在其中标记物为酶的情况下，检测可以通过现有技术中已知的目前使用的比色技术、分光光度技术、荧光分光光度技术，安培测定技术或气体定量技术中的任一种来完成。
在体内成像的实例中，本发明的标记物可以共轭成像剂而非放射同位素，所述成像剂包括但不限于磁共振成像增强剂。螯合基团的实例包括EDTA、卟啉、多胺冠醚和多肟。顺磁离子的实例包括钆、铁、锰、铼、铕、镧、钬和铒。
本发明的另一个目的是提供一种在哺乳动物中诊断、预后、预防或治疗嗜中性粒细胞减少症的试剂盒，所述试剂盒包含本发明的组合物，任选的试剂和/或使用说明书。
本发明的试剂盒可以进一步包括单独的药物剂型，所述药物剂型包含例如抗癌试剂，选自化疗剂、抗表皮生长因子受体抗体、放射免疫治疗剂、及其组合。
通常，所述试剂盒包括容器以及贴在所述容器上的标签或包装说明书。合适的容器包括，例如瓶子、小瓶、注射器等。所述容器可由多种材料比如玻璃或塑料制成。所述容器装有有效治疗病症的组合物，并且可具有无菌入口(例如所述容器可以是静脉内溶液袋或具有可以通过皮下注射针头穿透的塞子的小瓶)。所述标签或包装说明书标明所述组合物用于治疗的选择病症，比如嗜中性粒细胞减少症。
可选地或另外地，所述试剂盒可以进一步包括第二个(或第三个)容器，其含有可药用缓冲液，比如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。其可以进一步包含根据商业和使用者的观点来看需要的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
本发明还公开了本发明的组合物作为药理学工具在开发和标准化用于在哺乳动物中诊断、预后、预防或治疗嗜中性粒细胞减少症的体外和体内测试系统中的用途。本发明还涵盖了用于在组织样品中诊断、预后、预防或治疗嗜中性粒细胞减少症的检测测定，其包括用本发明的组合物接触组织样品，确定并测量检测标记物的量，并且将该量与所述组织样品中存在或不存在嗜中性粒细胞减少症相关联。
本领域技术人员应当理解，除了特定描述的那些之外，本文中描述的发明可以易于进行变化和修饰。应当理解，在不偏离本发明的谨慎或基本特征的情况下，本发明包括所有这类变化和修饰。本发明还单独地或总体地包括在本说明书中提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，并且包括所述步骤或特征的任何和所有组合或者任何两个或多个所述步骤或特征。因此，在所有方面中，本发明的公开内容应被认为是示例性的而非限制性的，本发明的范围由附加权利要求书显示，在同等意义和范围内的所有变化都意味着囊括在其中。
在整个说明书引用了多篇参考文献，将每篇的全部内容都并入本文作为参考。
通过参考下述实施例可以更充分地理解前述说明。然而，这些实施例是实施本发明的方法的示例，并不意味着限制本发明的范围。实施例 体外MDPK67B对嗜中性粒细胞细胞存活的影响
为了评价嗜中性粒细胞在体外的生存力，将来自健康供体的周围血液进行红细胞溶解，分离嗜中性粒细胞或外周血单核细胞(PBMCs)。除非另有说明，在96孔微量滴定板(5×105个细胞/孔)中进行在RPMI10％FCS中的培养。基于结合荧光膜联蛋白V-蛋白结合或通过FACS(荧光活化细胞分类器)分析测量CD11b或CD16表面表达来评价嗜中性粒细胞或PBMCs的细胞凋亡百分数。
实施例1：MDPK67b以剂量依赖性方式降低体外嗜中性粒细胞的编程性细胞死亡，但是对于T-细胞存活没有显著的影响
图1：当用蛋白酶抑制剂MDPK67b和MDOKG9培养时嗜中性粒细胞和T细胞的膜联蛋白-V染色。
图1a：当用MDPK67b培养时，嗜中性粒细胞和T细胞的膜联蛋白-V染色。用作为指示的、浓度范围6μM至60μM的MDPK67b培养细胞24或48小时，或用作为对照的PBS培养。通过膜联蛋白V染色和FACS分析评价细胞凋亡。显示的白细胞群是根据其在正向散射/侧向散射FACS点图(嗜中性粒细胞)中的形态门控的，或者由阳性染色CD3(T细胞)门控的。
图1b：当用蛋白酶抑制剂MDPK67b或MDOKG9(OKDG9)培养时嗜中性粒细胞的膜联蛋白-V染色。
如所指示的、浓度范围60μM(稀释1)至60pM(稀释7)的MDPK67b或MDOKG9培养嗜中性粒细胞18小时。如上所述评价细胞凋亡。
结论：60μM下至0.6μM剂量的MDPK67b抑制嗜中性粒细胞的细胞凋亡。MDOKG9在保护嗜中性粒细胞进入细胞凋亡方面具有类似的作用。该作用对于嗜中性粒细胞有特异性，MDPK67B没有抑制单核细胞或淋巴细胞的细胞凋亡。
实施例2：MDPK67b介导的保护嗜中性粒细胞抗细胞凋亡与培养条件无关。
图2：通过膜联蛋白-V染色MDPK67b处理的嗜中性粒细胞对各种细胞培养条件的比较。
用所示浓度的MDPK67b培养嗜中性粒细胞。不含MDPK67b的PBS作为对照。将嗜中性粒细胞以5×106/ml(高密度)或3×105/ml(低密度)铺板(100μl/孔)，通过膜联蛋白V染色和FACS分析评价嗜中性粒细胞的细胞凋亡。同时评价在在代替RPMI10％FCS的无血清培养基(X-Vivo 15)中5×106/ml嗜中性粒细胞的培养。
结论：MDPK67b抑制体外嗜中性粒细胞的细胞凋亡与细胞密度和生长培养基中存在或不存在血清无关。
实施例3：Src酪氨酸激酶抑制剂PP2逆转MDPK67b介导的嗜中性粒细胞细胞凋亡的降低
图3：酪氨酸激酶抑制剂对MDPK67b介导的嗜中性粒细胞保护的逆转
图3a：MDPK67b对培养的嗜中性粒细胞的CD16和CD11b水平的影响。
用所示浓度的MDPK67b培养嗜中性粒细胞，通过FACS评价表达高水平CD16或CD11b的嗜中性粒细胞的百分数。所显示代表性的FACS图。
图3b：PP2对于MDPK67b对CD16和CD11b嗜中性粒细胞水平的逆转。
在存在或不存在Src酪氨酸激酶抑制剂PP2(最终浓度10μM)下，用所示浓度的MDPK67b培养嗜中性粒细胞。通过FACS分析测量高表达嗜中性粒细胞的CD11b和CD16的细胞凋亡和相对频率。
结论：MDPK67b以剂量依赖性提高以高水平表达CD16和CD11b的嗜中性粒细胞频率，其与细胞凋亡减少有关。在MDPK67b的存在下高表达嗜中性粒细胞的CD11b的频率增加和细胞凋亡减少可以在Src酪氨酸激酶抑制剂PP2的存在下逆转。用阻断细胞内信号通路的其他激酶抑制剂包括PI3K抑制剂Ly294002和ERK抑制剂PD98059观察到类似作用。
实施例4：在保护嗜中性粒细胞免于细胞凋亡方面，MDPK67b比G-CSF的作用更好
图4：G-CSF对体外嗜中性粒细胞细胞凋亡的影响。用所示浓度的G-CSF培养嗜中性粒细胞，通过FACS分析嗜中性粒细胞细胞凋亡(a)和CD16表达的下调(b)。(c)用MDPK67b(0.6μM)和滴定量的G-CSF(浓度如所示)培养嗜中性粒细胞。将培养在介质和PBS(不含MDPK67b)中的嗜中性粒细胞作为对照。
结论：MDPK67b对嗜中性粒细胞细胞凋亡的作用没有受到G-CSF的影响，单独的G-CSF仅仅对于嗜中性粒细胞细胞凋亡有轻微保护作用。
实施例5：MDPK67b减少细胞抑制性药物诱导的嗜中性粒细胞的细胞凋亡
图5：用MDPK67b和依托泊苷处理的嗜中性粒细胞的膜联蛋白-V和CD16染色
图5a：用MDPK67b和依托泊苷处理的嗜中性粒细胞的膜联蛋白-V染色。在用MDPK67b(6μM)加依托泊苷(125μg/ml)、单独的依托泊苷或PBS培养细胞18小时。通过膜联蛋白V染色和FACS分析评价细胞凋亡。相应的白细胞群是根据其在正向散射/侧向散射FACS点图中的形态门控的，。
图5b：用低浓度MDPK67b和递增浓度的依托泊苷处理的嗜中性粒细胞的膜联蛋白-V染色。
如所指示的、单独的MDPK67b(0.06μM)或MDPK67b(0.06μM)加递增浓度的依托泊苷(μg/ml)或PBS培养细胞18小时。如上所述，通过膜联蛋白V染色评价细胞凋亡，并进行FACS分析。
图5c：用MDPK67b和依托泊苷处理的嗜中性粒细胞的CD16染色。用作为指示的、单独的MDPK67b(0.06μM)或MDPK67b(0.06μM)加递增浓度的依托泊苷(μg/ml)或PBS培养细胞18小时。通过FACS分析评价高表达嗜中性粒细胞的CD16的百分数。
结论：甚至高剂量(至多125μg/ml)的细胞抑制性药物依托泊苷只是部分地阻断MDPK67b的细胞凋亡减少作用。
实施例6：在白血病细胞系和供体衍生的单核细胞和嗜中性粒细胞中KLK表达的RT-PCR分析
材料和方法：
在含有10％灭活胎牛血清的合适标准介质中培养DUDU-145、PC-3、T47D、OVCAR-3、HL-60、THP1和U937细胞系，并37℃下，用5％的CO2培养。分离单核细胞和嗜中性粒细胞。按照制造商的说明，使用Trizol试剂(Life Technologies，Inc.)和PureLink Micro-to-Midi试剂盒(Invitrogen)从细胞中提取出全部的RNA，在20-μl反应物中，使用上标III(Invitrogen)将2μg的全部RNA逆转录到第一链cDNA中。
使用对于每种激肽释放酶有特异性的引物进行PCR反应，并使用肌动蛋白引物作为对照。所有的引物都已经描述在文献(Harvey TJ等人，J Biol Chem，2000Dec 1；275(48)：37397-406.Yousef GM等人，J Biol Chem.2001 Jan 5；276(1)：53-61.Yousef GM等人，Cancer Res.2001Apr 15；61(8)：3425-31)中。根据PCR反应，使用从包括DU-145、PC-3、T47D、OVCAR-3的不同细胞系中分离的RNA作为KLK表达的阳性对照(Harvey TJ等人，J Biol Chem，2000 Dec1；275(48)：37397-406)。
循环条件取决于靶基因，主要如在Harvey TJ等人，(J Biol Chem，2000 Dec1；275(48)：37397-406)中描述的。使PCR混合物在2％琼脂糖凝胶上进行电泳移动，并通过菲啶溴红染色显影。当显示时，在电泳之后从再一个2％琼脂糖凝胶上切下预测尺寸的DNA带，对回收DNA测序。
用于RT-PCRKLK扩增的引物；
结果：
表2：在白血病细胞系和供体衍生的单核细胞和嗜中性粒细胞中，通过RT-PCR分析获得的15KLK基因的表达方案。使用的下述符号代表：++中等表达/高表达；+，低表达；(1)对预测尺寸的PCR产品测序，证实其为正确序列。
结论：
在白血病细胞系和分离的人血细胞中KLK表达水平的RT-PCR分析显示表达了多种KLK，并且对于KLK蛋白酶家族，不同细胞具有非常多种的表达方案。在KLK表达水平方面的这些差异可能涉及激肽释放酶抑制剂对于离体培养这些细胞具有不同作用，如描述的防止嗜中性粒细胞的细胞凋亡的保护作用。
序列表
Claims (22)
1.一种用于治疗或预防患有嗜中性粒细胞减少症的患者的方法，其包括向所述有需求的患者给药治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
2.权利要求1所述的方法，特征在于所述丝氨酸蛋白酶抑制剂是激肽释放酶抑制剂。
3.权利要求2所述的方法，特征在于所述激肽释放酶抑制剂选自hK2、hK3、hK4、hK5、hK6、hK7、hK8、hK9、hK10、hK11、hK12、hK13、hK14、hK15抑制剂或其混合物。
4.权利要求3所述的方法，特征在于所述激肽释放酶抑制剂选自hK2、hK4、hK11、hK5、hK14抑制剂或其混合物。
5.权利要求4所述的方法，特征在于所述激肽释放酶抑制剂是hk2抑制剂。
6.权利要求1所述的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自SEQ ID N°2、SEQID N°4、SEQ ID N°6、SEQ ID N°8、SEQ ID N°10、SEQ ID N°12、SEQ ID N°14、SEQ ID N°16、SEQ ID N°18或其混合物。
7.在治疗或预防患者的嗜中性粒细胞减少症的方法中使用的丝氨酸蛋白酶抑制剂，所述嗜中性粒细胞减少症是由于感染、败血病、化疗、辐射、有毒化学品或作为任何药物的副作用引起的。
8.权利要求7所述的在治疗或预防嗜中性粒细胞减少症的方法中使用的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中嗜中性粒细胞的数量和/或活化状态受损害。
9.权利要求8所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，用于治疗或预防皮肤溃疡的方法中，所述皮肤溃疡为在其中嗜中性粒细胞遭受细胞死亡的糖尿病患者中，或者为在患有与皮肤缺氧状态相关的外周性动脉疾病和嗜中性粒细胞功能障碍及细胞凋亡的患者中发展的。
10.权利要求7所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，用于治疗或预防辐射诱导的骨髓细胞损伤的方法中，所述骨髓细胞损伤如在恶性肿瘤的治疗、核电站事故或使用核武器中出现的。
11.权利要求7-10所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中所述丝氨酸蛋白酶抑制剂是激肽释放酶抑制剂。
12.权利要求11所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，特征在于所述激肽释放酶抑制剂选自hK11、hK3、hK4、hK5、hK6、hK7、hK8、hK9、hK10、hK11、hK111、hK13、hK14、hK15抑制剂或其混合物。
13.权利要求7-12所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自SEQ ID N°2、SEQ ID N°4、SEQ ID N°6、SEQ ID N°8、SEQ ID N°10、SEQ ID N°12、SEQ ID N°14、SEQ ID N°16、SEQ ID N°18或其混合物。
14.在体外制备嗜中性粒细胞及其骨髓前体中使用的丝氨酸蛋白酶抑制剂
-在向嗜中性粒细胞减少症或骨髓系统的遗传性紊乱的患者输注骨髓细胞之前，进行基因疗法的分子操作，
-或者，对于向患有嗜中性粒细胞减少症或嗜中性粒细胞功能障碍的患者输注使用嗜中性粒细胞及其骨髓前体。
15.权利要求14所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自SEQ ID N°2、SEQ ID N°4、SEQ ID N°6、SEQ ID N°8、SEQ ID N°10、SEQ ID N°12、SEQ ID N°14、SEQ ID N°16、SEQ ID N°18或其混合物。
16.一种预防患者的骨髓细胞细胞凋亡的方法，其包括向所述需要其的患者给药治疗有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂：
(1)对于基因疗法，在转染骨髓细胞期间或之后进行，
(2)对于血细胞生成重建，在血液干细胞转移期间进行，和/或
(3)对于基因疗法的血细胞生成重建或通过输注嗜中性粒细胞治疗嗜中性粒细胞减少症，在髓细胞样谱系的细胞输注期间进行。
17.权利要求16所述的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自SEQ IDN°2、SEQ ID N°4、SEQ ID N°6、SEQ ID N°8、SEQ ID N°10、SEQ ID N°12、SEQ ID N°14、SEQ ID N°16、SEQ ID N°18或其混合物。
18.一种用于诊断、预测、预防或治疗哺乳动物中嗜中性粒细胞减少症的试剂盒，特征在于所述试剂盒包含丝氨酸蛋白酶抑制剂，任选的试剂和/或使用说明书。
19.权利要求18所述的试剂盒，其中所述丝氨酸蛋白酶抑制剂包括可检测的标记物，或者可结合于可检测的标记物以形成可检测的复合物。
20.权利要求18-19所述的试剂盒，其中所述丝氨酸蛋白酶抑制剂是激肽释放酶抑制剂。
21.权利要求20所述的试剂盒，其中所述激肽释放酶抑制剂选自hK20、hK3、hK4、hK5、hK6、hK7、hK8、hK9、hK10、hK11、hK120、hK13、hK14、hK15抑制剂或其混合物。
22.权利要求18-21所述的试剂盒，其中所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自SEQ ID N°2、SEQ ID N°4、SEQ ID N°6、SEQ ID N°8、SEQ ID N°10、SEQ ID N°12、SEQ IDN°14、SEQ ID N°16、SEQ ID N°18或其混合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20253509P | 2009-03-10 | 2009-03-10 | |
| US61/202,535 | 2009-03-10 | ||
| PCT/IB2010/051038 WO2010103475A2 (en) | 2009-03-10 | 2010-03-10 | Use of serine protease inhibitors in the treatment of neutropenia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102448473A true CN102448473A (zh) | 2012-05-09 |
Family
ID=42224863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800114572A Pending CN102448473A (zh) | 2009-03-10 | 2010-03-10 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂在治疗嗜中性粒细胞减少症中的用途 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120004395A1 (zh) |
| EP (1) | EP2405925B1 (zh) |
| JP (1) | JP5667094B2 (zh) |
| KR (1) | KR20120093754A (zh) |
| CN (1) | CN102448473A (zh) |
| AU (1) | AU2010222537B2 (zh) |
| CA (1) | CA2753282C (zh) |
| ES (1) | ES2534832T3 (zh) |
| MX (1) | MX2011009272A (zh) |
| SG (1) | SG174223A1 (zh) |
| WO (1) | WO2010103475A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109030432A (zh) * | 2017-06-09 | 2018-12-18 | 希森美康株式会社 | 用于识别感染症的粒子分析方法、装置及计算机程序 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012072819A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Agents for the molecular imaging of serine-protease in human pathologies |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002040654A2 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Bristol-Myers Squibb Company | A human serpin secreted from lymphoid cells lsi-01 |
| CN1798838A (zh) * | 2003-04-04 | 2006-07-05 | 洛桑大学 | 一种蛋白酶的抑制剂蛋白及其用途 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US20020119985A1 (en) | 1994-11-21 | 2002-08-29 | Albert Gyorkos | Serine protease inhibitors |
| AU6909298A (en) | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Novartis Ag | Method for the oligomerisation of peptides |
| PL336589A1 (en) | 1997-05-02 | 2000-07-03 | Akzo Nobel Nv | Serinic protease inhibitors |
| US6656910B2 (en) | 1997-12-04 | 2003-12-02 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors |
| CN100488947C (zh) | 1999-01-13 | 2009-05-20 | 杰南技术公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| CA2383358A1 (en) | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions of a novel serine protease inhibitor |
| GB0030306D0 (en) | 2000-12-13 | 2001-01-24 | Lilly Co Eli | Compounds |
| WO2003018620A2 (en) | 2001-08-27 | 2003-03-06 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Serine protease inhibitor and processes for the preparation thereof |
| JP2005505303A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-02-24 | マウント・サイナイ・ホスピタル | 卵巣癌の検出方法 |
| JP2006513147A (ja) * | 2002-09-10 | 2006-04-20 | ナショナル ジューイッシュ メディカル アンド リサーチ センター | 粘液または痰の液化のための生成物および処理 |
| AU2004226162A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Universite De Lausanne | Peptabody for cancer treatment |
| WO2006090282A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Universite De Lausanne | Recombinant inhibitor proteins of an hk14 protease and use thereof |
| PT1981519T (pt) * | 2005-12-29 | 2018-02-23 | Dyax Corp | Inibição de protéases |
| US8283344B2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-10-09 | Merck & Co., Inc. | Method of treating inherited severe neutropenia |
| AU2009207394B2 (en) * | 2008-01-21 | 2015-01-22 | Dermadis Sa | Use of serine protease inhibitors in the treatment of skin diseases |
-
2010
- 2010-03-10 JP JP2011553587A patent/JP5667094B2/ja active Active
- 2010-03-10 WO PCT/IB2010/051038 patent/WO2010103475A2/en active Application Filing
- 2010-03-10 KR KR1020117023331A patent/KR20120093754A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-03-10 MX MX2011009272A patent/MX2011009272A/es active IP Right Grant
- 2010-03-10 CA CA2753282A patent/CA2753282C/en active Active
- 2010-03-10 ES ES10710673.4T patent/ES2534832T3/es active Active
- 2010-03-10 AU AU2010222537A patent/AU2010222537B2/en active Active
- 2010-03-10 EP EP10710673.4A patent/EP2405925B1/en active Active
- 2010-03-10 CN CN2010800114572A patent/CN102448473A/zh active Pending
- 2010-03-10 SG SG2011063310A patent/SG174223A1/en unknown
- 2010-03-10 US US13/256,096 patent/US20120004395A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-11-21 US US14/550,063 patent/US9642898B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002040654A2 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Bristol-Myers Squibb Company | A human serpin secreted from lymphoid cells lsi-01 |
| CN1798838A (zh) * | 2003-04-04 | 2006-07-05 | 洛桑大学 | 一种蛋白酶的抑制剂蛋白及其用途 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109030432A (zh) * | 2017-06-09 | 2018-12-18 | 希森美康株式会社 | 用于识别感染症的粒子分析方法、装置及计算机程序 |
| CN109030432B (zh) * | 2017-06-09 | 2022-10-28 | 希森美康株式会社 | 用于识别感染症的粒子分析方法、装置及计算机程序 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2011009272A (es) | 2012-09-07 |
| KR20120093754A (ko) | 2012-08-23 |
| EP2405925A2 (en) | 2012-01-18 |
| JP5667094B2 (ja) | 2015-02-12 |
| SG174223A1 (en) | 2011-10-28 |
| US9642898B2 (en) | 2017-05-09 |
| US20120004395A1 (en) | 2012-01-05 |
| CA2753282C (en) | 2017-11-28 |
| US20150165004A1 (en) | 2015-06-18 |
| EP2405925B1 (en) | 2015-01-14 |
| WO2010103475A2 (en) | 2010-09-16 |
| JP2012520287A (ja) | 2012-09-06 |
| WO2010103475A3 (en) | 2010-11-25 |
| AU2010222537A1 (en) | 2011-10-13 |
| AU2010222537B2 (en) | 2016-06-30 |
| CA2753282A1 (en) | 2010-09-16 |
| ES2534832T3 (es) | 2015-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Greenberg et al. | Survival of rabbit platelets treated in vitro with chymotrypsin, plasmin, trypsin, or neuraminidase | |
| JP4137997B2 (ja) | クニッツドメインから誘導されたヒトプラスミンの阻害剤 | |
| CN102026652B (zh) | 凝血酶抑制剂 | |
| JPH06506948A (ja) | 白血球の内皮細胞への付着を阻害する方法 | |
| JP2685742B2 (ja) | 組織型及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子インヒビター及びそれを使用する固相分析方法 | |
| CN101977626A (zh) | 丝氨酸蛋白酶抑制剂在治疗皮肤病中的用途 | |
| Conway et al. | Biologically active thrombomodulin is synthesized by adherent synovial fluid cells and is elevated in synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis | |
| CA2943938A1 (en) | Compositions and methods for preparing a subject for organ or non-organ implantation | |
| CN102448473A (zh) | 丝氨酸蛋白酶抑制剂在治疗嗜中性粒细胞减少症中的用途 | |
| WO2012125487A1 (en) | Compositions, methods and uses for radioprotectants | |
| CN108463236A (zh) | 一种预防或治疗放射性和化学性损伤的方法 | |
| Spilberg et al. | Anti-inflammatory effect of the trypsin-kallikrein inhibitor in acute arthritis induced by urate crystals in rabbits | |
| EP1810686A1 (en) | Means and methods for modulating stem cell mobilization | |
| CN108472406A (zh) | 减少组织粘连的方法、组合物和试剂盒 | |
| Murer et al. | Protease inhibitors in Haementeria leech species | |
| CN101481412A (zh) | 一种具有抗肿瘤作用的多肽及其编码基因与应用 | |
| Sanzo | Patenting Biotherapeutics | |
| US20120094931A1 (en) | Compositions and methods to modulate progression and onset of inflammatory bowel disease | |
| Hertfelder et al. | Leukocyte proteinase release during storage of red cell concentrates | |
| CN105861476B (zh) | 基于眼镜蛇毒piii型金属蛋白酶的溶栓药及其应用 | |
| Janoff et al. | Degradation of plasmodial antigens by human neutrophil elastase. | |
| CN106890322A (zh) | 一种预防或治疗放射性和化学性损伤的方法 | |
| Conway et al. | Biologically active thrombomodulin is synthesized by adherent | |
| Nagamatsu et al. | Fibrinolytic and amidolytic activities of elastase-and chymotrypsin-like proteases in spleen and leukocytes of some mammals | |
| Koot | Serine and cysteine protease inhibitors for blockade of cell mediated cytotoxicity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120509 |