CN102430127A

CN102430127A - 一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法

Info

Publication number: CN102430127A
Application number: CN2011104107790A
Authority: CN
Inventors: 刘本; 常忆凌
Original assignee: Ningbo Institute of Technology of ZJU
Current assignee: Ningbo Institute of Technology of ZJU
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2011-12-12
Publication date: 2012-05-02

Abstract

本发明公开一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，制备步骤为：(1)按小檗碱：环糊精(摩尔比)1∶0.5～6称取上述两种原料，然后再加入占小檗碱和环糊精总量之和0～30％的包合促进剂，混合均匀；(2)将步骤(1)所得混合物装入CO₂反应釜中，然后向反应釜中加入CO₂进行包合反应；反应过程通过阶梯加压和阶梯升温控制反应釜中生物压力为8～60MPa，温度为40～200℃，包合时间为0.5～10小时，包合反应过程结束后，减压、降温、粉碎，即得粉状包合物。本发明具有制备时间短，产物无需冷冻干燥，小檗碱的实际利用率高，不使用有溶剂/水系统，节约成本，降低环境污染的优点。

Description

一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体讲是一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法。

背景技术

小檗碱又称黄连素，分子式为C₂₀H₁₈NO₄，是一种生物碱，存在于小檗科等4科10属的许多植物中，已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等。但该药物味苦，在水中的溶解度低。其盐类在水中的溶解度也都比较小，例如盐酸盐为1∶500，硫酸盐为1∶30。

环糊精是一类药剂辅料，包括β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等，常用于包合难溶性药物，以增加药物的溶解度，提高药物的稳定性，促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，掩盖药物的不良味道。

目前，文献报道的制备小檗碱-环糊精包合物方法大多如下：先用溶剂溶解小檗碱和环糊精，溶剂常为水或机溶剂和水的混合物(例如申请号为200910076566.1的中国专利)，加热搅拌数小时，然后将溶液过滤，干燥，得到产物。这些制备工艺往往存在如下一些缺点和不足：1、常需加热搅拌10余小时，因而制备时间长；2、为了得到水溶性包合物，需将得到的水溶液进行喷雾或冷冻干燥，该过程需使用较多的耗能；3、包合过程结束后，常有部分的小檗碱不能溶于水相，产生沉淀，因而小檗碱的实际利用率较低。另外，如果在制备过程中使用了有机溶剂，有可能造成环境污染和包合物中有机溶剂残留。

二氧化碳是一种常见气体，为工业副产物，无毒。当温度高于32℃，压力大于72个大气压时，CO₂处于超临界状态，它具有液体溶剂的溶剂强度，高的溶质传递速度。如何将它作为制备小檗碱-环糊精包合物的溶剂，以解决现有技术存在的用有机溶剂/水系统制备包合物所出现的制备时间长，产物需干燥过程，小檗碱的实际利用率较低，环境污染和有机溶剂残留等问题，目前还没有相关报道。

发明内容

本发明针对现有技术的上述不足，提供一种制备时间短，产物无需冷冻干燥，小檗碱的实际利用率高，不使用有溶剂/水系统，节约成本，降低环境污染的在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，制备步骤为：

(1)按小檗碱：环糊精(摩尔比)1∶0.5～6称取上述两种原料，然后再加入占小檗碱和环糊精总量之和0～30％(重量百分比)的包合促进剂，混合均匀；

(2)将步骤(1)所得混合物装入CO₂反应釜中，然后向反应釜中加入CO₂进行包合反应；反应过程通过阶梯加压和阶梯升温控制反应釜中生物压力为8～60MPa，温度为40～200℃，包合时间为0.5～10小时，包合反应过程束后，减压、降温、粉碎，即得粉状包合物。

本发明上述的小檗碱可以为游离小檗碱或小檗碱盐酸盐(盐酸小檗碱)。

本发明上述的环糊精可以为β-环糊精或羟丙基-β-环糊精；

本发明上述的包合促进剂包括水、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合。

本发明上述的小檗碱：环糊精的摩尔比优选为1∶1～2。

本发明上述的包合促进剂优选占小檗碱和环糊精总量之和的15～25％。

本发明上述的压力优选为40～50MPa，阶梯加压速度为5～60MPa/小时。

本发明上述的温度优选为140～160℃；阶梯升温速度为0～100℃/小时。

本发明上述的阶梯数为0～4。

本发明上述的包合反应时间优选为3～4小时。

本发明上述的“减压、降温”中的减压即减压到环境大气压，降温即降到室温。

本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：

1.本发明采用在CO₂中进行包合反应，减压后即得到干燥的包合物，不需进一步的冷冻干燥过程，故降低了能耗。

2.本发明采用在CO₂中进行包合反应，包合过程简单，制备时间比其他文献报道的制备时间短，并且载药量大，包封率高。

3.本发明采用在CO₂中进行包合反应，制备过程不用有机溶剂，因而无有机溶剂引起环境污染和包合物残留有机溶剂问题。

附图说明

附图为本发明所涉及一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的流程示意图。

如图所示：1.CO₂钢瓶，2.高压泵，3.压力表，4.CO₂进口阀，5.反应釜，6.温度控制箱，7.减压阀。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明加以进一步说明，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。

实施例1：

称取盐酸小檗碱和羟丙基-β-环糊精混合物(摩尔比1∶2)200mg，加40mg水，混合均匀，然后用纸包裹，放入50mL CO₂反应釜，然后向反应釜中加入CO₂，用超临界流体萃取仪(使用行业常规设备)进行包合反应。操作条件为：第一阶梯加压到20MPa，温度100℃，时间0.5小时；第二阶梯加压到40MPa，温度150℃，时间2小时。减压，降温，研磨后，得粉状包合物。其载药量为10.2％，包封率为65.6％。

实施例2：

称取200mg盐酸小檗碱和羟丙基-β-环糊精混合物(摩尔比1∶2)，加100mg壳聚糖，混合，用纸包裹，放入50mL反应釜，加入CO₂，用超临界流体仪进行包合反应。操作条件为：第一阶梯加压到20MPa，温度80℃，时间1小时；第二阶梯加压到30MPa，温度140℃，时间2小时。减压，降温，研磨后，得粉状包合物。其载药量为5.3％，包封率为40.7％。

实施例3：

称取200mg盐酸小檗碱和羟丙基-β-环糊精混合物(摩尔比1∶2)，加100mg聚乙烯吡咯烷酮，混合，用纸包裹，放入50mL反应釜，加入CO₂，用超临界流体仪进行包合反应。操作条件为：压力30MPa，温度140℃，时间2小时。减压，降温，研磨后，得粉状包合物。其载药量为5.9％，包封率为33.6％。

实施例4：

称取200mg盐酸小檗碱和β-环糊精混合物(摩尔比1∶2)，混合，用纸包裹，放入50mL反应釜，加入CO₂，用超临界流体仪进行包合反应。操作条件为：压力40MPa，温度60℃，时间2小时。减压，降温，研磨后，得粉状包合物。其载药量为12％，包封率为14.1％。

以下是对上述4个实施例制备的包合物中小檗碱包合率和载药量的测定。

主要仪器：Spe-ed SFE-2型超临界流体萃取仪(美国Applied Separation公司)，752N型紫外-可见分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)，SB3200D超声波清洗机(宁波新芝科技股份有限公司)。

主药和辅料来源：盐酸小檗碱(陕西永健制药有限公司)，盐酸小檗碱(对照品，中国药品生物制品检定所)，羟丙基-β-环糊精(山东新大精细化工公司)，β-环糊精(国药集团化学试剂公司)，壳聚糖(浙江玉环县化工厂)，聚乙烯吡咯烷酮(上海源聚生物科技有限公司)。

包合物中载药量和包封率的测定方法和过程：

采用紫外-可见分光光度法测定小檗碱载药量和包封率，检测波长345nm，根据小檗碱的工作曲线，测定样品的吸光度，计算未包合的小檗碱重量和总小檗碱重量(包括包合和未包合的小檗碱)。

在包封率测定中，未包合小檗碱的重量测定过程如下：精密称取约10mg包合物，放入25mL容量瓶中，加乙腈至刻度，超声提取5min，再经乙腈适当定量稀释后，用0.22μm滤膜过滤，紫外-可见分光光度计测定吸光度(行业常规技术测定，以下亦同)，计算后得到未包合的小檗碱重量。

在测定中，样品中小檗碱的重量测定过程如下：精密称取约10mg包合物，放入25mL容量瓶中，加50％乙腈至刻度，超声提取5min，再经50％乙腈适当定量稀释后，用0.22μm滤膜过滤，紫外-可见分光光度计测定吸光度，计算后得到总小檗碱重量。

在包封率和载药量操作中，测定原理是基于未包合的小檗碱溶于乙腈，小檗碱-环糊精包合物不溶于乙腈，而小檗碱-环糊精包合物和未包合的小檗碱可溶于50％乙腈，故可采用乙腈从样品中提取未包合小檗碱，50％乙腈从样品中提取总小檗碱，分别测定其吸光度，即可确定未包合小檗碱和总小檗碱的量。

Claims

1.一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，其特征在于：制备步骤为：

(1)按小檗碱：环糊精的摩尔比为1∶0.5～6称取上述两种原料，然后再加入占小檗碱和环糊精总量之和0～30％的包合促进剂，混合均匀；

(2)将步骤(1)所得混合物装入CO₂反应釜中，然后向反应釜中加入CO₂进行包合反应；反应过程通过阶梯加压和阶梯升温控制反应釜中生物压力为8～60MPa，温度为40～200℃，包合时间为0.5～10小时，包合反应过程结束后，减压、降温、粉碎，即得粉状包合物。

2.根据权利要求1所述的一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，其特征在于：所述的小檗碱为游离小檗碱或小檗碱盐酸盐。

3.根据权利要求1所述的一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，其特征在于：所述的环糊精为β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。

4.根据权利要求1所述的一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，其特征在于：所述的包合促进剂为水，壳聚糖，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合。

5.根据权利要求1所述的一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，其特征在于：所述的小檗碱：环糊精的摩尔比为1∶1～2。

6.根据权利要求1所述的一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，其特征在于：所述的包合促进剂占小檗碱和环糊精总量之和的15～25％。

7.根据权利要求1所述的一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，其特征在于：所述的压力为40～50MPa，阶梯加压速度为5～60MPa/小时。

8.根据权利要求1所述的一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，其特征在于：所述的温度为140～160℃；阶梯升温速度为0～100℃/小时。

9.根据权利要求1所述的一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，其特征在于所述的阶梯数为0～4。

10.根据权利要求1所述的一种在二氧化碳介质中制备小檗碱包合物的方法，其特征在于：所述的包合反应时间为3～4小时。