CN102429897B - 一种提高桑色素口服生物利用度的药物组合物 - Google Patents
一种提高桑色素口服生物利用度的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂在制备提高桑色素口服生物利用度的药物中的应用方法。本发明是由桑色素与特定的表面活性剂制成的药物组合物,其中具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂作为桑色素混悬液的稳定剂,或者是通过与桑色素弱的相互作用力形成复合物。在本发明的产品中,具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂的应用可以使得桑色素的吸收增加,显著提高了桑色素的口服生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种能够提高桑色素口服生物利用度的药物组合物,以及作为P糖蛋白抑制剂的表面活性剂在制备提高桑色素口服生物利用度的药物中的应用,属于医药技术领域。
背景技术
桑色素是黄酮类化合物中的一种,是从黄桑木、桑橙树等桑科植物的树皮和许多中草药中提取的一种浅黄色色素,化学名为3,5,7,2′,4′-五羟基去氢黄酮(3,5,7,2′,4′-pentahydroxyflavone),其化学结构如下:
研究表明,桑色素具有抗癌、抗炎、抗氧化等广泛的药理作用,临床上可用于抗病毒感染,治疗头痛、冠心病、慢性炎症及癌症的治疗,与其他化疗药物联用能提高疗效,减少副作用(植天道,黄齐惠,桑色素的研究进展,中国中医药现代远程教育,2009,7(3):112-115.)。还有报道称桑色素具有降低体内尿酸水平的作用,可用于治疗痛风(Zhifeng Yu,Wing PF,et al.The dual actions of morin as a hypouricemic agent:uricosuric effect and canthineoxidase inhibitory activity.The journal of pharmacology and experimental therapeutics,2006,1(316):169-175.)。
桑色素广泛显著的生物学效应使其具有重要的研究价值,但其水溶性、脂溶性均较差,使得各种制剂手段的载体材料对其负载能力有限,所得的制剂载药量很低,影响了桑色素本身的药效,也限制了它在临床中的应用,目前还没有相应的剂型上市。
综上,如何提高桑色素的生物利用度及其制剂稳定性是影响桑色素产业化的关键因素。
发明内容
本发明通过长期研究发现,桑色素的口服生物利用度极低,除了脂溶性和水溶性较差之外,更为重要的原因为:(1)桑色素极易被P糖蛋白外排(即作为P糖蛋白抑制剂,参见李燕等人《黄酮衍生物作为P糖蛋白抑制剂的构效关系研究》),与其他作为P糖蛋白底物的药物共口服时,可提高其他药物的口服生物利用度;(2)黄酮类化合物体内清除速率与其结构有关,如5、7、4′位没有羟基时,会保护药物不被清除,而桑色素在这三个位点均有羟基,清除很快。
本发明人在以上机制的基础上出人意料地发现,在桑色素的制剂中加入具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂如磷脂、吐温类、卖泽类、苄泽类等,可极大地提高药理活性物质桑色素的口服生物利用度。桑色素通过上皮组织的吸收因P糖蛋白介导的细胞外排作用而降低,加入表面活性剂抑制了P糖蛋白活性,从而使桑色素在胃肠道的吸收增加,显著地提高了桑色素的口服生物利用度,由此提出了本发明。
尤其,是当加入表面活性剂磷脂时,因现有技术中已有黄酮类的植物提取物可制成磷脂复合物的记载,将磷脂与桑色素制成复合物后,磷脂在抑制了P糖蛋白的活性的同时,还可以通过与桑色素结构上的羟基相互作用从而使得桑色素的清除速率显著减弱,出人意料地显著提高桑色素的生物利用度,进一步丰富了本发明。
本发明的目的之一,提供一种由桑色素与特定的表面活性剂制成的药物组合物,不仅工艺简单,且结合的技术启示也是现有技术未曾记载的。
本发明的目的之一,提供一种由具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂和桑色素制成的药物组合物。一种提高桑色素生物利用度的药物组合物,其特征在于包含具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂,桑色素与该表面活性剂的比例为约1:0.5-约1:50。
本发明的目的之一,提供一种具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂在制备提高桑色素口服生物利用度的药物中的应用。
根据本发明,表面活性剂可与P糖蛋白作用进而使P糖蛋白排出泵失去活性。更为有利地,作为P糖蛋白抑制剂的表面活性剂是双亲性的,更优选是非离子型表面活性剂,几乎没有副作用,且潜在的药理活性很低。
本发明所述的药物组合物,主要是由桑色素与具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂制备而成,且可以根据实际需要制成药学上可接受的剂型,其中,表面活性剂为具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂的任一种,例如磷脂、吐温类、卖泽类、苄泽类等表面活性剂。
根据本发明,本发明所述的表面活性剂或是作为桑色素的分散介质形成混悬液,如吐温类、卖泽类、苄泽类等;或者是通过弱的化学力与桑色素相互作用形成复合物,如磷脂类。
根据本发明,当表面活性剂为除磷脂外任一种时,如吐温、卖泽、苄泽等,作为分散介质的该表面活性剂与药物的重量比例为约0.5:1-约50:1。
本发明所述的吐温例如选自吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温61、吐温80、吐温81、吐温85等等。
本发明所述的卖泽例如选自卖泽45、卖泽52、卖泽53、卖泽58、卖泽59等等。
本发明所述的苄泽例如选自苄泽30、苄泽35、苄泽72、苄泽92等等。
根据本发明,当表面活性剂为磷脂时,磷脂为天然磷脂或合成磷脂的任一种,桑色素与磷脂的重量比为约1:0.5-约1:10。
本发明所述的磷脂可选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸中的一种或多种的组合等。
本发明所述的磷脂优选大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂。
根据本发明,其中桑色素磷脂复合物的制备方法,包括下述步骤:(1)按所述重量比称取桑色素和磷脂,加入适量的有机溶剂;(2)于10-60℃下搅拌反应0.5-12h;(3)将溶液在约20-60℃下减压浓缩至干,收集固体于真空下干燥1-24h,即得桑色素磷脂复合物。
其中,步骤(1)所述溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷、乙醇、甲醇中的一种或多种的混合物,优选四氢呋喃或者无水乙醇。
其中,步骤(1)所述溶剂的用量应使桑色素的反应浓度为5-100mg/ml。
其中,步骤(2)优选将溶液在约30-40℃下搅拌反应约1-4h,进一步优选至溶液澄清。
其中,步骤(3)优选将溶液在约40-60℃下减压浓缩至干之后,收集固体于真空下干燥约10-24h,即得桑色素磷脂复合物。
根据本发明,其中,除磷脂外的其他表面活性剂作为稳定剂来制备桑色素的混悬液的步骤为:(1)称取适当桑色素溶解于适量的有机溶剂中;(2)加入表面活性剂,搅拌均匀后,加入水溶液,用力振摇,形成混悬液;(3)在约30-70℃下将有机溶剂除去;(4)将得到的混悬液转移到容量瓶中,根据相应浓度,用蒸馏水定容到所需体积。
其中步骤(1)所述溶剂为乙醇、甲醇等对桑色素有很好溶解能力的短链醇,优选乙醇或无水乙醇。
本发明所述的由特定表面活性剂与桑色素制备的药物组合物,可进一步加上药学上可接受的赋形剂,制成药学上可接受的各种剂型,包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或粉针剂等。
本发明的目的之一,提供了所述药物组合物在制备抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒感染、治疗头痛、冠心病、慢性炎症及癌症的治疗及通风治疗的药物中的应用。
本发明通过选择特定表面活性剂与桑色素组合的药剂,并通过相应的体内试验证明具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂提高了桑色素的口服生物利用度。
附图说明
以下结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1桑色素磷脂复合物与物理混合物的DSC分析结果比较(A.桑色素;B.磷脂;C.复合物;D.物理混合物)
图2桑色素磷脂复合物与物理混合物的IR分析结果比较(A.桑色素;B.磷脂;C.复合物;D.物理混合物)
图3桑色素磷脂复合物与物理混合物的UV分析结果比较(A.桑色素;B.磷脂;C.复合物;D.物理混合物)
图4桑色素磷脂复合物与物理混合物的XRD分析结果比较(A.桑色素;B.磷脂;C.复合物;D.物理混合物)
图5:经灌胃给予桑色素,桑色素磷脂复合物及桑色素的吐温80混悬液的大鼠在不同时间的血药浓度(mean±SD,n=5)
具体实施方式
实施例1
取桑色素1g,大豆磷脂1.5g,加入50ml无水乙醇,于40℃搅拌反应2h,得澄清溶液。50℃减压除去乙醇后,收集固体真空干燥12h,粉碎后即得桑色素磷脂复合物。
实施例2
取桑色素1g,大豆磷脂5g,加入40ml四氢呋喃,于室温搅拌反应1.5h,得澄清溶液。40℃减压除去四氢呋喃后,收集固体真空干燥12h,粉碎即得桑色素磷脂复合物。
实施例3
取桑色素1g,蛋黄卵磷脂9g,加入40ml甲醇,于室温搅拌反应3h,得澄清溶液。40℃减压除去甲醇后,收集固体真空干燥12h,粉碎即得桑色素磷脂复合物。
对比例1
取桑色素1g,大豆磷脂1.5g加入研钵中,将两者研磨混合均匀,即得桑色素与磷脂的物理混合物。
实验例1与对比例1的HPLC分析
采用流动相条件为乙腈:0.5%磷酸=24:76,对桑色素、磷脂、桑色素磷脂复合物及物理混合物进行HPLC分析,结果表明,桑色素及其磷脂复合物在此条件下的色谱行为一致,保留时间为8.2550和8.2319min,这说明桑色素与磷脂形成的是一种复合物,而不是新的化合物。
实验例1与对比例1的DSC分析
以Al2O3为参比物,升温速率:10℃/min,扫描范围:10-320℃,氮气流速为0.2ml/min,分别取桑色素、大豆卵磷脂、复合物及物理混合物1-10mg进行分析,结果见附图1。从DSC图谱可以看出,桑色素有几个明显的吸热峰,在279.2℃有一个钝峰,在296.9℃有很强的吸热,呈现尖峰,另外在153℃左右也有微弱的吸热。大豆卵磷脂有两个明显的吸热峰出现,139℃左右有一个钝峰,在238℃左右出现一锐峰。混合物图谱与桑色素的图谱呈现类似的放热趋势,且相变温度范围无明显改变。而在复合物的图谱中,磷脂,桑色素原来的吸热峰均消失,复合物中仅在227℃、270℃、290℃左右有微弱的吸热,其他无明显的吸热现象。以上结果说明在桑色素和磷脂之间发生了相互作用,比如两者之间形成了氢键或存在范德华力,从而形成了磷脂复合物。
实验例1与对比例1的IR分析
对桑色素、磷脂、桑色素磷脂复合物及物理混合物进行红外扫描,结果见附图2。从图谱及数据可以看出,桑色素本身的酚-OH的吸收峰在3386.20cm-1,因为形成了分子内或分子间氢键,谱带变宽,与磷脂混合后的物理混合物以及复合物的图谱中,该峰位基本没有变化,但峰形均有不同程度钝化,形成一个范围很广的宽峰。复合物图谱上该峰钝化程度更大,说明桑色素的酚-OH在两种条件下均有可能与磷脂的某些基团发生相互作用,但作用强度有差异。磷脂本身的C=O吸收峰在1734.56cm-1,P=O的吸收峰在1235.73cm-1,与桑色素物理混合后两者峰位均基本未变,但峰形微弱钝化,形成复合物后其C=O吸收峰移到1735.62cm-1,钝化很明显,P=O吸收也有很大程度减弱,猜测可能是桑色素的酚-OH与磷脂的P=O和C=O发生了一定程度的缔合作用。以上说明,桑色素磷脂复合物的红外光谱不同于其物理混合物,是以一种复合物的形式存在的。
实验例1与对比例1的UV分析
对桑色素、磷脂、桑色素磷脂复合物及物理混合物进行UV扫描,结果见附图3。由紫外扫描结果可以看出,大豆卵磷脂在200-400nm波长范围内无吸收;桑色素及其磷脂复合物和物理混合物的UV图谱形状几乎相同,在262nm处均有吸收峰。由此表明桑色素与磷脂形成复合物后,其原有的发色团结构并未发生改变,也说明了桑色素磷脂复合物并不是一种新的化合物。
实验例1与对比例1的X-RD分析
对桑色素、磷脂、磷脂复合物进行X-RD分析,结果见附图4。从图谱可以看出,四种样品表现出了不同的衍射特征,物理混合物的图谱与桑色素相比,仍然有明显的尖峰衍射特征且没有新生成的峰;而磷脂复合物图谱则表现出与磷脂特征相似的无定形结构特征,桑色素的晶体衍射峰完全消失。以上表明,桑色素磷脂复合物与简单的物理混合物有着明显的区别,形成磷脂复合物后,由于桑色素的结构中的某些基团与磷脂极性端发生一定的相互作用,即定向结合,而使桑色素和磷脂处于一种高度分散的状态,其自身的颗粒结构与晶体结构受到了破坏。
实施例4
取桑色素1g加入到5ml无水乙醇中,完全溶解后加入1.5g吐温80,搅拌均匀后,再加入3ml蒸馏水,用力振摇得混悬液,然后50℃下减压除去乙醇,将所得均一混悬液转移到容量瓶中,用水定容至10ml。即得桑色素的吐温80混悬液。
实施例5
取桑色素1g加入到20ml无水乙醇中,完全溶解后加入20g吐温80,搅拌均匀后,加入10ml蒸馏水,用力振摇得混悬液。然后50℃下减压除去乙醇,将所得均一混悬液转移到容量瓶中,用水定容至50ml。即得桑色素的吐温80混悬液。
实施例6
取桑色素1g加入到50ml甲醇中,完全溶解后加入45g吐温80,搅拌均匀后,加入50ml蒸馏水,用力振摇,然后40℃下减压除去甲醇,将所得均一混悬液转移到容量瓶中,用水定容至100ml。即得桑色素的吐温80混悬液。
实施例7
取桑色素1g加入到10ml无水乙醇中,完全溶解后加入5g卖泽52,搅拌均匀后,加入20ml蒸馏水,用力振摇,然后50℃下减压除去乙醇,将所得均一混悬液转移到容量瓶中,用水定容至100ml。即得桑色素的卖泽52混悬液。
实施例8
取桑色素1g加入到20ml无水乙醇中,完全溶解后加入10g卖泽59,搅拌均匀后,加入20ml蒸馏水,用力振摇,然后50℃下减压除去乙醇,将所得均一混悬液转移到容量瓶中,用水定容至50ml。即得桑色素的卖泽59混悬液。
实施例9
取桑色素1g加入到10ml无水乙醇中,完全溶解后加入5g苄泽35,搅拌均匀后,加入20ml蒸馏水,用力振摇,然后50℃下减压除去乙醇,将所得均一混悬液转移到容量瓶中,用水定容至50ml。即得桑色素的苄泽35混悬液。
药动学试验例
本实验考察了桑色素,桑色素磷脂复合物及桑色素的吐温80混悬液在大鼠体内的生物利用度
1.材料与动物:
桑色素磷脂复合物(根据实施例1制备),桑色素的吐温80混悬液(根据实施例4制备)
桑色素:从Sigma-aldrich公司购买,纯度>96%(HPLC)
雄性Wistar大鼠15只(体重200-300g)
2.方法:
给药方案:取Wistar大鼠15只,随机分为三组,禁食12h后三组分别灌胃给予桑色素,桑色素磷脂复合及桑色素的吐温80混悬液。给药剂量均相当于桑色素200mg/kg。样品采集:于各组给药后10、30、45、60、90、120、180、240、300min由尾静脉取血0.3ml,置经肝素处理的离心管中,离心分离血浆,于-20℃冰箱中保存直至分析。血浆样品处理:取出100μl血浆样品加入干净离心管中,后依次加入100μl内标溶液(30μg/ml的苯甲酸甲醇溶液),100μl甲醇,100μl 25%盐酸,旋涡混匀5min后,50℃水浴加热30min,再漩涡混匀1min,最后14000rpm/min离心15min,取上清液100μl进样检测。
色谱条件:色谱柱:Zorbax SB-C18不锈钢柱(5μm,150mm×4.6mm);流动相:乙腈:0.5%磷酸=24:76;流速:1ml/min;检测波长:262nm;柱温:35℃;进样量:100μl。
方法建立:以桑色素考察线性关系,桑色素线性范围:0.48~48μg/ml(r=0.9994)。专属性考察表明血浆中内源性物质并不干扰测定结果,内标与标准品分离度良好。该方法桑色素高、中、低三种浓度的回收率分别为95.83%、103.7%、101.7%,日内、日间RSD分别为2.7%、4.3%、6.1%;1.9%、5.4%、7.4%。
3.结果
血药浓度测定结果如图5所示。
药动学参数计算:
桑色素、桑色素磷脂复合物及桑色素的吐温80混悬液的血药浓度-时间数据采用DAS软件经计算机拟合得到AUC及相关参数,主要药代动力学参数见表1:
表1大鼠经灌胃给予桑色素、桑色素磷脂复合物及桑色素的吐温80混悬液的药代动力学参数
将桑色素和桑色素磷脂复合物与桑色素的吐温80混悬液的主要药代动力学参数进行t检验(p<0.05),结果显示AUC(μg/ml)*min、Cmax(μg/ml)均存在显著性差异。与桑色素相比,桑色素磷脂复合物和桑色素的吐温80混悬液给药后,峰浓度分别增加了4.7和4.2倍,相对生物利用度分别为476.7%和420.8%。以上结果表明桑色素磷脂复合物和桑色素的吐温80混悬液均能够明显提高桑色素口服给药的生物利用度。桑色素磷脂复合物比桑色素的吐温80混悬液的提高效果更好,这也许与吐温80并不像磷脂能与药物相互作用从而抑制其降解有关。
Claims (14)
1.一种提高桑色素生物利用度的药物组合物,其特征在于包含具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂,桑色素与该表面活性剂的重量比为1:0.5-1:50,所述表面活性剂选自磷脂和吐温80。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述 吐温80是作为桑色素的混悬液的稳定剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述的磷脂是与桑色素相互作用形成复合物。
4.根据权利要求所述3所述的药物组合物,其特征在于磷脂选自天然磷脂或合成磷脂,桑色素与磷脂的重量比为1:0.5-1:10。
5.根据权利要求所述4所述的药物组合物,其特征在于磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求所述5所述的药物组合物,其特征在于磷脂选自大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂。
7.一种制备权利要求4所述药物组合物的方法,其特征在于包括下属步骤:
(1)按所述重量比称取桑色素和磷脂,加入适量的有机溶剂;
(2)于10-60℃下搅拌反应0.5-12h;
(3)将溶液在20-60℃下减压浓缩至干,收集固体于真空下干燥1-24h,即得药物组合物,即桑色素磷脂复合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于步骤(1)所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷、乙醇、甲醇中的一种或多种的混合物;步骤(1)所述溶剂的用量应使桑色素的反应浓度为5-100mg/ml;步骤(2)将溶液在30-40℃下搅拌反应1-4h;步骤(3)将溶液在40-60℃下减压浓缩至干之后,收集固体于真空下干燥10-24h,即得桑色素磷脂复合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于步骤(1)所述溶剂选自四氢呋喃或者无水乙醇。
10.一种制备权利要求2所述药物组合物的方法,其特征在于包括下属步骤:
(1)称取桑色素溶解于适量有机溶剂中;所述有机溶剂选自乙醇;
(2)加入表面活性剂,搅拌均匀后,加入水溶液,用力振摇,形成混悬液;
(3)在温度30-70℃下将有机溶剂除去;
(4)将得到的混悬液转移到容量瓶中,根据相应浓度,用蒸馏水定容到所需体积。
11.一种制剂,其特征在于由权利要求1所述的药物组合物加上药学上可接受的赋形剂,制成药学上可接受的各种剂型,剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或粉针剂。
12.权利要求1所述的药物组合物的在制备抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒的药物中的用途。
13.权利要求1所述的药物组合物的在制备治疗头痛、治疗冠心病、治疗慢性炎症、治疗癌症、治疗通风的药物中的用途。
14.一种具有抑制P糖蛋白活性的表面活性剂在制备提高桑色素口服生物利用度的药物中的应用,其特征在于桑色素与该表面活性剂的重量比为1:0.5-1:50,所述表面活性剂选自磷脂和吐温80。
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Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104523725A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-04-22 | 济南星懿医药技术有限公司 | 一种治疗神经性疼痛的药物组合物 |
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CN104523677B (zh) * | 2015-01-21 | 2016-11-30 | 广东省农业科学院动物卫生研究所 | 桑色素在制药中的应用 |
CN106667996B (zh) * | 2017-02-27 | 2019-04-09 | 吉林大学 | 桑色素在制备抗猪链球菌病药物中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1382478A (zh) * | 2002-05-14 | 2002-12-04 | 南京大学 | 桑枝提取物及其提取方法和新用途 |
CN101296683A (zh) * | 2005-10-24 | 2008-10-29 | 高露洁-棕榄公司 | 包含桑色素的口腔组合物 |
JP4570184B2 (ja) * | 1999-08-18 | 2010-10-27 | 卓二 田中 | 抗腫瘍剤 |
-
2011
- 2011-09-16 CN CN 201110275082 patent/CN102429897B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4570184B2 (ja) * | 1999-08-18 | 2010-10-27 | 卓二 田中 | 抗腫瘍剤 |
CN1382478A (zh) * | 2002-05-14 | 2002-12-04 | 南京大学 | 桑枝提取物及其提取方法和新用途 |
CN101296683A (zh) * | 2005-10-24 | 2008-10-29 | 高露洁-棕榄公司 | 包含桑色素的口腔组合物 |
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