CN102395378A - 用于眼科和其他外用或局部应用的双功能共聚物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种共聚物，其为用于改变生物表面的润湿性和表面特性的接枝共聚物或嵌段共聚物。还提供了使用这些制剂和涂层在例如治疗干眼综合征中改变受试者生物表面的润湿性和立体稳定性及润滑该生物表面的方法，以及在例如治疗接触眼镜不耐受中防止不期望的蛋白粘附。

Description

用于眼科和其他外用或局部应用的双功能共聚物
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年2月18日提交的美国临时申请号：61/153,416的权益，将该申请的全部内容纳入本文作为参考。
技术领域
本发明提供包含双功能聚合物或共聚物的外用和/或局部递送药物制剂和用于眼外装置、药物微粒或含药颗粒的涂层，以及它们用于修饰受试者生物表面的表面特性和/或改变其润湿性、或用在前述装置上的方法。本发明的制剂在各种应用中特别有用，所述应用包括水合，特别是治疗干眼综合征和治疗眼部不适，预防细菌、病毒、蛋白质，毒素和抗原的感染和/或粘附及递送活性药物成分到生物表面。本发明的制剂可用于改变生物表面的摩擦学性能。本发明的制剂也可用于与局部递送的治疗剂的组联合。所述制剂也用于涂层眼外装置(尤其是接触镜)，以改善其生物相容性。
背景技术
聚(L-赖氨酸)-接枝-聚-(乙二醇)(PLL-g-PEG)是一种由聚(L-赖氨酸)的骨架和聚乙二醇(PEG)侧链组成的水溶性共聚物(Sawhney等，Biomaterials，1992 13：863-870)。带有多个带正电荷的PLL链，自发地吸附在带负电荷的表面上，而PEG是作为一个非键合域的非离子聚合物。这种吸附强且快速出现，导致表面蛋白和细胞抗性。此外，PLL-g-PEG已被证明能提高材料的生物相容性(Sawhney等，Biomaterials，1992 13：863-870)。
PLL-g-PEG接枝共聚物、嵌段共聚物和具有类似结合特性的树状聚合物的各种应用已被公开。
发明内容
在一方面，本发明提供一种增加受试者的生物表面润湿性或治疗生物表面相关不适的方法，包括用一种包含带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物的组合物接触所述表面，其中所述的接触以一定的量进行且进行一定的持续时间，以便增加所述生物表面的润湿性增加或治疗其不适。
在一方面，本发明提供组合物，其包含具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物和药学上可接受的载体。
在一方面，本发明提供包含有效量的组合物的药物制剂，所述组合物包含具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供一种储存接触镜至少1小时的方法，包括提供接触镜和本发明的药剂制剂。
在一方面，本发明提供试剂盒，包含一个接触镜和本发明的药物制剂，装在一个制成后未开封的容器中。
在一方面，本发明提供试剂盒，包含本发明无菌药物制剂和允许用作可引入眼睛中的人工泪液产品的包装材料。
在一方面，本发明提供试剂盒，包括用本发明组合物涂层的眼外装置和其包装材料。在多个实施方式中，所述包装材料允许通过眼睛护理液容器的喷嘴来接触眼外装置。在多个实施方式中，眼外装置是角膜内嵌体。
在一方面，本发明提供了一种制造接触镜的方法，包括提供一个接触镜，并用本发明组合物接触该接触镜。
在另一方面，本发明提供试剂盒，其包含一个接触镜和本发明的药物制剂，装在一个可重复使用的容器中。
在一方面，本发明提供共聚物涂层的纳米粒子，所述纳米粒子表面包含具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物。在多个实施方式中，纳米粒子进一步包含活性剂。
本发明的一方面涉及一种改变受试者生物表面的润湿性和/或立体修饰所述生物表面的方法，包括局部给药受试者生物表面包含双功能共聚物的药物制剂。共聚物组合物可以与身体外部表面(如皮肤)相接触和/或用于防止感染。在本发明中特别感兴趣的和值得注意的眼睛的外表面，包括球结膜、睑结膜和角膜。本发明的另一方面涉及一种治疗干眼症的方法，包括外部给药患有干眼症的受试者包含双功能共聚物的药物制剂。
本发明的另一方面涉及一种保护受试者的生物表面免于病原体或毒素攻击的的方法，所述方法包括局部或外部给药受试者的生物表面一种包含双功能共聚物的药物制剂。
本发明的另一方面涉及一种用于递送活性药物成分到受试者的生物表面的方法，包括局部或外部给药受试者的生物表面包含双功能共聚物和活性药物成分的药物制剂。
本发明的另一方面涉及一种制剂，用于改变受试者的生物表面的润湿性(或立体修饰或稳定生物表面)、用于治疗或预防干眼综合征、治疗或预防LASIK手术的不适相关并发症、治疗或预防外眼的感染或炎症性疾病、保护受试者的生物表面免于病原体(细菌，真菌，病毒，朊蛋白，生物黏附性化学试剂)粘附、和/或递送活性成分到受试者的生物表面，所述制剂包含用于外用和/或局部给药受试者的双功能聚合物。
本发明的另一方面涉及用双功能聚合物涂层的眼外装置。本发明的另一方面涉及本文描述的双功能聚合物预防或治疗接触镜相关的不适和减少接触镜不耐受症状的用途。
本发明的其他方面包括涂层以及从而保护生物表面，如皮肤，尤其是口、鼻、咽喉、耳、阴道内的粘膜，其目的是维持水合，保护生物表面免于病原体和毒素感染。
本发明的其他方面包括涂层药物颗粒或含药颗粒，以通过延长半衰期和/或减少与生物现象(如：免疫反应)的相互作用而提高其功效。
在任一个上述方面的各种实施方式中，所述共聚物是接枝共聚物或嵌段共聚物。在多个实施方式中，共聚物是接枝共聚物，包含阳离子骨架和水溶性非离子侧链的接枝共聚物。在多个实施方式中，所述共聚物是接枝共聚物，包含水溶性非离子骨架和阳离子侧链的接枝共聚物。在多个实施方式中，共聚物是嵌段共聚物，包含至少一个阳离子嵌段和至少一个水溶性非离子嵌段。在多个实施方式中，共聚物是嵌段共聚物，包含至少一个疏水性嵌段和至少一个水溶性阴离子嵌段。在多个实施方式中，共聚物是嵌段共聚物，包含至少一个疏水性嵌段和至少一种水溶性阳离子嵌段。在多个实施方式中，接枝共聚物是PLL-g-PEG。
在任一个上述方面的多个实施方式中，共聚物是树状聚合物。在任一个上述方面的多个实施方式中，亲水性部分是非离子或阴离子的之一。在任一个上述方面的多个实施方式中，共聚物是嵌段共聚物，包含至少一个疏水性嵌段和至少一个水溶性或非离子嵌段。
在任一个上述方面的多个实施方式中，所述共聚物在共聚物和生物表面之间产生了共价粘附。在任一个上述方面的多个实施方式中，所述接触的生物表面是受试者的眼睛、粘膜或皮肤的表面。
在任一个上述方面的多个实施方式中，共聚物占组合物的0.001到40％。在任一个上述方面的多个实施方式中，共聚物占组合物的0.001至25％。
在任一个上述方面的多个实施方式中，所述组合物进一步包含第二种聚合物。在任一个上述方面的多个实施方式中，所述组合物进一步包含普朗尼克(PLURONIC)嵌段共聚物。在任一个上述方面的多个实施方式中，所述组合物进一步包含选自下述的表面活性剂、防腐剂和药物成分中的一种或几种：缓和剂[纤维素衍生物(羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素)，右旋糖酐70，明胶，多元醇(甘油，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨酯80，丙二醇)，聚乙烯醇，聚维酮]，润肤剂(羊毛脂，矿物油，石蜡，凡士林，白软膏，白凡士林，白蜡，黄蜡)，氯化钠，和血管收缩剂(盐酸麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸去氧肾上腺素，盐酸四氢唑啉)。
在任一个上述方面的多个实施方式中，所述组合物接触生物表面的量足以改变受试者生物表面的摩擦学性能。在任一个上述方面的多个实施方式，所述组合物局部接触受试者的眼睛。在任一个上述方面的多个实施方式中，将所述组合物局部给药到受试者眼睛以治疗干眼症、眼刺激，或角膜上皮疾病。在多个实施方式中，所述组合物通过滴眼剂或眼睛护理液接触眼睛。在多个实施方式中，该方法进一步涉及给药受试者的眼睛第二种不同的滴眼剂。在任一个上述方面的多个实施方式中，所述组合物具有一种具有延长泪膜破裂时间、低于20cP的低粘度人工泪液。在任一个上述方面的多个实施方式中，带正电的部分足以作为外用眼科制剂的防腐剂。在任一个上述方面的多个实施方式中，组合物以足够量滴入眼睛中，其中PLL-g-PEG共聚物浓度为0.1到3wt％。
在任一个上述方面的多个实施方式中，在制备时将所述共聚物固定在眼外装置上。在多个实施方式中，将所述共聚物共价地固定在眼外装置上。在多个实施方式中，固定是通过醛等离体子聚合物夹层和还原胺化进行的。在多个实施方式中，眼外装置是接触镜。
附图说明
图1显示了包含PLL-g-PEG的本发明示例性制剂减小水对聚苯乙烯接触角的能力的体外评价的结果。将包含10mg/ml或1％(封闭圈)，5mg/ml或0.5％(开放圈)或1mg/ml或0.1％(封闭三角形)的制剂与去离子水(开放三角形)的对照进行比较。
图2显示了包含F87或F127的本发明示例性制剂减小水对聚苯乙烯接触角的能力的体外评价的结果。将包含的1％F127(开放环)或1％F87(封闭圈)的制剂与去离子水(直线)的平均接触角进行比较。
图3显示了一个在16名受试者中的随机，对照，双盲临床试验的结果，其中泪膜破裂时间是在滴入滴眼剂之后不同时间点测量的。这种临床方法是干眼综合征以及确定人工泪液的功效的常规评估工具。滴入样品制剂和活性对照15分钟之后，样品制剂显示出将非侵入性泪膜破裂时间从基线延长了14.67秒(P＝0.05)，而活性对照品比基线延长7.4秒(P＝0.34)。
图4显示了相同的随机，对照，双盲的临床试验的结果，其中在不同时间点测量受试者的泪膜破裂时间。在120分钟时荧光素破裂时间比活性参照物的时间长；长了4.92秒(P＝0.12)。
图5显示了上述试验的一个亚组的分析结果。在试验中16名受试者的主要组中，有三名受试者的滴入前TFBUT出乎意料地长。这些长初始值扭曲了人工泪液对其他受试者的NIBUT的相对贡献。当去除这三个异常值后，在每一个时间点样品制剂对NIBUT延长都占优势。将该数据基于以秒计相对于基线的延长绘制在图5中。
图6显示了与图5的方法类似的上述试验的一个亚组的分析结果。在试验中16名受试者的主要组中，有三名受试者的滴入前TFBUT出乎意料地长。这些长初始值扭曲了人工泪液对其他受试者的NIBUT的相对贡献。当去除这三个异常值后，在每一个时间点样品制剂对NIBUT延长都占优势。将该数据通过基线的百分比变化绘制在图6中。
图7是上皮或眼科装置表面上的接枝共聚物的分子行为的一个示例性图形解图。该图证实了表面修饰的聚合物为何可以在改变表面的润湿性或摩擦学性能、和/或立体修饰表面而使上皮细胞受保护并能较长时间保持潮湿方面有益，或眼外或眼内装置为何可以具有更多的生物相容性并更不易于被蛋白质和细胞碎片所污染。701代表带负电荷的上皮表面(如角膜和结膜)或装置(如接触镜)上的负电荷。702代表赖氨酸的NH3末端上的正电荷。703代表锚定的聚(L)赖氨酸骨架。704代表形成刷状物的易弯曲的聚乙二醇(PEG)侧链。该刷状物赋予蛋白抗性，且是水合的(705是一个水分子)，因此，在接枝(或嵌段)共聚物通过静电作用(或在某些情况下通过疏水相互作用)吸附的表面上赋予的润湿性存在变化。706代表整个接枝共聚物分子(在该实施例中是PLL-g-PEG)。也赋予暴露的表面立体稳定性，减少了与蛋白质和细胞接触，从而保护上皮或装置表面免受蛋白质或细胞粘附、发炎症或污染。该图是PLL-g-PEG的实例，但相同的原理适用于其它接枝共聚物，一般通过与表面的疏水性或正电荷相互作用与亲水性部分的结合得到本文描述的本发明的保护方面。此外，双功能共聚物、嵌段共聚物和树状聚合物也可以用类似方式，使用粘附到表面的重复部分和赋予润湿性变化和保护的重复亲水性部分来图解。此外，在一些实施方案中，双功能共聚物可以共价固定在装置如接触镜的表面。
发明详述
已发现，向生物表面外用或局部给药一种包含具有带正电的或疏水性部分和亲水性部分的接枝共聚物或具有带正电的或疏水性部分和亲水性部分的嵌段共聚物的药物制剂增加了一些制剂的润湿性，并且润湿较长的时间，所述表面包括角膜结膜和眼睛外表面。本发明的共聚物组合物可与身体外部表面(如皮肤)接触和/或用于防止感染。
“部分”是指聚合物所需的部分。例如，部分可以是提供活性和/或效果所需的某些特征的聚合物的一个单体或一个方面。PEG部分提供亲水性。PLL部分提供正电荷。例如，苯硼酸部分提供形成共价吸引的能力。
“共价”是指以共享电子为特征的原子间键。该键可以是可逆的或永久的。
“静电”是指两种分子或两种聚合物之间，或分子或聚合物与生物或非生物的表面之间基于电荷吸引的相互作用，一方是负电荷而另一方是正电荷。
“生物粘附”是指合成或天然的聚合物结合生物基质如粘膜。结合可以通过静电作用、共价吸引、疏水相互作用或其他方式。
“疏水相互作用”是指聚合物的亲脂部分和表面之间相互作用，形成粘连或分子聚集体或分子内的相互作用(尤其是在水性环境中)。
“粘附”是指倾向于粘连，附着或不容易松动，或倾向于持续存在。
“增加润湿性”是指水性液体展开或涂布表面的相对程度的增加，包括在存在其他不可混溶的液体下。根据本发明的增加润湿性引起泪膜的稳定性延长、保持天然或合成的泪膜成分更好地涂布角膜、减少炎性蛋白、细菌和炎症蛋白附着在受试者的生物表面或生物膜上。
然而，润湿性的变化，只是由本发明所提供的有益效果的一部分。表面修饰还包括生物表面和眼外的眼科装置表面的立体稳定。
“生物表面”是指不论是否暴露于外部环境的身体器官的表面或身体的内部。例如，眼球表面，包括覆盖角膜和球结膜和睑结膜的上皮，以及筋膜囊后层(posterior tenons layer)和巩膜；胃肠道或皮肤的上皮细胞层都包括在内，如粘膜，包括口腔、鼻腔、呼吸道、尿道(包括膀胱)的粘膜和阴道粘膜。其它表面包括器官如脾脏和肝脏的囊，骨、软骨和肌肉的最外层，以及伤口和不受保护的皮下生物组织暴露的区域。
“摩擦学性能”是在相对运动的表面相互作用的性质。例如，在角膜表面的一些运动和/或眨眼(借此眼睑结膜相对于接触镜运动)的作用下，在眼睛表面上的接触镜在两个表面之间构成了相对运动的状态。同样，使睑缘结膜表面相对角膜和球结膜运动的眨眼造成了两个表面之间的相对运动的状态。摩擦学性能可以包括，但不限于性能比如润滑、摩擦和磨损。
如本文使用的“受试者”是指包括所有动物，特别是哺乳动物，比如但不限于人类和狗，以及农业动物如牛、羊、猪。
“延长的时间”是指制剂具有比领先的市售人工泪液产品持续更长时间的作用，采用样品制剂已经显示出至少两个小时，但“延长的时间”，也可以意味着超过20分钟，因为大多数眼科外用产品是在20分钟内从眼睛里清除的。“延长”的时间包括30、45、50分钟，以及1、2、5、10、24小时，或1、2、5、10或30天或更长时间。
“立体稳定”或“立体修饰”是指接枝和嵌段共聚物的表面作用导致突出的亲水性部分远离生物表面、药物粒子或含药颗粒，其赋予性质比如低蛋白吸收和细胞粘附。这样的作用也被称为空间排斥和次于接枝共聚物上的PEG部分(在一些描述中被称为“刷状物”)的表面排斥作用。在一些实施方式中，其他亲水性链能实现同样的目的。高表面保水能力、渗透斥力和电中性，也可能导致这种“立体稳定性”的效果。
“储存”是指在货架上容器中的时间，储存时间包括1、2、5、10、30、180或360天以上。
因此，本发明提供了一种经由外用或局部给药受试者的生物表面一种包含接枝共聚物和/或嵌段共聚物或两者的药物制剂来改变受试者的生物表面或生物膜的润湿性(或立体稳定或其他修饰生物表面或生物膜)的方法，所述接枝共聚物具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分，所述嵌段共聚物具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分。根据本发明的方法，所述药物制剂可以外用或局部给药至受试者的生物表面，包括但不限于皮肤、粘膜、毛发和眼睛表面。
根据本发明，通过使用本文描述的嵌段共聚物和接枝共聚物，某些药物和活性生物药剂的疗效将得到提高并且减少剂量给药需要的频率，因为使用所述嵌段共聚物或接枝共聚物的制剂可以使这些活性药剂与比如角膜和结膜的上皮表面接触延长的时间。
根据本发明，通过使用本问描述的嵌段共聚物和接枝共聚物，可以提高眼外装置和药物递送装置的耐用性，所述眼外装置比如接触镜、分流器，、视网膜植入物/外植体材料和用于巩膜扣带的装置。此外，眼科用缝线可以用这些聚合物涂层，以减少组织反应和减少不必要的颗粒或细菌黏附。首先，所述装置可以是用所述聚合物涂层(使用静电或疏水相互作用，或通过共价固定)，以增加润湿性、修饰表面特性和/或立体稳定和减少不期望的抗原、细胞、蛋白质和其他粒子对其的粘附。其次，通过保护上皮表面或其他眼组织(通过生物表面更新和/或交换这些粘附聚合物和/或通过亲水性部分的“刷状物”特性使上皮表面与装置分离)，这些装置可以是更耐受的。
“眼外装置”是指接触眼但不完全位于眼内的医疗器械。接触镜是一种眼外装置。角膜内嵌体是一种眼外装置，因为它没有破坏眼内环境。青光眼分流器是一种眼外装置，因为该装置的绝大部分(管远端除外)在眼外部。巩膜扣带是一种眼外装置。
“共聚物”是指两种或两种以上不同单体的聚合物。嵌段共聚物、接枝共聚物和树状共聚物是主要的，但不限于本文提及的共聚物。
“双功能”是指共聚物具有两种或两种以上不同的功能，其衍生自共聚物固有的不同部分或单体。例如，亲水性部分或单体具有润湿性的性能，阳离子骨架具有生物粘附的性能。将这两个部分在一个共聚物中连接在一起会保留这两种功能。具体来说，双功能共聚物涉及，但不限于接枝共聚物、嵌段共聚物和树状共聚物。本发明的关键是双功能接枝共聚物在眼科使用中的新用途。
“眼科应用”是指用于眼睛的表面或内部或邻接处。外用滴眼液包括在眼科应用中，以为内其是在球结膜下、球周和眼睑使用。在接触镜及眼外装置上的使用包括在眼科应用中。
“普朗尼克(pluronic)”是指泊洛沙姆或商标名称普朗尼克的共聚物，其由中央环氧丙烷(聚(氧化丙烯))疏水链和侧接两个聚氧乙链(聚(氧化乙烯))亲水性链组成的非离子型三嵌段共聚物。
“防腐”是指将添加到产品中以破坏或抑制微生物繁殖的物质或制剂。
根据本发明，通过使用本文描述的嵌段共聚物和接枝共聚物，眼外装置(如接触镜和角膜内眼科装置)的耐受性可以得到改善。首先，可以用所述聚合物涂布这些装置，以增加润湿性，减少不期望的抗原、细胞、蛋白和其他粒子对其的粘附。其次，通过保护相邻的组织结构，可以使所述装置更耐受和更好地起作用，即蛋白或细胞与装置的相互作用更少。在角膜嵌体技术的情况下，这种涂层可以多种方式改善该装置的临床性能。
在本发明的方法和制剂中使用的接枝聚合物是具有称为骨架的重复单元的线型部分，和具有沿着骨架的点分支的至少一个不同化学结构的重复单元的侧链(称为接枝)的聚合物。在一个实施方式中，接枝共聚物包含一个阳离子骨架和水溶性非离子侧链。在另一个实施方式中，接枝共聚物包括一个水溶性非离子骨架和阳离子侧链。
在本发明的方法和制剂中使用的嵌段共聚物是其中重复单元的第一部分的线性部分首尾相连与第一部分化学结构不同的后续重复单位的线性部分的聚合物。
如上证实的，由阳离子和亲水性聚合物部分组成的树状聚合物类似可以用于本发明的方法和制剂中以实现对生物表面(特别是眼睛)，药物颗粒或含药颗粒的类似结构和立体改变。
“树状聚合物”是指多次分支的共聚物分子。
本发明还包括具有多种功能的接枝共聚物、嵌段共聚物和树状共聚物在局部应用和局部制剂中的用途，所述局部应用和局部制剂包括眼科应用和眼科制剂。例如，提出了一种聚合物，其中存在一种基团键合一种组分共聚物的部分，其促进共聚物和生物表面如眼睛表面之间，或共聚物和眼外装置之间形成共价键，该部分也被设计为梳状或刷状亲水性部分。如本领域技术人员可知，通过使用聚合物和生物表面和外部环境或眼外装置之间的静电相互作用实现的结果可以通过类似设计的双功能或多功能聚合物来实现，所述双功能或多功能聚合物促进形成共价键代替静电吸引，或者除了静电吸引之外还形成共价键。例如，在聚合物骨架中使用苯硼酸(PBA)或其他基于硼的部分提供在共聚物和生物表面之间和在共聚物和眼外装置之间形成共价复合物的方法。即使没有在整个申请中不断陈述，公开了在眼科应用中使用共价键、静电吸引和疏水吸引(或其中任意的组合)的方法。PLL-g＝(PEG；PBA)是能赋予所述特性的一种聚合物结构的一个实例。
在本发明的方法中使用的制剂包含嵌段或接枝共聚物，其具有一个部分，无论是骨架，接枝或嵌段，其通过静电或疏水性力(或共价键)粘附生物表面组织，例如但不限于眼睛表面，和具有另一个化学性质不同的部分，无论是骨架，接枝或嵌段，其是亲水性并能保持水分(在一些实施方式中，有时也称为“刷”或“PEG刷”)，或使水性膜容易扩展从而湿润了生物表面。有时，接枝共聚物如PLL-g-PEG可以被称为梳状共聚物。此外，由生物相容的水溶性聚合物组成的“刷”可以在水环境中提供无油润滑(Drobeck等，Langmuir，24(4)：1484-8)。
通过本文描述接枝或嵌段共聚物赋予的表面修饰可以包括，但不限于改变润湿性、立体修饰或立体稳定性、空间斥力、表面排斥效应、高表面保水性、电荷中性和渗透排斥。表面上的这些和其他的影响是很重要的过程，可引起对受试者和医疗装置的性能临床有意义效果。在本发明的方法中使用的制剂中双功能聚合物的组织粘附部分可以是阳离子的，在这种情况下，聚合物通过静电引力粘附在生物表面，或者可以是疏水的，在这种情况下，聚合物通过疏水相互作用粘附在生物表面，或可以涉及共价复合物。在某些情况下，生物表面的润湿性可以全部或部分由邻接表面的液体层如邻接角膜的粘膜层的修饰引起。在某些情况下，组织表面修饰可能只是给眼科组织或或眼外装置赋予润滑保护涂层。它也可能改变组织及眼外装置的摩擦学性能。
本发明的方面包括共聚物涂层的纳米粒子，它可以包含活性剂，包括药物(小分子、化学的、药用的、生物的)或过敏原(病毒、细菌、酵母菌、朊病毒)。纳米粒子表面暴露出(即涂有)共聚物，其中所述共聚物具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分。纳米粒子的尺寸不足以包裹细胞。纳米粒子不是微球。本发明的其他方面包括涂层药物颗粒或含药颗粒以通过增加半衰期和/或减少与生物现象的相互作用如免疫反应来增加其功效。对于肌肉注射，纳米粒子的尺寸应为1毫米或更小直径；对于吸入剂，纳米粒子的尺寸应该是直径10微米或更小；对于静脉注射，纳米粒子的尺寸应是直径1微米或更小。
本发明的一方面包括共聚物涂层的纳米粒子，其可以包含活性剂，包括药物(小分子、化学的、药用的、生物的)或过敏原(病毒、细菌、酵母菌、朊病毒)。纳米粒子表面暴露出(即涂有)共聚物，其中所述共聚物具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分。纳米粒子的尺寸不足以包裹细胞。纳米粒子不是微球。本发明的其他方面包括涂层药物颗粒或含药颗粒以增加半衰期和/或减少与生物现象的相互作用如免疫反应来增加其功效。。
本发明的纳米粒子具有的有效平均粒径小于约1000nm(即1微米)，小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm、或小于约50nm，这是采用光散射法、显微镜或其它适当的方法测量的。“小于约2000nm的有效平均粒径”是指当用上述的技术测量时，至少有50％重量的活性剂颗粒平均粒径小于有效平均值，即小于约2000nm、1900nm、1800nm等。在本发明的其他实施方式中，至少约70％、至少约90％或至少约95％的活性剂颗粒具有一个粒子尺寸小于有效平均值的粒径，即小于约2000nm、1900nm、1800nm，对于肌肉注射，纳米粒子的尺寸应为1mm或更小直径；对于吸入剂，纳米粒子的尺寸应该是10μm或更小直径；对于静脉注射，纳米粒子的尺寸应为1μm或更小直径。
本发明的纳米粒子可以使用，例如研磨、均质化或沉淀技术来制备。制备纳米粒子组合物的示例性方法描述在′684专利中。制备纳米粒子组合物的方法也描述在下述专利中：“研磨药用物质的方法(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)”美国专利号5,518,187，“连续磨削药用物质的方法(Continuous Method of GrindingPharmaceutical Substances)”美国专利号5,718,388，“研磨药用物质的方法(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)”美国专利号5,862,999，“纳米粒子药剂和晶体生长调节剂的共微沉淀(Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents withCrystal Growth Modifiers)”美国专利号5,665,331，“纳米粒子药剂和晶体生长调节剂的共微沉淀(Co-Microprecipitation of NanoparticulatePharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers)”美国专利号5,662,883，“纳米颗粒药剂的微沉淀(Microprecipitation ofNanoparticulate Pharmaceutical Agents；)”美国专利号5,560,932，“包含纳米粒子的X线造影组合物的制备方法(Process of Preparing X-RayContrast Compositions Containing Nanoparticles)”美国专利号5,543,133，“稳定的药物纳米粒子的制备方法(Method of Preparing Stable DrugNanoparticles)”美国专利号5,534,270，“包含纳米粒子的治疗组合物的制备方法(Process of Preparing Therapeutic Compositions ContainingNanoparticles)”美国专利号5,510,118，“减少聚集的包含带电磷脂的纳米粒子的制备方法(Method of Preparing Nanoparticle CompositionsContaining Charged Phospholipids to Reduce Aggregation)”美国专利号5,470,583，所有这些文献都并入本申请中作为参考。
得到的纳米颗粒活性剂组合物可以以固体或液体剂型使用，例如控释制剂，固体快速融化制剂、气雾剂、鼻腔剂、冻干剂、片剂、胶囊剂、固体锭片、粉末剂、霜剂、软膏等。
本发明的纳米粒子在磨损后可以与具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物接触。也可能是在磨损之前或之后加入一种或多种辅助表面稳定剂。在具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物存在时，活性剂颗粒的尺寸可以减小。在尺寸减小的加工(如研磨)期间，可以向共聚物活性剂/表面稳定剂组合物中添加其他化合物，如稀释剂。分散体可以连续生产或在批量模式下生产。
形成本发明的共聚物涂层的纳米粒子的另一种方法是通过微沉淀。这是一种在存在一种或多种表面稳定剂和一种或多种提高胶体稳定性的表面活性剂，且无任何痕量的有毒溶剂或可溶的重金属杂质下，制备共聚物或活性剂的稳定分散剂的方法。这种方法包括，例如：(1)将活性剂或共聚物溶解在适当的溶剂中；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到一种包含一种具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物和/或活性剂和任选的一种或多种辅助表面稳定剂的溶液中，形成澄清的溶液；和(3)使用适当的非溶剂沉淀来自步骤(2)的制剂。如果有任何已形成的盐存在，该方法可以在除去所述盐之后，接着通过常规手段用透析或渗滤和浓缩该分散物。
制备共聚物涂层的纳米粒子的示例性均质化方法描述在美国专利号5,510,118“制备包含纳米粒子的治疗组合物的方法(Process ofPreparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles)”中。这种方法包括将纳米粒子分散在共聚物或活性剂能溶解的液体分散介质中，接着将分散物均质化以降低活性剂的粒径至去期望的有效平均粒径。在具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物和/或活性剂，如果需要的话，和一种或多种其他的表面稳定剂的存在下，纳米粒子的粒径可以减小。此外，在磨损之前或之后，纳米粒子可以与共聚物和/或活性剂接触，如果需要的话，和一种或多种另外的表面稳定剂接触。无论在粒径加工之前、期间或之后，其他化合物如稀释剂可以添加到活性剂/共聚物组合物中。分散体可以连续或在批量模式下生产。
本发明的共聚物涂层的纳米粒子可能包含活性剂。活性剂可以包含在纳米粒子内部、在纳米粒子表面上、在纳米粒子的共聚物涂层内或在纳米粒子的共聚物涂层的表面上。可以与共聚物涂层的纳米粒子一起使用的活性剂包括但不限于药物(小分子、化学的、药用的、生物的)或过敏原(病毒、细菌、酵母菌、朊病毒)。活性剂可以是治疗剂或诊断剂。治疗剂可以是药剂，包括生物药，如蛋白质、肽和核苷酸；或诊断剂，如造影剂，包括X射线造影剂。活性剂存在于离散的结晶相、非晶相、半非晶相、半结晶相、或它们的混合物中。结晶相不同于从沉淀技术得到的非结晶相或非晶相，所述技术如在EP专利号275796中所描述的。两种或两种以上的活性剂可联合使用。
活性剂，可以选自各种已知的药物种类，包括例如，蛋白质、肽、核苷酸、抗肥胖药物、营养制品、膳食补充剂、类胡萝卜素、类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤的治疗药、止吐药，止痛药、心血管药物、消炎药、驱虫药、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血剂、抗抑郁药、降糖药、抗癫痫药、抗组织胺药、抗高血压药、抗胆碱药、抗肺结核药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药物、抗病毒药物、抗焦虑的镇静剂(安眠药和抗精神病药)、收敛剂、β-受体阻断剂、血液制品及替代品、心脏正性肌力药、造影剂、皮质类固醇激素、止咳药(祛痰药和化痰药)、诊断试剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺(抗帕金森药)、止血剂、免疫制剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟交感神经药、甲状旁腺降钙素和二膦酸酯、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏剂、兴奋剂和食欲抑制剂、交感神经药、甲状腺药、血管扩张剂和黄嘌呤。
示例性的营养制品和膳食补充剂公开在例如，Roberts等，保健品：补充剂、草药、维生素和治疗性食品的完全百科全书(Nutraceuticals：TheComplete Encyclopedia of Supplements，Herbs，Vitamins，and HealingFoods)(美国保健品协会(American Nutraceutical Association)，2001年)中，将其特别地纳入作为参考。营养制品或膳食补充剂，也称为植物化学物质或功能性食品，一般是膳食补充剂、维生素、矿物质、草药或对身体有医疗或药物作用的治疗性食物种类中的任何一种。示例性的营养制品或膳食补充剂包括但不限于，叶黄素、叶酸、脂肪酸(如DHA和ARA)、水果和蔬菜的提取物、维生素和矿物质补充剂、磷脂酰丝氨酸、硫辛酸、褪黑激素、葡萄糖胺/软骨素、芦荟维拉(Aloe Vera)、Guggul、谷氨酰胺、氨基酸(例如异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸)、绿茶、番茄红素、所有食品、食品添加剂、草药、植物营养素、抗氧化剂、水果的类黄酮组分、月见草油、亚麻籽油、鱼油和海洋动物油、和益生菌。营养制品和膳食补充剂也包括通常具有所需特性的基因工程生产的生物工程食品，也被称为“药用食品。”
以气雾剂给药的活性剂优选地选自蛋白质、肽、支气管扩张剂、糖皮质激素、弹性蛋白酶抑制剂、止痛剂、抗真菌药、囊性纤维化治疗药、哮喘治疗药物、肺气肿治疗药、呼吸窘迫综合征治疗药、慢性支气管炎治疗药、慢性阻塞性肺疾病治疗药、器官移植排斥反应治疗药、结核病和肺部其他感染的治疗药、真菌感染治疗药、与获得性免疫缺陷综合征相关的呼吸系统疾病治疗药、肿瘤治疗药、止吐药、止痛药和心血管药。
这些活性剂的种类和每类中种类列表的描述可以在Martindale的第29版的The Extra Pharmacopoeia(医药出版社(The PharmaceuticalPress)，伦敦，1989年)中找到，将其特别地纳入作为参考。活性剂是市售可获得的和/或可以通过本领域已知技术制备的。
将示例性活性剂应用于粘膜包括牙科应用(比如口服生物粘附纳米颗粒利多卡因制剂)、生物粘附纳米颗粒氟化物处理、应用于肺部、咽喉、GIT、应用于伤口等。还包括使用包含生物粘附纳米颗粒的液体制剂应用于咽喉，所述制剂包含例如用于治疗咳嗽或咽喉痛的薄荷醇或其它麻醉化合物。胃和GIT也可以使用生物黏附制剂进行治疗。这在治疗消化道黏膜相关疾病如克罗恩病(Crohn’s disease)时特别有用。其他药物治疗方法包括口服剂量给药、鼻腔给药、阴道给药、眼部给药、结肠给药和皮下给药。
本发明的组合物也包括食品。例如，香料、油树脂、风味油、色素或化学品也通常在食品加工过程中加入以产生理想的口味、口感和外观。这些试剂可以加入到本发明用于增加生物粘附表面的生物黏附纳米颗粒组合物中。生物粘附纳米颗粒调味剂可用于产品如口香糖中，以延长风味的时间。
提供了新的生物粘附制剂的其他示例性用途：可以用牙齿漂白剂或含氟化物生物黏附组合物处理牙齿；可以用与含钙生物黏附组合物处理骨头；可以用含色素或强化生物黏附制剂处理指甲；可以用杀虫剂或其他对害虫有毒的组合物处理昆虫或害虫。总之，该组合物用于处理任何生物表面或衍生自生物材料的表面。可以处理动物的羽毛和鳞片，也可以处理其他动物生物表面，如甲壳质。
用于本发明的目的，下面将详细说明不同类型的接枝共聚物和嵌段共聚物，其应用于眼科和医学外用和药物应用的本发明制剂的方案，和这些接枝共聚物和嵌段共聚物置于在角膜外和角膜内眼科装置上作为涂层的用途，及对这些装置处理、储存、或制造涂层，或重新应用所述涂层的方法。
用于本发明方法的制剂中的接枝共聚物或嵌段共聚物的阳离子聚合物部分的实例包括但不限于：聚(L-赖氨酸)(PLL)、聚赖氨酸[包括D-聚赖氨酸(PDL)、聚-DL-赖氨酸、聚-e-CBZ-D-赖氨酸、聚-e-CBZ-DL-赖氨酸、或聚-e-CBZ-L-赖氨酸)聚鸟氨酸(即聚-DL-鸟氨酸、聚-L-鸟氨酸或聚S-CBZ-DL-鸟氨酸)、等)]、[国际公开号：WO/1993/018649，国际申请号：PCT/US1993/002609包含聚阳离子水溶性的接枝共聚物的附加说明、将其纳入本文作为参考]、聚(2-乙烯基吡啶)、聚(4-乙烯基吡啶)和包含这些重复单元的乙烯共聚物、和包含N，N-双甲基氨乙基甲基丙烯酸重复单元的聚(氨乙基甲基丙烯酸酯)均聚物和共聚物。通常，包含丙烯酸酯和丙烯酰胺的聚合物可以作为双功能的共聚物的阳离子部分。其他示例性阳离子聚合物包括但不限于，聚(三甲基氨乙基甲基丙烯酸氯)，聚(2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯)(pDMAEMA)，聚(2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸)(pDMAEMA-co-MAA)和聚(2-甲基丙烯酸2-[(2-二甲氨基乙基)-甲基]-乙基酯)(pDAMA)，阳离子瓜尔豆胶。可使用的另一种阳离子聚合物部分是壳聚糖(一种5-100％的重复单元是葡萄糖胺的氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖的共聚物)及其合成衍生物。使用胺和其他带正电的氨基酸聚合物连接聚合物构型，以模拟这里描述的阳离子聚合物的活性。通常，对嵌段共聚物或接枝共聚物或树状聚合物可以提供外部正电荷的分子结构包括在本发明中。
用于本发明方法中的制剂的双功能共聚物的疏水性聚合物部分的实例包括但不限于：长链脂肪烃、聚乙烯、聚(环氧丙烷)、聚苯乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(氧化丁烯)等。通常，可以赋予嵌段共聚物或接枝共聚物暴露的疏水性区域的分子结构包括在本发明中。如果组织粘附部分是阳离子的，则聚合物的亲水性部分可以是非离子的，如果组织粘附部分是非离子的(和疏水性的)，则聚合物的亲水性部分可以是非离子的或阴离子的。用于本发明方法中的制剂的非离子亲水性聚合物部分的实例包括但不限于：聚(乙二醇)(PEG)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、右旋糖酐等。阴离子亲水性聚合物部分的实例包括包含例如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸、苯乙烯磺酸、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、琥珀酰化壳聚糖、硫酸纤维素等的均聚物和共聚物。其他示例性亲水聚合物包括但不限于聚(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯和聚甲基丙烯酸羟丙酯(PHPMA)。吸附部分也可以包括选自下述的硼酸基团：苯硼酸(PBA)，2-羧基乙烷硼酸、1，2-二羧基乙烷硼酸、β，β′-二羧基乙烷硼酸盐，β，γ-二羧基乙烷硼酸盐、2-硝基-和4-硝基-3-琥珀酰胺基苯硼酸，3-硝-4-(6-氨基己基氨基)苯硼酸、4-{[(六亚甲基四胺)甲基]苯基}硼酸、4-(N-甲基)甲酰胺苯硼酸、2-{[(4-溴苯基)甲基]-乙基铵基}乙基和2-{[(4-溴苯基)甲基]二乙氨基}-乙基、琥珀酰基-3-氨基苯硼酸、6-氨基己酰-3-氨基苯酸、3-(N-琥珀酰亚胺氧基羰基)氨基苯基硼酸盐，对-(ω-氨乙基)苯基硼酸盐、对-乙烯基苯硼酸盐、N-(3-二羟基硼基苯基)琥珀酰胺酸、N-(4-硝基-3-二羟基硼基苯基)琥珀酰胺酸、O-二甲氨基甲基苯硼酸、4-羧基苯硼酸、4-(N-辛基)甲酰胺基苯硼酸、3-硝基-4-羧基苯硼酸、2-硝基-4-羧基苯硼酸、4-溴苯基硼酸盐、对-乙烯基苯硼酸、4-(ω-氨基乙基)苯基硼酸盐、邻苯二酚[2-(二乙氨基)羰基、4-溴甲基]苯硼酸和5-乙烯基-2-二甲基氨基甲基苯硼酸。
粘附阻力部分是描述共聚物重要组分的另一种方式。粘附阻力部分包括：聚亚烷基氧化物、混合聚亚烷基氧化物、多糖、聚乙烯醇、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、非阳离子聚丙烯酸酯、非阳离子聚甲基丙烯酸，及它们的混合物，和这些成分的共聚物。
通常，嵌段共聚物和接枝共聚物部分的链可以是任何长度、大小或分子量，并可以有任意数量重复率的聚合物组分。提供的有益特性是主要变量，其将决定用于本文描述的应用的特定的大小、重量、链长和重复规格。例如，不同分子量的聚乙二醇可以以不同PLL∶PEG比例接枝在聚(L-赖氨酸)上，以优化获得润湿性、立体稳定性和蛋白质抗性的结构。此外，其他因素，如成本、方法发展的要求、制造和生物耐受性，将决定具体尺寸、重量、链长、重复特征的规范。对于这些聚合物，聚合度分布性在宽和窄的范围内都是可接受的，并且产品规格也将基于该特征。然而，本发明要求保护用于本文描述的用途和方法的这些接枝共聚物和嵌段共聚物的所有尺寸、重量、链长和重复特征。
接枝共聚物可以具有由选自上述列表的聚合物形成的阳离子(或非离子疏水性)骨架和亲水性接枝，或选自亲水性骨架和上述列表的阳离子(非离子疏水性)接枝。对于接枝共聚物，接枝可以从骨架中的每个重复单元伸出，或沿着骨架以间隔距离(以均匀或随机的频率)分布。例如，一种在用于本发明方法的制剂中有用的聚合物是PLL-g-PEG，其骨架是阳离子聚合物聚(L-赖氨酸)，接枝是由亲水性聚合物聚乙二醇(PEG)形成的。PLL骨架的长度可以为3个重复单元到几千个重复单元，聚乙二醇接枝的长度可以为1个到几千个重复单元。PEG的接枝可附着在每个PLL重复单元、每2个PLL重复单元、每3个或更少频率的重复单元上。在一个实施方式中，平均每三个PLL重复单元有一个PEG接枝。关于PLL，PLL链长可以是任意长度，并从衍生自发酵或人工聚合反应的PLL制备。PLL的骨架分子的重量可以从数千道尔顿(3000-5000)到数万道尔顿(15,000至30,000)或更高的范围。链长可以短至10个赖氨酸基团，或长至100到200(或更长)赖氨酸基团。聚氨基酸链连接可基于ε或α。利用嵌段或接枝共聚物来描述所述聚合物的结构。
用于本发明方法中的制剂的另一个示例性聚合物为PLL-g-葡聚糖。类似的详细分析和可变性的描述(如上段中的)可用于PLL-g-葡聚糖，并且可用于本发明所提出的许多其他接枝共聚物。本领域技术人员能鉴定使用不同的单体和部分来模拟本文描述的共聚物特性的方法，那些方法和组合物也包括在本发明中。
包含至少一个阳离子的嵌段或部分和至少一个水溶性非离子的嵌段或部分的嵌段共聚物或树状聚合物也用于在本发明的方法中有用的制剂中。在一个实施方式中，共聚物包含至少一个疏水性嵌段和至少一个水溶性的阴离子、阳离子或非离子嵌段。
水溶性非离子共聚物嵌段或部分的实例包括但不限于：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)、聚(丙烯酰胺)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙基噁唑啉)(PEOX)、多糖和其中任何两种或多种的共聚物。
水溶性阴离子共聚物嵌段或部分的实例包括但不限于：聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸、聚(苯乙烯磺酸钠)、羧基化纤维素如羧甲基纤维素(CMC)、聚(衣康酸)、聚(马来酸)、聚(丙烯酰胺丙磺酸)、阴离子天然树胶、阴离子碳水化合物、卡拉胶、藻酸盐与透明质酸。
水溶性阳离子共聚物嵌段的实例包括但不限于：基于乙烯基吡啶的聚合物、N，N-二甲基氨基乙基丙烯酸酯、N，N-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、其他丙烯酸酯和丙烯酰胺聚合物结构、烯丙基三(烷基)卤化铵、聚(氨基酸苯乙烯)、某些类型的阳离子瓜尔胶、壳聚糖、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚醚胺、聚乙烯基吡啶、其上具有带正电荷的官能团的多糖、聚氨基酸比如但不限于聚-L-组氨酸、聚-im-苄基-L-组氨酸、聚-D-赖氨酸、聚-DL-赖氨酸、聚-L-赖氨酸、聚ε-CBZ-D-赖氨酸、聚-ε-CBZ-DL-赖氨酸、聚-ε-CBZ-L-赖氨酸、聚-DL-鸟氨酸、聚-L-赖氨酸、聚-Δ-CBZ-DL-鸟氨酸、聚-L-精氨酸、聚-DL-丙氨酸-聚-L-赖氨酸、聚(-L-组氨酸，L-谷氨酸)-聚DL-丙氨酸-聚L-赖氨酸、聚(L-苯丙氨酸，L-谷氨酸)-聚-DL-丙氨酸-聚-L-赖氨酸，和聚(L-酪氨酸，L-谷氨酸)-聚DL-丙氨酸-聚L-赖氨酸，L-精氨酸与色氨酸、酪氨酸或丝氨酸的共聚物，D-谷氨酸与D-赖氨酸的共聚物，L-谷氨酸和赖氨酸、鸟氨酸或赖氨酸和鸟氨酸的混合物的共聚物，和聚(L-谷氨酸)，以及使用胺和其他带正电荷的氨基酸连接聚合物结构以模拟所述的阳离子聚合物活性。
疏水性共聚物嵌段的实例包括但不限于：烷烃，烯烃，炔烃，聚(异丁烯)，聚聚如聚(己内酯)(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)及其共聚物(PLGA)，聚酰胺如尼龙(6，6)和尼龙(12)，聚氨酯，聚(氧化丙烯)，聚(四亚甲基氧化物)，聚乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，聚(丙烯酸酯)如聚甲基丙烯酸酯(PMA)，聚(甲基丙烯酸酯)如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚(砜)，聚(醚醚酮)(PEEK)，聚(膦嗪)，聚(碳酸盐)，聚(缩醛)和聚(硅氧烷)。如上所述，另外的吸附剂组可以在聚合物结构中使用。
如本领域技术人员阅读本说明书时应理解的，可以使用三嵌段结构。一种包含三嵌段结构的示例性嵌段共聚物是PLURONIC
Figure BPA00001446535400211
F127，也称为泊洛沙姆407，它包含聚(环氧乙烷)亲水性嵌段(“PEO”、聚(环氧丙烷)疏水性嵌段(“PPO”)和另一个PEO嵌段。在本发明中有用的其他嵌段共聚物可以只包含一个亲水性嵌段和一个疏水性嵌段，或可以包含几个交替的嵌段，例如PPO-PEO-PPO嵌段共聚物(PLURONIC
Figure BPA00001446535400212
基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，BASF，Florham Park，NJ)。在本发明中有用的另外的示例性PLURONIC嵌段共聚物包括但不限于：PLURONIC 10R5，PLURONIC 17R2，PLURONIC 17R4，PLURONIC 25R2，PLURONIC 25R4，PLURONIC 31R1，PLURONIC F108Cast Solid Surfacta，PLURONIC F 108 Pastille，PLURONIC F 108Prill，PLURONICF 108NF Prill Polaxamer 338，PLURONIC F 127Prill，PLURONIC F 127NF，PLURONIC F 127NF 500BHT Prill，PLURONIC F 127NF Prill Polaxamer 407，PLURONIC F 38，PLURONIC F 38Pastille，PLURONIC F 68，PLURONIC F 68Pastille，PLURONICF 68LF Pastille，PLURONICF 68NF Prill Polaxamer 188，PLURONIC F 68Prill，PLURONIC F 77，PLURONIC F 77Micropastille，PLURONIC F 87，PLURONIC F 87NF Prill Polaxamer 237，PLURONICF 87Prill，PLURONIC F 88Pastille，PLURONIC F 88Prill，PLURONICF 98，PLURONIC F 98Prill，PLURONIC L 10，PLURONIC L 101，PLURONIC L121，PLURONIC L31，PLURONIC L 35，PLURONICL43，PLURONIC L44，PLURONIC L44 NF Polaxamer 124，PLURONICL61，PLURONIC L62，PLURONIC L62LF，PLURONIC L 62D，PLURONIC L 64，PLURONIC L 81，PLURONIC L 92，PLURONIC L 44NF INH表面活性剂Polaxamer 124，PLURONIC N 3，PLURONIC P 103，PLURONIC P 104，PLURONIC P 105，PLURONIC P 123表面活性剂，PLURONIC P 65，PLURONIC P 84，和PLURONIC P85。当合适时，包括所有粒径的嵌段共聚物，例如PLURONIC F127和PLURONIC F87是作为小球粒(prill)或微小球粒(microrpill)产品可获得的。非离子型表面活性剂，例如，包含疏水性片段和PEO嵌段的，在本文中认为嵌段共聚物。鉴定了这些市售可获得试剂特别地与具有本文描述的双功能团共聚物的制剂联合的用途，所述具有双功能团共聚物的制剂包括偶联亲水性或非活性成分的阳离子和其他吸附部分。
可以在本发明中使用的其他示例性嵌段或接枝共聚物或树状聚合物公开在美国专利5,5784,42和美国专利5,834,556，以及专利：4,629,90；5,627,233；5,567,440；5,849,839；5,820,882；5,380,536；5,232,984；6,231,892；6,743,521；7,316,845；2,286,590；6,596,267；7,029,688；6,350,527；6,652,902中。其中的教导全部纳入了本文作为参考。
“制剂”指产品所需的基础化学品和添加剂的特定混合物。
如前所述，上述的多功能或双功能共聚物的实例可以用于局部眼科应用和用于涂布眼外和眼内角膜装置的制剂。然而，本发明不限于上文所述的这些实例，具有本文所述的性质的接枝共聚物和嵌段共聚物的其他变化和类型也是本发明的一种实施方式。本发明是不限于本文指定和详细描述的这些嵌段和接枝共聚物。
所述嵌段或接枝共聚物在用于本发明方法的制剂中包含的重量百分比浓度为制剂的0.001％至40％，更典型地为0.01％至25％。这是所要求的有效量。在其中此处描述制剂的实例中，共聚物的量约0.1％和2％。此外，双功能共聚物的量可以落入其他较小的范围内，例如，0.01％至3％，0.1％至2.5％，或0.5％至2％。不同共聚物的组合可以是每种组分(重量/重量)在0.01％和2％，但可以范围更宽为0.01％和5％。有效量是能增加给定生物表面或接触镜表面的润湿性的量；或以一种有利的方式改变或修饰该表面的量；这样的修饰可以包括但不限于立体稳定、空间排斥、高表面保水性能、电荷中性、表面排斥作用或渗透排斥。润湿性增加的程度会随应用和待治疗或预防疾病或疾病症状而变化。有效量是引起上述有益生物表面修饰特征的量。
双功能共聚物以任何浓度应用，都能给用于人或哺乳动物的产品带来有益效果，无论该产品是否具有活性药物成分。活性药物成分可以加入到这些制剂中，所述活性剂使用的重量百分比浓度为从0.0001％至40％，更典型地为从0.01％至10％。该共聚物可以与防腐剂一起使用，所述防腐剂比如但不限于聚塞氯铵、聚季铵盐-42、季铵盐-1、Polyquat、烷基羟基苯甲酸防腐剂、对羟基苯甲酸酯、过氧化氢、苯扎氯铵、氯代十六烷基砒啶、西他氯铵、硼酸钠、Purite、消散防腐剂、聚六亚甲基双胍(PHMB)、三氯叔丁醇、苄基二甲基十二烷基溴化铵、“离子缓冲系统”、聚维酮、银、硫酸银、聚维酮碘、以及其他的杀菌剂和专有和非专有的防腐剂。本文描述的聚合物可以与表面活性剂或乳化剂联合。表面活性剂是指一种能降低它所溶解于其中的液体的表面张力的化学剂。乳化剂是指一种通过增加其动力学稳定性而稳定乳剂的物质。本发明的一个重要方面是联合双功能共聚物与一种或多种防腐剂、表面活性剂和/或乳化剂的制剂。在这些接枝和嵌段共聚物中的多分散性可以是最小的，或者可以存在明显量的多分散性，并且所述制剂仍然是有效的。
在这些制剂中粘度是重要的。通常，使用目前的技术，较高粘度滴眼液制剂导致眼表面的较长时间变化，使视觉模糊和使用者不满意。较低粘度制剂更有利，在本文描述的某些制剂中，较低粘度是有益的，因为当应用滴眼液时视觉较不模糊。然而，在目前的实施方式中，粘度约为2.7厘泊(cP)，它可以更高或更低。2.7cP比大多数市售的人工泪液粘度低。但是，在一些实施方式中，粘度较高的制剂可能是优选的。粘度可通过调整接枝和/或嵌段共聚物的浓度，或通过调整其它影响粘度的辅料来调节。有用的粘度在1cP到包括100cP或更高的范围内，但通常粘度在2cP到30cP之间。
还加入本发明所使用的药物制剂和应用涂层中的另外的示例性组分包括但不限于，如PLURONIC胶凝剂，比如但不限于F127，F108以及其他前述PLURONIC制剂。此外，在一个实施方式中，这些成分以低于胶凝活性所需的比例使用。
这些药物制剂可以包含的其他组分(无论是活性还是非活性成分)可以包括但不限于：脂类，油，表面活性剂，水，润滑聚合物，典型的表面活性剂，缓冲液，盐，生理离子，蛋白质，外用润肤剂，通常用于口服、外用、粘膜、皮肤科和眼科制剂的辅料，润滑剂如聚乙二醇400，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，矿物油，丙二醇，甘油，羟丙甲纤维素，白凡士林，聚乙烯醇，脂质体，甘露醇，羟丙基瓜尔胶，右旋糖酐70，粘弹剂，瓜尔胶，藻酸盐和透明质酸，及其组合。具体来说，描述了使用本文所述的用于眼科应用的共聚物与在OTCMonograph 21 CFR349.14中所述的活性成分的联合。其他成分可能包括在洗发水，肥皂和调理剂中常规包括的那些。制剂中所包含的这些组分的百分比为小于0.1％至99％w/w％，更优选小于1％至10％w/w％。这是相对于制剂总量的重量％。
可以包含在这些药物制剂中的其他组分包括防腐剂，比如但不限于：聚塞氯铵、聚季铵盐-42、季铵盐-1、Polyquat、烷基羟基苯甲酸防腐剂、对羟基苯甲酸酯、过氧化氢、苯扎氯铵、氯代十六烷基砒啶、西他氯铵、硼酸钠、Purite、消散防腐剂、聚六亚甲基双胍(PHMB)、三氯叔丁醇、苄基二甲基十二烷基溴化铵、“离子缓冲系统”、聚维酮、银、硫酸银、聚维酮碘、以及其他的杀菌剂和专有和非专有的防腐剂。此外，PLL-g-PEG，或接枝共聚物或嵌段共聚物的其他阳离子组成部分也起防腐剂的作用。本发明也包括在接枝共聚物或嵌段共聚物中的阳离子部分起包含这些成分的制剂的防腐剂作用的用途。例如，在不偶联第二聚合物时，单独的聚(L)赖氨酸作为眼科防腐剂也包括在本申请中。
此外，在一些实施方式中，所述制剂和涂层可能包括一种或多种另外的药物活性成分。实例包括但不限于麻醉药、抗生素、抗病毒药物、抗炎剂、降眼压剂、人工泪液、润滑产品、扩张剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、蛋白质、肽、神经保护剂、小分子、生长因子和抗体。药物活性成分或API意味着包括基因和/或基因转移试剂，如腺病毒、AAD和通过本发明的制剂增强转染和转化的非病毒载体。根据本发明的制剂可用于递送在其所递送的组织局部或表面上起作用的活性药物成分。可选地，或此外，根据本发明的制剂可被用于递送通过组织吸收，并有全身或远端的效果的药物活性成分。在一些实施方式中，活性药物成分的递送是通过外部能量促进的，比如但不限于电离子渗入、声能、热能、微针、微孔生成装置如激光或高压气体。
药剂制剂是适用于对包括人类在内的动物内部、外用或眼部给药的组合物。载体是混合所述共聚物的药学上可接受的赋形剂。“眼润滑剂”可被定义为API，其包括在基于FDA的关于眼科的OTC Monograph21CFR 349.14的人工泪液产品。本发明制剂的pH值是在生理范围内，取决于给药的位置和所修饰的生物表面或膜的位置。通常情况下，pH值为高于3，如高于5.6且低于9。pH值优选地为6.5至8之间。描述了高渗和低渗的制剂。
已经证实具有带正电的或疏水性部分和亲水性部分的的接枝或嵌段聚合物的药物制剂能改变润湿性，粘附性和润滑及修饰生物表面的能力。因此，改变了表面摩擦性能。更重要的是，这些制剂可具有非常低粘度(低于市售的大多数人工泪液产品)。例如，人体试验中的制剂的粘度为2.7cP。因此，结果不是由于泪膜单纯机械增稠引起的。
如在实施例2中描述的，在体外经由接触角实验已经证实包含接枝共聚物PLL-g-PEG或嵌段聚合物F127的制剂改变润湿性的能力。附图1和附图2显示了与去离子水的对照相比，分别包含1、0.5或0.1％重量/重量的PEG-PLL或1％重量/重量F87或F127的示例性制剂减小水的接触角的能力。这些制剂减小接触角的能力表明了其粘附带负电荷的表面如生物表面和/或膜和改变生物表面和/或膜的润湿性的能力。因此，本领域技术人员能够理解，这些制剂能对双功能共聚物粘附的组织提供表面修饰，如立体稳定。
如实施例3中所述，在猪眼中的体内实验也显示出与做为对照的Systane
Figure BPA00001446535400251
润滑滴眼剂(活性成分：聚乙二醇4000.4％和丙二醇0.3％。无效成份：硼酸、氯化钙、羟丙基瓜尔胶、氯化镁、氯化钾、纯净水、氯化钠氯化锌)相比，角膜前的水份蒸发速率延迟了约2秒钟。
如实施例1所述，在兔子模型中的实验也显示，包含1％甘油和1％PLL-g-PEG和1％F127的制剂是没有毒性的，换句话说，是安全的，因为将本发明的这种制剂递送到敏感的粘膜表面显示出在Draize测试中没有可见的刺激且没有病理组织学变化(14天的病理组织学研究)。
此外，如实施例4和实施例5中描述的，在人类志愿者的眼睛中评价了这些嵌段和接枝共聚物制剂的性能。最初的非正式的耐受性研究表明滴眼液的耐受性良好。例如，在多个最初的人类暴露中，在任一个受试者中，都没有看到或报告刺激性或不适。此外，在滴入50微升或更少量后，都没有模糊不清的报告。实际上，描述了作为润滑剂型多次所述滴眼剂。作为进一步的安全步骤，一位受试者多次滴入眼睛1毫升，并没有刺激或不适。然后，使用泪膜破裂时间(TFBUT)评估治疗干眼症的能力。TFBUT是眼球表面泪水的蒸发速度的指标。TFBUT越长，眨眼之间眼睛就越湿润，病人越不可能有干眼症的征兆和症状。首次评估是非正式的，仅仅在一对受试者中进行，然后进行了更大的盲法、随机对照研究。
给予包含1％甘油，1％PLL-g-PEG和1％F127的制剂引起TFBUT延长。在第一次非正式的研究，使用荧光素染色测量TFBUT。在早期时间点，在一次使用下，与活性对照品相比，TFBUT得到了延长，而这种增加维持了3小时。泪膜破裂成较小片的主观观察通过泪液表面的非侵入性波扫描得到证实。更大的随机对照试验研究了三组患者(无/轻度干眼症、轻度/中度干眼症和中度/重度干眼症)。受试者总数为18人。16人采用被称为TearscopeTM的一种非侵入性TFBUT的评估工具进行了分析。在这项研究中，与活性对照品(领先的OTC干眼症人工泪液)相比，在15分钟的时间点和2小时的时间点的TFBUT有统计学上的显著延长。另外两个受试者也接受了作为可选的Tearscope PlusTM波扫描评估；这两个受试者的结果也显示与对照相比泪膜破裂时间延长了。
因此，本发明的一个实施方式涉及这些药物制剂作为润滑眼科滴眼剂的用途，所述润滑眼科滴眼剂用于治疗例如，干眼症和接触镜不耐受。然而，如本领域普通技术人员当阅读公开的内容时应理解的，可以使用可选的眼科递送手段，其包括但不限于：眼内、眼周、结膜、结膜下、跨结膜(transconjunctival)，球周、眼球后、筋膜囊、跨巩膜(transscleral)、外用凝胶、局部分散、眼眶内、巩膜内、视网膜下、跨视网膜(transretinal)、脉络膜、葡萄膜、前眼房内(intracameral)、跨角膜(transcorneal)、角膜内、晶状体内(包括晶状体(phakia)和假晶状体(pseudophakia))，和视神经内或其邻近。本发明可与聚合物和其他装置一起用于长期的眼科给药。本发明制剂可以与贮库制剂一起使用来缓解眼睛长时间暴露于药物产生的耐受性。
干眼症是约6千万美国人的一个常见和麻烦的问题。五百万美国人患有晚期形式的这种病症。干眼症可能是由于缺乏水、脂类或泪液粘蛋白成分造成的。干眼症也与眼睛表面的炎症和泪膜组分的失调有关。衰老和荷尔蒙的变化可以起到一定的作用。环境，以及接触镜和屈光手术可以引发该问题和/或使问题进一步恶化。
虽然干眼症用滴眼剂，鼻泪管封闭(punctual occlusion)，偶尔的系统给药来治疗，但是滴眼剂是最重要的治疗方法。虽然大多数滴眼剂是非处方可获得的，但是对干眼症有帮助是含类固醇和环孢素两个处方的滴眼剂。大多数非处方干眼综合征产品相当迅速地通过泪液排泄系统被清除，因此症状缓解很少。例如，在至少Alcon，Systane做的两个研究中对于泪膜破裂时间具有有益的作用，其中泪膜破裂时间持续长达30分钟。这些研究表明SystaneTM是最长效的非处方干眼症产品之一。PLL-g-PEG制剂显示出改善泪膜破裂时间超过2小时的结果。
因此，需要本发明的制剂来治疗这种疾病。
按照本发明的制剂也可以通过接枝共聚物和/或嵌段共聚物的多功能特性提供给眼球表面的长时间涂层。不受任何特定理论约束，据认为，首先通过接枝共聚物的嵌段、接枝或骨架上带正电荷区域与眼睛表面的相互作用，其次通过所述聚合物的嵌段、接枝和骨架上的疏水区域与眼睛表面的相互作用，将保持眼睛润滑和帮助将泪液保留在表面上的嵌段或接枝共聚物的亲水性区域的能时间锚定在眼睛表面(角膜和结膜)上延长的时间，所述相互作用是通过与眼睛表面的负电荷区域的静电吸引或者与在干眼综合征中起作用的眼睛的疏水性区域的疏水相互作用。同样，这些聚合物可与天然粘蛋白相互作用，并有效地粘附粘蛋白和/或使泪液中的可溶粘蛋白维持得更久，和/或增加粘蛋白提供的功效和天然保护。本处所述的接枝共聚物和嵌段共聚物的制剂和用途也可能基于对生物表面的立体稳定性的有益效果。所提供的保护能有助于打破炎症的恶性循环，细胞损伤和不适感。
按照本发明，包含双功能共聚物和如丙美卡因的麻醉剂的制剂可用于延长麻醉效果和/或减少在临床或手术室中常见的与角膜敏感性降低和眨眼率下降相关的急性角膜表面的变化。这种制剂可以在检查前和/或术前应用，将有助于保持一个比较正常的的角膜上皮表面。此外，使用该制剂将有助于减少在眼睛上进行任何手术的位置的细菌黏附，且将有助于减少手术后感染。
本文所述制剂还提供了一种安全，无刺激性赋形剂，其用于包含一种或多种另外的药物活性成分的眼科制剂。例如，本发明的一方面是使用本文描述的嵌段共聚物和接枝共聚物与治疗眼科疾病的活性剂的组合。将其加入能减少刺激或快速耐受(与一些滴眼剂有关)，或能为眼表面提供额外的润滑性和可湿性，提高滴眼剂的舒适性和接受性。示例性另外的眼科应用的活性药物成分包括但不限于，如上所述的润滑剂和缓和剂，抗生素(喹诺酮类，万古霉素，头孢菌素，庆大霉素，红霉素，阿奇霉素，磺胺类药物，杆菌肽，加替沙星，左氟沙星，莫西沙星，氧氟沙星)，乙酰唑胺，安他唑啉，阿司匹林，阿托品，氮卓斯汀，杆菌肽，倍他洛尔，比马前列素，包含玉米黄质、叶黄素或番茄红素的植物药，溴莫尼定，布林佐胺，卡巴胆碱，卡替洛尔，环丙沙星，氧氟沙星，色甘酸钠，环孢素，环孢素前药和环孢素衍生物，其他免疫调节剂，达哌唑，地塞米松，双氯芬酸，地匹福林，多佐胺，肾上腺素，红霉素，氟米龙，氟比洛芬，庆大霉素，青光眼药物(前列腺素，碳酸酐酶抑制剂，肾上腺素或α-受体激动剂，β-阻断剂)，短杆菌肽，后马托品，氢化可的松，东莨菪碱(hyoscine)，酮咯酸，布洛芬，酮替芬，拉坦前列腺素，左布诺洛尔，左卡巴斯汀，左氟沙星，洛替泼诺，甲羟松，醋甲唑，美替洛尔，萘甲唑啉，纳他霉素，奈多罗米，新霉素，神经保护剂，非甾体抗炎药，奈帕芬胺，诺氟沙星，氧氟沙星奥洛他定，羟甲唑啉，吡嘧司特，非尼拉敏，去氧肾上腺素，毛果芸香碱，聚维酮，氢化泼尼松，丙美卡因，东莨菪碱(scopolamine)，丁卡因，类固醇类，磺胺醋酰，四氢唑啉，高渗泪液，多佐胺，妥布霉素，曲伏前列素(travaprost)，曲氟尿苷，甲氧苄啶，托吡卡胺，乌诺前列酮和锌。前药和相关的化合物，以及任何新的药物活性成分可以和本文描述的接枝或嵌段共聚物一起使用。
按照本发明，包含接枝和/或嵌段聚合物的制剂也可以用于接触镜的溶液、制造、再润湿滴剂或插入前接触镜的处理。所述接枝和/或嵌段共聚物可以与目前接触镜护理液和再润湿滴剂成分，包括但不限于，水、防腐剂、NaCl及其他盐和矿物成分、缓冲液及其他聚合物和渗透剂一起使用。要求保护这些接枝和嵌段共聚物在提供临床益处的接触镜相关的消费类产品中的用途。还要求保护这些接枝和嵌段共聚物在制造、涂层、整理、储存接触镜中的用途。
按照本发明，包含双功能共聚物的制剂可以与第二种滴眼剂如脂基或油基滴眼剂一起使用，以提高第二种滴眼液的疗效。在这种用途的一个实施方式中，首先给药本文描述的制剂，接着再给药第二种滴眼液。
此外，具有防止或抑制细胞粘附能力的那些制剂用于防止或抑制细菌或病毒感染(比如细菌，包括衣原体，淋病双球菌，表皮葡萄球菌，化脓性链球菌，肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌和结膜炎莫拉菌，嗜血杆菌和肠杆菌科的细菌，梭状芽孢杆菌属，革兰氏阴性厌氧杆菌和消化链球菌属，N淋球菌，沙眼衣原体，葡萄球菌属和S肺炎菌)或病毒性角膜炎或结膜炎(包括疱疹性角膜炎和腺病毒性结膜炎)的传播，并能预防和/或抑制眼睛表面的炎症细胞和蛋白质的粘附所引起的炎症。本发明可用于治疗或预防阿米巴原虫，分枝杆菌和其他类型的角膜炎和结膜炎。也可能在治疗非感染性溃疡，扩张症，角膜或巩膜溶解。抗炎作用也可能是由于保存在角膜和结膜表面的刺激剂减少了炎症反应引起的。这些制剂在其中一个个体发病可导致许多其他人感染的新生儿护理、日间护理、儿科或家庭环境中尤其有用。
对于眼睛，按照本发明的制剂预期用于减少眼球表面暴露于如那些来自金黄色葡萄球菌的细菌抗原，因而可以提供了治疗金黄色葡萄球菌相关疾病的重要部分。也可能对过敏性结膜炎包括巨乳头状结膜炎(限制组织直接接触抗原)的患者，和之前做过薄缺血性疱的滤过手术的患者是有益的，因为用按照本发明的制剂的治疗预期减少疱相关性眼内炎的风险。此外，角膜擦伤后使用本发明的制剂，可以减少角膜溃疡的发病风险，尤其是在使受试者易患真菌感染的植物性物质引起的损伤的情况。可用本发明所述的制剂治疗的其他病症包括由于如莫伦氏溃疡、角膜边缘性变性、木样结膜炎、有毒物质暴露、自身免疫性结膜炎和phlyectenular conjunctiviti的病变引起的结膜炎和角膜炎。要求保护在人工角膜患者中的用途。所述滴眼剂可用于哺乳动物、人类、甚至狗、猫和马。
根据本文描述的实验，预期本发明的制剂也能用于改变其他生物表面的润湿性和/或立体稳定性、摩擦学性能、润滑和/或防止不期望的蛋白质和细胞对其他生物表面的粘附，所述的生物表面包括但不限于皮肤、粘膜和毛发。因此，按照本发明，这些制剂也应用于皮肤、泌尿道、或消化道、粘膜、暴露创面，包括呼吸道粘膜、口腔和鼻腔粘膜、阴道粘膜和眼结膜表面的上皮组织，以及外科及创伤伤口和溃疡。这些制剂可以起到保护皮肤和其他器官免于外源蛋白、病毒和细菌粘附。有益效果包括减少感染发生率。不局限于任何特定的机制，据信包含上述接枝聚合物如PLL-PEG的制剂是通过PLL部分粘附生物表面，而PEG基团阻止和/或减少潜在的有害微粒的粘附。粘附减少可以得利于减少暴露于病原体或毒素，从而降低与这些市集相关的发病率和死亡率。例如，低细菌负荷可以减少后续的细菌感染和/或外毒素暴露的严重程度，使宿主能更好地防御以及使抗生素更好地起效。减少病毒暴露可以降低病毒传播速率和可能的病毒感染的严重程度。这些制剂对防御真菌和暴露于反应蛋白是有用的。
因此，根据本发明，本文描述的制剂用途广泛。
例如，按照本发明，这些制剂可用于军事上应用，以减少士兵和国民与生物或生化战攻击相关的发病率。
按照本发明，这些制剂也可以降低住院病人、儿童和一般人群的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(“MRSA”)粘附的速率。MRSA在医护环境中被日益关注。减少上皮细胞表面的粘附，从而降低MRSA的传播和MRSA感染的严重程度和频率，预期被证明是非常有效的。该用途可扩展到学校场所、院前准入、疗养院和长期护理设施。预期到MRSA或其他病原体是不会对本发明制剂产生耐受性的。
按照本发明，在包括但不限于飞机、幼儿园和学校、感染病毒的人的家庭、以及疗养院和长期护理设施的场所中，这些制剂经由鼻腔和吸入应用也可以减少普通感冒和流感病毒的传播。如本领域技术人员可知的，所述嵌段或接枝共聚物可以包括在鼻腔喷雾剂和制成吸入给药的产品中。例如，鼻腔喷雾剂包含嵌段或接枝共聚物和苯扎氯铵、无水葡萄糖、依地酸二钠、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80和纯净水。气雾吸入剂包含所述嵌段或接枝共聚物和乙醇及推进剂，如推进剂HFA-134a的(1，1，1，2-四氟乙烷)。
对衰弱的，如免疫缺陷，慢性疾病和其他慢性疾病如囊性纤维化(其使宿主更易患常规疾病)的儿童和成人，所述制剂具有重要应用。
按照本发明的制剂可用于刚刚损伤或手术后的伤口，所述损伤或手术包括但不限于角膜擦伤、角膜手术如LASIK，PRK或其他屈光或视力校正手术，或在眼睛中进行切开巩膜或结膜/巩膜的眼内手术，如白内障或青光眼手术。所述制剂在清洗后可再次使用，可减少细菌感染和感染性伤口并发症。在最初的冲洗后，这些制剂可特别地用在军事医学操作中。
对在人类中的这些用途，所述制剂可以为洗液、凝胶、液体、喷雾、洗剂、可溶性糯米纸囊剂、或甘油棒的形式，向其中加入水以增溶所述接枝共聚物或嵌段聚合物使其更适于应用。制剂可以作为个人或单次使用产品或以工业使用和/或多次使用分配器的体积提供。除了双功能聚合物，该制剂可包括任何及所有典型的粘合剂、辅料、以及在化妆品喷雾剂、洗液，肥皂、洗发香波、清洁剂和口腔、鼻腔、阴道、和眼睛护理产品中找到的成分。
本发明的制剂可通过在末端具有一个喷嘴的滴眼剂瓶(容量一般在0.2ml和50ml之间)给药。容器可以是包含的容量为约0.3ml的一次性单次使用小瓶或包含的容量为约0.3ml到50ml的的多次使用小瓶。材料为高密度聚乙烯或类似的，对于多用途的接触镜溶液，该容器可高达500ml，且有一个喷嘴。该溶液也可以贮存在接触镜容器中。
“眼睛护理液的容器”是指用于眼睛护理溶液的容器，其由高密度聚乙烯或用于健康护理用途的类似热塑性塑料或基于石油的塑料制成。滴眼剂瓶是用模具或吹塑、填充和密封方法制造的。滴眼剂溶液的容器都有释放比容器总体积较少量溶液的一个喷嘴。眼部护理液容器可以一次或多次使用。眼睛护理液容器的容量范围从0.1cc到500cc。
根据本发明，包含具有带正电的或疏水性和亲水性部分的双功能共聚物的本发明制剂也可以用于治疗患有例如但不限于干燥综合征的受试者的口干，或化疗期间或化疗后的口干。这些制剂可进一步包含用于这样的口干病症的传统润滑剂，比如，但不限于木糖醇、甘油、MouthKote。
这些制剂润滑粘膜且无刺激的能力使得这些制剂也适用作性润滑剂。根据本发明，在暴露之前，将制剂预防性地应用于皮肤和粘膜表面上，能减少艾滋病病毒HIV和其他性传播疾病的传播，这可能是此应用的一个另外的、而非主要的有益效果。
根据本发明的制剂也可以通过减少炎症细胞和细菌细胞粘附牙龈来保护例如牙周病中的牙龈。在该实施方式中，这些制剂可以加入到例如，但不限于，牙膏或漱口水中，也可以与香料和/或氟结合。减少细菌粘附在口腔，尤其是后舌和喉咙的制剂，预期也将有助于治疗口臭。
根据本发明的制剂也可以用作术前的洗发香波，以减少手术前细菌粘附在头发和/或皮肤上。由于发现这些制剂对于眼睛给药是安全的，它们提供了一种在眼睛手术之前能消除粘附睫毛的任何细菌的有用的术前洗发香波。
减少或防止细菌黏附生物表面如皮肤和头发的能力，预期使这些制剂在同时或不同时使用类固醇或抗生素下用于治疗慢性睑缘炎。本文所述制剂可用于眼睑和睫毛，治疗和预防医学病症。对于这些实施方式，所述制剂可以与抗菌剂或抗生素联合。
此外，减少细菌对皮肤的粘附能力使这些制剂用于减少分解汗水的细菌导致的气臭的除臭剂中。
根据本发明制剂也可以用于动物，包括家庭宠物，以减少细菌粘附他们的皮肤、口腔或皮毛。在该实施方式中，所述制剂可以采用喷雾、洗发香波、洗液或饮料的形式。
本领域技术人员在阅读本发明后，这些制剂的其他用途将变得显而易见，这些用途也包括在本发明中。
本发明还提供用于眼外装置如接触镜、青光眼支架和阀，巩膜扣带装置和外部药物递送装置的涂层，该涂层包含具有带正电的或疏水性的部分和亲水性部分的嵌段共聚物或具有带正电的或疏水性的部分和亲水性部分的接枝共聚物。外部药物递送装置可以包括可生物降解的装置以及永久性产品，如硅和其它非生物可蚀的聚合物制成的产品。存在用于眼内装置的潜在用途，所述装置包括但不限于眼内镜、眼内接触镜、青光眼支架、管子和阀、可以用于矫正老花眼的角膜内植入物、眼内压力传感器(包括带或不带眼内压和颅内压监测的连续或微芯片测量的装置)和用于提高视网膜视力的微芯片。这种涂层可提高这些眼外装置(如接触镜)的耐磨性和生物相容性，并减少蛋白质、细菌、真菌和颗粒粘附到这些眼外装置上。这些涂层还可以提高镜的光学性能。根据本发明的眼内涂层和眼外装置也减少了其上皮粘连和纤维化。
例如，由于蛋白如溶菌酶和裸露的蛋白质产品和其它颗粒粘附镜片表面的负电荷的其他粒子所造成的不适，接触镜往往令人难以忍受。粘附在镜片表面的其他颗粒包括细菌和菌体蛋白、内毒素、抗体、钙和脂类。一旦对镜片的这种蛋白粘附、细胞和/或特定粘附的级联启动，其他不带电荷的粒子甚至带负电荷的粒子就可能在镜片表面上产生。佩戴具有粘附接触镜的这些物质的接触镜可导致身体不适、过敏反应、眼部刺激、有异物感、上皮破裂、功能障碍和细菌性角膜炎。
通过使接触镜表面结合包括在本发明外用制剂中的嵌段或接枝共聚物的带正电的和/或疏水性的区域，将减少佩戴时在镜片上的蛋白质沉淀聚集，使得接触镜具有更好的耐受性。镜表面也更加光滑，立体稳定性以及高表面保水力和电荷中性可以赋予该临床设置大量益处。通过本文描述的聚合物提供的保护，同时使用本文描述的制剂和其他眼科产品，接触镜更湿润，感觉更舒适。按照本发明，制剂可以作为提高接触镜耐磨性的滴眼剂、作为镜片制造后的光亮漂洗液、存储液、镜片清洁液、再润湿液、将镜片放置到眼睛里之前使用的滴剂和/或作为接触镜的制备和储存中使用的活性防腐剂提供。因此，根据本发明，这些制剂可以以一次性使用或重复使用的形式使用。具有本文所述接枝和嵌段共聚物的涂层的接触镜及眼内和眼外的装置生物相容性更好。存在众所周知的类似性，干眼综合征和接触镜之间存在确定的临床关系。在本发明的实施例4和5所述的研究中，已经在临床上表明，所述制剂和使用本文所述的接枝和嵌段共聚物赋予干眼症受试者有意义的和可测量的益处。这些结果高度说明在使用接触镜和接触镜不耐受临床设施中，存在显著的临床益处的时机。通过内插的方式，这些接枝和嵌段共聚物在其他眼外和角膜内装置的使用将会有类似的好处。
可以预见，一些角膜内或眼外的装置将具有的生物应用(例如长时间佩戴接触镜，和外科植入装置)将延长。在高应力(如离子，盐类或其他电解质基质，酶，pH值，或温度)等条件下，接枝和嵌段共聚物和眼内或眼外装置的静电或疏水相互作用会使在水性电解质介质中延长的时间在一定程度上减少。此外，泪膜、上皮下或眼内的液体将不可能(除非已为此目的进行特定的干预)是代替接枝共聚物的储库，因为它们随着时间的推移会自然降解。因此，所述聚合物赋予装置的有益效果会随着时间的推移逐渐减弱。因此，在制造或加工过程中，将本文描述的嵌段或接枝共聚物共价地固定在眼内或眼外装置可能更有利。因此，在制造过程中，将这些接枝和嵌段聚合物共价结合、嵌入或共价固定在装置上可能是有益的。现已证明共价固定并不一定导致接枝共聚物的包装效率降低(Blattler等，Langmuir 2006，22，5760-5769)。通过还原胺化形成的醛等离子体聚合物夹层可以在这样的装置中使用。共价固定嵌段或接枝共聚物的其他方法也可以实现相同的结果，即在装置表面上得到一个更加稳定和耐久的涂层。
使用包含嵌段或接枝共聚物的制剂涂层角膜内装置还减少颗粒、细胞、上皮细胞和/或纤维细胞粘附。角膜内嵌体可能会受益于使用这些接枝和嵌段共聚物。减少感染和凝血或蛋白质或纤维蛋白碎片堵塞、细胞增殖、炎症抑制和空间排斥的风险是其中这些聚合物可以给眼内或眼外的装置包括颅内植入物提供益处的所有情形。
上述说明不应当看作是限制本发明和本文描述的多个实施方式，而描述其是为了充分使本领域技术人员来实施和应用本发明以及进行修饰、调整、改变，所有这些都在本文充分限定的本发明的精神和宽范围内。同样，下述实施例是用来进一步说明而不是限制本发明的。百分比是质量百分比。
实施例
实施例1：
制备下述外用制剂并进行测试：
1％F127
1％PLL-g-PEG
1％甘油
注射用无菌水
磷酸钠缓冲液
用来调节渗透压的甘露醇；
pH值在6.5和7.5之间，且渗透压在274-350mOsm/kg之间
无菌过滤
制剂采用Draize测试法测试，没有观察到眼部刺激。
在两名志愿者中测试该制剂，报道无刺激性。在滴入滴眼剂后，一名志愿者的泪膜破裂时间与对照眼相比延长了两个多小时。滴入滴眼剂后，在显微镜下仔细检查，用PLL-g-PEG制剂处理的眼的泪膜表现为更加稳定的泪膜。这种稳定性在滴入滴眼剂后超过3个小时仍存在。此外，使用Tearscope分析评估泪膜，与使用市售产品的眼睛相比，在有一次滴入滴眼剂后一小时，用PLL-g-PEG聚合物处理的眼睛显示出与对照相比泪膜破裂时间增加了30秒。
也将该制剂应用于接触镜并测试。在接触镜两侧各滴一滴制剂。将所述镜片放置在一个人眼睛中，佩戴接触镜的患者在8小时内都感觉舒适。处理过的镜片被描述为比未经处理的对照镜片在眼睛中更舒适。将该制剂与市售可保存的多用途接触镜溶液以1∶1混合，将镜片存储在溶液中过夜。第二天镜片佩戴舒适。同样，处理的镜片比未经处理的对照镜片更舒适。因此，本申请秒述的共聚物的一个实施方式是用作滴眼液，与其它聚合物联合使用，与接触镜联合使用，和与防腐剂制剂。受试者感到接触镜的感觉性降低、抗性以及眨眼时的不适感降低。
实施例2：
进行1％、0.5％和0.1％的PLL-g-PEG制剂和1％的F127和F87的制剂减少对聚苯乙烯表面水接触角的能力体外评价。在新清洗的聚苯乙烯表面上，一滴这些滴眼液的接触角具有比一滴去离子水低得多的接触角。这个实验证实这些制剂能改变润湿性和对带负电荷表面如眼睛和上皮的粘附的能力。
实施例3：
用猪眼睛进行本发明的PLL-g-PEG制剂减少水分蒸发的能力的体外评价。新获得猪眼睛并冷冻。将其贮存在油浴中，其造成上皮细胞表面的变化而且也部分裸露出上皮细胞表面使得水溶液的蒸发更快。对小面积的蒸发率进行了测定，并且应用Systane，在单次冲洗后蒸发率没有变化。用PLL-g-PEG制剂进行单次冲洗显示出蒸发时间平均减少了两秒钟。测试了5只眼睛。制剂是：1％F127，1％PLL-g-PEG，1％甘油，注射用无菌水，磷酸钠缓冲液，调节渗透压的甘露醇。
实施例4：
用本发明的PLL-g-PEG制剂在人眼中进行了两个测试。
制剂是：1％F127，1％PLL-g-PEG，1％甘油，注射用无菌水，磷酸钠缓冲液，调节渗透压的甘露醇。
首先涉及的是在由于不适而需要眨眼之前人眼可以保持睁开的时间。眼睛可以无疼痛地保持睁开的时间越长，意味着随时间过去泪膜覆盖更好。在这个实验中，一只眼睛接受单一的OptiveTM滴眼剂，而另一只眼睛接受PLL-g-PEG制剂滴眼液的单一滴眼剂。从t＝5分钟至t＝120分钟，在大多数时间点(每10至15分钟)，对照眼在滴入滴眼剂后可以保持睁开状态30秒而没有不适。在大多数时间点，用PLL-g-PEG制剂处理的眼，可以在大部分时间点，在40到60秒的时间范围内保持睁开状态而没有不适。
通过荧光泪膜破裂时间对泪膜进行了评估。在滴入后t＝200分钟时，在用PLL-g-PEG处理的眼中，TFBUT至少延长了5秒。此外，眼睛表面上出现的破裂具有更小的变化面积。这些结果主要通过波扫描装置观察泪膜对光线的反射和像差来证实。
实施例5：
制剂是：1％F127，1％PLL-g-PEG，1％甘油，注射用无菌水，磷酸钠缓冲液，调节渗透压的甘露醇。
在18名受试者中进行随机、盲法、活性对照品的对照研究。研究终点包括在t＝15、30、60和120分钟时对滴眼剂的主观反应和泪膜破裂时间值与滴入眼药前值的比较。在16名受试者中使用TearscopeTM进行非侵入性的泪膜破裂时间(NIBUT)研究；在这16名受试者还测量了120分钟时的荧光素破裂时间(FBUT)。用波扫描技术测量两名受试者，并用该新技术测试泪膜破裂时间。给予所有受试者调查问卷来主观评估所述滴眼剂的可接受度。主要研究者与所测试产品没有关联，其是一个学院眼科研究所的全职教授。主要研究者负责实验研究。该实验获得IRB批准，并按照FDA的要求，在clinicaltrials.gov网站注册该实验。比较品是具有下述配方的领先的非处方产品，其有效成分是：0.4％聚乙二醇400和0.3％丙二醇；非活性成分是：硼酸、氯化钙、羟丙基瓜尔胶、氯化镁、氯化钾、纯净水、氯化钠和氯化锌。爱16名受试者的Tearscope部分，分三组进行了研究：第一组是五名没有、偶尔或轻度干眼症症状的受试者。第二组是五名具有轻度至中度干眼症症状的受试者。第三组是六名具有中度至重度干眼症症状的受试者。结果：调查问卷：总的来说，所述滴眼剂的可接受性之间没有任何差异。参见表1。
表1
优选地在滴入后5分钟，
  样品制剂   4
  活性对照品   5
  没有差异   7
视力的变化：没有变化：100％EYEON；没有变化：活性对照品87.5％(有2人在滴了活性对照品后视力较模糊)。如果有，2小时的评价：活性对照品和研究制剂相当。关于裂隙灯检测：每只眼睛没有不良反应时间，并且在每只眼睛的前段检查中没有任何变化。整组的NIBUT结果：15分钟的时间点显示的样本制剂的NIBUT时间从基线增长加14.67秒(P＜0.05)，而活性对照品比基线延长了7.4秒(P＝0.3)，因此，在15分钟时，新制剂的泪膜破裂时间基本上是活性对照品的两倍。在120分钟时，FBUT与活性对照品相比明显延长，多了4.92秒(P＜0.12)。参见附图3和附图4。
这两名受试者的波扫描显示的结果支持在更大研究中的结论，例如，在所有时间点，样品制剂的平均TFBUT比活性对照品的更长。
此外，还进行了亚组分析。在16名受试者的主要组中，每组中有一个受试者的滴入前的TFBUT意外地长。这些延长的初始值扭曲了其他受试者对人工泪液NIBUT的相对贡献。当这三个离群值被去除，在每个时间点样本制剂在延长NIBUT方面是有优势的。数据按超过基线的秒数和从基线的百分比变化进行了评估。参见附图5和附图6。因此，这个随机、对照、盲法的试验支持本发明用于治疗包括预防干眼症、接触镜的不耐受、眼睛刺激和其他皮肤和粘膜的疾病的用途。
实施例6：
需要用于治疗损伤的组合物，其可以常规负载基于疑似身体外表面(如皮肤)伤口上的细菌种类的治疗剂。非限制性负荷可能潜在地降低几个数量级的细菌定植并且减少污染伤口的危险患者的感染率。下述结果表明，包含具有带正电荷的、或疏水性、或共价键部分和亲水性部分的共聚物的组合物能用作抗生素的载体。这种组合物可以单独用作对伤口处理或防止病原体或毒素攻击(如来自细菌感染)的辅助治疗用。
一种包含具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物的组合物形成在伤口处理装置中，或配制成药物组合物。在伤口愈合的小鼠模型上测试该共聚物组合物。与未经处理的小鼠相比，用该共聚物组合物处理的老鼠伤口愈合的更快和/或更完整。与未处理小鼠相比，用该共聚物组合物处理的小鼠细菌感染也更少或较少。
所述共聚物组合物负载抗生素阿米卡星。测量阿米卡星从共聚物组合物中的释放。小鼠的开放性伤口可能是细菌被动或主动感染的。在用所述共聚物组合物处理的伤口观察到对绿脓杆菌(P.aeruginosa)的细菌生长被抑制。用含抗生素的共聚物组合物处理伤口导致细菌生长被抑制，并且与单独使用共聚物组合物处理或不处理的伤口相比，伤口愈合得更好。
定制抗生素选择的能力是有利的，因为它允许临床医师根据目前已知或怀疑存在的细菌种类确定治疗方案。本发明的共聚物组合物允许高释放浓度的抗生素。这些实验表明，将抗生素加入到共聚物组合物中提供了可单独使用或与伤口疗法结合使用的一种局部药物递送系统。
实施例7：
需要用于治疗鼻部和吸入性疾病的纳米粒子组合物，其可以常规负载基于治疗需要的活性成分或治疗剂。用具有带正电的、或疏水性、或共价键部分和亲水性部分的共聚物涂层的纳米粒子可用于递送吸入性应用的活性剂或治疗剂。对吸入而言，纳米粒子的尺寸应当是直径10微米或更小，直径是约1微米或以下。所述共聚物涂层的纳米粒子与药学上可接受的载体一起制剂。所述共聚物涂层的纳米粒子可用在使用喷雾的或鼻制剂(如，喷雾剂)给药至口腔、鼻腔或呼吸道的表面(如，在咽喉咙中)的药物组合物。所述共聚物涂层的纳米粒子包含活性剂或治疗剂，包括药物(如抗生素)、薄荷醇或其他治疗咳嗽或喉咙痛的麻醉化合物。当接触口腔、鼻腔、或呼吸道的表面(如，粘膜)时，所述共聚物涂层的纳米粒子递送活性成分和治疗剂。因此，所述共聚物涂层的纳米粒子用于活性剂和治疗剂。

Claims (42)

1.一种增加受试者的生物表面润湿性或治疗生物表面相关不适的方法，包括用包含具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物的组合物接触所述表面，其中所述接触以一定的量进行且进行一定的持续时间，以便增加所述生物表面的润湿性或治疗其不适。
2.权利要求1的方法，其中所述共聚物是接枝共聚物或嵌段共聚物。
3.权利要求1的方法，其中所述共聚物是树状聚合物。
4.权利要求1的方法，其中所述亲水性部分是非离子的或阴离子的。
5.权利要求1的方法，其中所述共聚物在共聚物和生物表面之间产生了共价粘附。
6.权利要求2的方法，其中所述共聚物是接枝共聚物，并包含阳离子骨架和水溶性非离子侧链。
7.权利要求2的方法，其中所述共聚物是接枝共聚物，并包含水溶性非离子骨架和阳离子侧链。
8.权利要求2的方法，其中所述共聚物是嵌段共聚物，并包含至少一种阳离子嵌段和至少一种水溶性非离子嵌段。
9.权利要求2的方法，其中所述共聚物是嵌段共聚物，并包含至少一种疏水性嵌段和至少一种水溶性阴离子嵌段。
10.权利要求2的方法，其中所述共聚物是嵌段共聚物，并包含至少一种疏水性嵌段和至少一种水溶性阳离子嵌段。
11.权利要求1的方法，其中所述共聚物是嵌段共聚物，并包含至少一种疏水性嵌段和至少一种水溶性非离子嵌段。
12.权利要求1的方法，其中所述接触的生物表面是受试者的眼睛、粘膜或皮肤的表面。
13.权利要求1的方法，其中所述共聚物占所述组合物的0.001至40％。
14.权利要求1的方法，其中所述共聚物占组合物的0.001至25％。
15.权利要求1的方法，其中所述组合物进一步包含第二种聚合物。
16.权利要求1的方法，其中所述组合物进一步包含PLURONIC嵌段共聚物。
17.权利要求1的方法，其中所述组合物进一步包含选自下述的表面活性剂、防腐剂和药用成分中的一种或多种：缓和剂[纤维素衍生物(羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素)，右旋糖酐70，明胶，多元醇(甘油，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨酯80，丙二醇)，聚乙烯醇，聚维酮]，润肤剂(羊毛脂，矿物油，石蜡，凡士林，白软膏，白凡士林，白蜡，黄蜡)，氯化钠和血管收缩剂(盐酸麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸去氧肾上腺素，盐酸四氢唑啉)。
18.权利要求1的方法，其中所述组合物以足以改变受试者的生物表面的摩擦学性能的量接触所述生物表面。
19.权利要求1的方法，其中所述组合物局部接触受试者的眼睛。
20.权利要求1的方法，其中将所述组合物局部给药至受试者的眼睛，以治疗干眼症、眼刺激或角膜上皮疾病。
21.权利要求19的方法，其中所述组合物通过滴眼剂或眼睛护理液接触眼睛。
22.权利要求19的方法，还包括对受试者的眼睛给药第二种不同的滴眼剂。
23.组合物，包含具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物和药学上可接受的载体。
24.药物制剂，包含有效量的组合物，所述组合物包含具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物和药学上可接受的载体。
25.试剂盒，包括权利要求24的无菌药物制剂和允许用作可引入眼睛中的人工泪液产品的包装材料。
26.试剂盒，包括用权利要求23的组合物涂层的眼外装置，和其包装材料。
27.权利要求26的试剂盒，其中所述包装材料允许通过眼睛护理液容器的喷嘴来接触眼外装置。
28.一种用于制造接触镜的方法，包括提供接触镜，并用权利要求23的组合物接触所述镜。
29.一种储存接触镜至少1小时的方法，包括提供接触镜和权利要求24的所述药物制剂。
30.试剂盒，包括接触镜和权利要求24的药物制剂，装在一个制成后未开封的容器中。
31.试剂盒，包括接触镜和权利要求24的药物制剂，装在一个可重复使用的容器中。
32.权利要求26的试剂盒，其中所述的眼外装置是角膜内嵌体。
33.权利要求2的方法，其中所述接枝共聚物是PLL-g-PEG。
34.权利要求23的组合物，包括一种具有延长泪膜破裂时间、粘度低于20cP的低粘度人工泪液。
35.权利要求23的组合物，其中所述带正电的部分足以作为外用眼科制剂的防腐剂。
36.权利要求23的组合物，以足够的量滴注入眼睛中，其中所述共聚物是浓度为0.1到3wt％的PLL-g-PEG。
37.权利要求28的方法，其中在制备时将所述共聚物固定在眼外装置上。
38.权利要求37的方法，其中将所述共聚物共价地固定在眼外装置上。
39.权利要求38的方法，所述固定是经由醛等离子体聚合物夹层和还原胺化反应进行的。
40.权利要求37的方法，其中的眼外装置是接触镜。
41.共聚物涂层的纳米粒子，所述纳米粒子的表面包含具有带正电部分、或疏水性部分或共价结合部分和亲水性部分的共聚物。
42.权利要求41的纳米粒子，进一步包含活性剂。
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