CN102416004A - 格列美脲片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种格列美脲片及其制备方法，所述格列美脲片由格列美脲与乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁直接压片制备而成，本发明所述制备方法克服了现有湿法制粒压片生产得到的格列美脲片吸潮严重、操作繁琐、不同操作者之间的操作结果差异大、产品质量不稳定等不足，采用直接压片工艺，不需要通过制粒干燥，有效避免对湿热敏感的活性成分格列美脲接触湿热源，该制备工艺简单，工艺流程简化，生产效率高，节约能源，制备得到的格列美脲片具有稳定性高、起效迅速、疗效显著的特点。

Description

格列美脲片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种格列美脲片及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种由于体内胰岛素绝对或相对不足而导致的葡萄糖、蛋白质、脂质代谢紊乱的综合征。以血糖升高为基本特征，常伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变。当今，在全球范围内糖尿病已经成为继肿瘤和心脑血管疾病之后威胁人类的“第三号杀手”，2010年《新英格兰医学》杂志报道，中国14个省和直辖市的糖尿病患者人数将超过9200万人，约占这些地方人口的10％，并呈增长趋势。

格列美脲是德国赫斯特(Hoechest Marion Roussel)公司开发的新一代磺酰脲类药物，是这一代中第一个上市的药物。目前已经在瑞士、荷兰、日本和美国等国家上市。格列美脲是一种新型口服降糖药物，适用于饮食节制和体育锻炼都难以控制的非胰岛素依赖型糖尿病。本品是继格列苯脲之后的新一代磺酰脲类降糖药。尽管与后者比较控制血糖水平基本等效，但本品对空腹胰岛素和C-肽水平影响不大，因此发生低血糖症状相比之下极低，另外输注本品对血流无影响，而其他磺酰脲类降糖药因为对血管平滑肌上ATP-依赖型钾通道的抑制作用而引起血管收缩。本品还可以改善外周组织对胰岛素的敏感性，降低肝脏对胰岛素的摄取。总之，本品保持了格列苯脲的优点，但其剂量低，作用时间长，有良好的抗血小板聚集作用，对防止血栓的形成有利。每日仅需用药一次，不失为一种理想的降糖药，有良好的发展前景和可观的经济效益。

目前，国内已有格列美脲片剂上市销售，均是按照湿法制粒压片工艺生产。按现有湿法制粒压片工艺指导生产的格列美脲片存在吸潮严重、操作繁琐、不同操作者之间的操作结果差异大的问题，尤其是吸潮问题严重地影响了格列美脲片的产品质量。

技术内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种新的格列美脲片的制备方法，该制备方法工艺简单，制备到的产品稳定性好。

解决上述技术问题的技术方案如下：

一种格列美脲片的制备方法，其步骤如下：

1)乳糖、微晶纤维素过筛，格列美脲与羧甲淀粉钠、硬脂酸镁过筛；其中，各成份的重量份配比为：格列美脲1～10份、乳糖1.5～180份、微晶纤维素10～50份、羧甲淀粉钠1～50份、硬脂酸镁0.02～3份；

2)按顺序将上述微晶纤维素的总量的10～15％、格列美脲、乳糖总量的5～10％置于高效混和机中，转动混合均匀，得预混料①；

3)向预混料①中按顺序加入微晶纤维素总量的15～20％、乳糖总量的5～15％，转动混合均匀，得预混料②；

4)按顺序将剩余的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、预混料②、剩余的乳糖置于自动提升料斗混合机中转动混合均匀，得终混料①；

5)按顺序将终混料①、硬脂酸镁置于自动提升料斗混合机中，转动混匀，得终混料②；

6)将终混料②直接压片，得到所述格列美脲片。

优选地，所述各成份的重量份配比为：格列美脲1-5份、乳糖30～60份、微晶纤维素10～30份、羧甲淀粉钠1～10份、硬脂酸镁0.2～1份。最优选地，格列美脲2份、乳糖45份、微晶纤维素20份、羧甲淀粉钠2.84份、硬脂酸镁0.36份。

优选地，步骤6)中，压片参数为：硬度≥23N，压片速度为15～25万片/小时。

优选地，所述乳糖为乳糖Tablettose80，微晶纤维素为微晶纤维素PH102。

本发明的另一目的是提供一种稳定性好的格列美脲片。

实现上述目的技术方案如下：

由上述制备方法得到的格列美脲片。

制药领域中，直接压片对辅料的选取要求苛刻，多种辅料配合在一起使用，要求辅料具有足够的流动性、可压性与润滑性。本发明通过多次处方，大量实验，最后筛选试验选择出直接压片的辅料，优选出的均是适用于直接压片的辅料：填充剂—乳糖(Tablettose80)、崩解剂与稀释剂—微晶纤维素(PH102)、崩解剂—羧甲淀粉钠、阻流剂与润滑剂—硬脂酸镁。

本发明所述格列美脲片的制备方法具有以下优点：工艺简单，不必制粒干燥，简化工艺流程，提高生产效率，节约能源；该发明工艺不必制粒干燥，有效避免对湿热敏感的活性成分格列美脲接触湿热源，制备到的格列美脲片稳定性高。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明做进一步的阐述：

实施例1

本实施所述的格列美脲片的配方组成为：

组分	kg/50万片	mg/片	处方比例	作用
					格列美脲	1.00	2	2.85％	活性成分
乳糖(Tablettose80)	22.50	45	64.10％	填充剂
					微晶纤维素(PH102)	10.00	20	28.49％	填充剂
羧甲淀粉钠	1.42	2.84	4.05％	崩解剂
					硬脂酸镁	0.18	0.36	0.51％	润滑剂
总量	35.1	70.2	100％	/

本实施所述的格列美脲片的制备方法如下：

1)将待称量的乳糖(Tablettose80)(以下简称乳糖)、微晶纤维素(PH102)(以下简称微晶纤维素)分别过24目药典筛，格列美脲、羧甲淀粉钠及硬脂酸镁过80目药典筛。分别称量处方量的已过筛格列美脲1.00kg、乳糖21.00kg(按1.50kg(7％)、2.00kg(10％)及17.50kg(83％)三部份称量)、微晶纤维素11.50kg(按1.50kg(13％)、2.00kg(17％)及8.00kg(70％)三部份称量)、羧甲淀粉钠1.42kg及硬脂酸镁0.18kg。

2)按顺序将1.50kg微晶纤维素、1.00kg格列美脲、1.50kg乳糖置于GHJ-50高效混和机中，以12r/min的转速混合5min，得预混料①。(其中装格列美脲的药用塑料袋需用适量将要加入的乳糖冲洗三遍)。

3)向预混料①中按顺序加入2.00kg微晶纤维素、2.00kg乳糖，以12r/min的转速混合13min得预混料②，在混合结束时由QA按取样以供检测预混料②含量均匀度。

4)按顺序将8.00kg微晶纤维素、1.42kg羧甲淀粉钠、预混料②、17.50kg乳糖置于HZD800自动提升料斗混合机(200L)中以12r/min的转速混合15min得终混料①，分别在累计混合时间为9min、12min及15min时停机，由QA取样，由QC检测终混料①含量均匀度。

5)按顺序将终混料①、0.18kg硬脂酸镁置于HZD800自动提升料斗混合机(200L)中以12r/min的转速混合3min得终混料②(中间产品—颗粒)，终混结束后由QA取样(含量均匀度样品)及按中间产品取样要求进行中间产品—颗粒取样，由QC检测终混料②含量均匀度、中间产品—颗粒的性状、水分、格列美脲含量。

在上述加料步骤中，每向GHJ-50高效混和机或者HZD800自动提升料斗混合机中加入一种原辅料后，需将物料面尽可能摊理平整后方可加入下一原辅料；在加完原辅料、开始混合前需将物料面尽可能摊理平整后方可开始混合；混合结束后需取样检测含量均匀度的，在取样前也需将物料面尽可能摊理平整后方可开始取样。

6)领取检验合格的格列美脲片中间产品—颗粒，根据格列美脲含量检测结果确定片重，理论片重＝2mg/颗粒格列美脲含量，装量差异为±5％，硬度≥23N，压片速度为15～25万片/小时进行调试压片。在素片装量及硬度调试正常后由操作员工每30分钟取20片素片检查其外观并测定其片重、硬度及片厚。在素片装量及硬度调试正常后由QA在正式压片过程的前期、中期及后期进行取样，由QC检测中间产品—素片的外观、硬度、脆碎度、含量均匀度、溶出度及格列美脲含量。

7)用UPS1030MTI铝塑包装机进行铝塑包装，冲裁速度为160-270板/分钟，每板10片，用C2304装盒机进行装盒，每盒格列美脲片1板，说明书一张，用S3040捆扎机进行捆扎，包装规格为：100盒/件每5盒为一中包(200盒/件每10盒为一中包)，每箱装20中包，然后封箱、打包即得成品。

1.3.质量标准

1.31混合样品含量均匀度质量标准

1.32中间产品质量标准

实施例2

本实施所述的格列美脲片的配方组成为：

组分	kg/50万片	mg/片	处方比例	作用
					格列美脲	2.5	5	7.46％	活性成分
乳糖(Tablettose80)	15	30	44.77％	填充剂
					微晶纤维素(PH102)	15	30	44.77％	填充剂
羧甲淀粉钠	0.5	1	1.50％	崩解剂
					硬脂酸镁	0.5	1	1.50％	润滑剂
总量	33.5	67	100％	/

本实施例所述的格列美脲片的制备方法如实施例1所述，不同的是乳糖15.00kg(按1.50kg(10％)、2.25kg(15％)及11.25kg(75％)三部份称量)、微晶纤维素15kg(按2.25kg(15％)、3.00kg(20％)及9.75kg(65％)三部份称量)。

实施例3

本实施所述的格列美脲片的配方组成为：

组分	kg/50万片	mg/片	处方比例	作用
					格列美脲	0.5	1	1.23％	活性成分
乳糖(Tablettose80)	30	60	73.89％	填充剂
					微晶纤维素(PH102)	5	10	12.32％	填充剂
羧甲淀粉钠	5	10	12.32％	崩解剂
					硬脂酸镁	0.1	0.2	0.24％	润滑剂
总量	40.6	81.2	100％	/

本实施例所述的格列美脲片的制备方法如实施例1所述，不同的是乳糖30.00kg(按1.50kg(5％)、3.00kg(10％)及25.50kg(85％)三部份称量)、微晶纤维素5kg(按0.5kg(10％)、0.75kg(15％)及3.75kg(75％)三部份称量)。

实施例4

本实施所述的格列美脲片的配方组成为：

组分	kg/50万片	mg/片	处方比例	作用
					格列美脲	4.00	8	13.00％	活性成分
乳糖(Tablettose80)	0.75	1.5	2.44％	填充剂
					微晶纤维素(PH102)	25	50	81.27％	填充剂
羧甲淀粉钠	1	2	3.25％	崩解剂
					硬脂酸镁	0.01	0.02	0.04％	润滑剂
总量	29.76	61.52	100％	/

本实施例所述的格列美脲片的制备方法如实施例1所述，不同的是乳糖0.75kg(按0.05kg(7％)、0.08kg(10％)及0.62kg(83％)三部份称量)、微晶纤维素25kg(按3.25kg(13％)、4.25kg(17％)及17.5kg(70％)三部份称量)。

实施例5

本实施所述的格列美脲片的配方组成为：

组分	kg/50万片	mg/片	处方比例	作用
					格列美脲	5	10	3.95％	活性成分
乳糖(Tablettose80)	90	180	71.15％	填充剂
					微晶纤维素(PH102)	5	10	3.95％	填充剂
羧甲淀粉钠	25	50	19.76％	崩解剂
					硬脂酸镁	1.5	3	1.19％	润滑剂
总量	126.5	253	100％	/

本实施例所述的格列美脲片的制备方法如实施例1所述，不同的是乳糖90.00kg(按6.30kg(7％)、11.70kg(13％)及72.00kg(80％)三部份称量)、微晶纤维素5.00kg(按0.75kg(15％)、1.00kg(20％)及3.25kg(65％)三部份称量)。

实施例6：

按照实施例1所述方法制备3批格列美脲片样品(09042501、09042502、09042503)，对样品进行检验考察，检验结果如下表：

对实施例2-5所制备得到的格列美脲片也进行了同样的样品性能检测，结果与实施例1制备得到的格列美脲片性能相似，具体数据省略，说明本发明制备的格列美脲片质量稳定，各批次产品质量差异小。

稳定性试验

根据《化学药物稳定性研究技术指导原则》及《中国药典》2010年版二部《附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》要求对样品进行稳定性试验。取实施例1-5制备的样品，置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。分别于第3、6、9、12个月末取样考察各项指标，将结果与0个月比较。结果见下表：

对比实验

采用乳糖(Tablettose80)和微晶纤维素(PH102)作为辅料，使制备出来的颗粒更加均匀，大大提高终产品的溶出度。采用干法直接压片突出优点为：工艺简单、节能省时、生产成本低、产品质量稳定等特点。

根据以上数据可以看出，本发明所述的制备方法可生产出质优可控的产品。制备工艺相简单，不必制粒干燥，简化工艺流程；有效避免对湿热敏感的活性成分格列美脲接触湿热源；采用该发明的制备工艺得到的格列美脲片具有稳定性高、起效迅速、疗效显著的特点。

以上仅为本发明的具体实施例，并不以此限定本发明的保护范围；在不违反本发明构思的基础上所作的任何替换与改进，均属本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种格列美脲片的制备方法，其特征在于，其步骤如下：

1)乳糖、微晶纤维素过筛，格列美脲与羧甲淀粉钠、硬脂酸镁过筛；其中，各成份的重量份配比为：格列美脲1～10份、乳糖1.5～180份、微晶纤维素10～50份、羧甲淀粉钠1～50份、硬脂酸镁0.02～3份；

2)按顺序将上述微晶纤维素的总量的10～15％、格列美脲、乳糖总量的5～10％置于高效混和机中，转动混合均匀，得预混料①；

3)向预混料①中按顺序加入微晶纤维素总量的15～20％、乳糖总量的5～15％，转动混合均匀，得预混料②；

4)按顺序将剩余的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、预混料②、剩余的乳糖置于自动提升料斗混合机中转动混合均匀，得终混料①；

5)按顺序将终混料①、硬脂酸镁置于自动提升料斗混合机中，转动混匀，得终混料②；

6)将终混料②直接压片，得到所述格列美脲片。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述各成份的重量份配比为：格列美脲1～5份、乳糖30～60份、微晶纤维素10～30份、羧甲淀粉钠1～10份、硬脂酸镁0.2～1份。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述各成份的重量份配比为：格列美脲2份、乳糖45份、微晶纤维素20份、羧甲淀粉钠2.84份、硬脂酸镁0.36份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征是，步骤6)中，压片参数为：硬度≥23N，压片速度为15～25万片/小时。

5.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征是，所述的乳糖为乳糖Tablettose80，微晶纤维素为微晶纤维素PH102。

6.根据权利要求1-5任一项所述方法制备得到的格列美脲片。