CN102391262A - 含3-羧烷基罗丹宁衍生物的抗菌化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类含3-羧烷基罗丹宁结构的新型化合物及其合成方法，其抗菌谱广，对革兰氏阳性菌表现出显著的抗菌活性，比目前临床上常用的诺氟沙星有更好的抑菌效果，因此具有制备成抗菌药物的潜质，本发明为研制新的抗菌药物提供了先导化合物，其合成方法简单，合理，生产成本低。
Description
技术领域
本发明提供了一类具有明显抗菌活性的新型化合物，该类化合物对革兰氏阳性菌表现出显著的抗菌活性，其抑菌效果优于目前临床上常用的诺氟沙星。
背景技术
自从1935年第一个磺胺药应用于临床和1941年青霉素问世后，抗菌药物迅速发展，目前应用于临床的已有200余种，治愈并挽救了无数患者的生命。
目前抗菌药物存在以下问题：
抗菌药物的耐药性。在青霉素刚刚应用于临床之后几年，临床医师就发现一些细菌产生耐药性。随着大量抗菌药物临床应用，抗菌药物耐药性问题就像滚雪球一样严重地影响临床医疗和病人安全。
抗菌药物毒副反应。一些药物具有耳毒性或肾毒性、肝毒性，如耳毒性药物使用不当，是造成药物继发性耳聋的主要原因。一些药物会造成造血系统的影响，还有一些药物可能影响儿童骨骼、牙齿的生长发育。妊娠期和哺乳期抗菌药物使用有可能对胎儿和婴儿产生不良影响。
抗菌药物造成的菌群失调、二重感染和院内感染。长期使用广谱抗生素和联合使用抗生素可能造成人体正常菌群的失调，引发二重感染或霉菌感染，也是造成院内感染的主要因素之一。
抗菌药物引起人体的变态反应。如青霉素、链霉素、磺胺等可引起人体的变态反应，如处理不当，会危及患者的生命。
因此，如何克服目前抗菌药物存在的如上所述的缺点，开发出一类新型的，药效好、活性更高、更广谱和低毒的药是很有必要的一项工程，有着深远的意义。
发明内容
本发明提供了一类新型的化合物及其合成方法。
本发明公开了一类具有下述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)的化合物
其中，A为具有以下结构的基团：
X1为氮原子或者氧原子或者硫原子；
R1，R2，R3分别相互独立的是氢原子、低级烷基、卤素、氨基、低级链烯基、羟基、烷氧基、硝基、羧基、羧基烷基；
n为0，1，2，3，4，5，6；
X为氮原子或者氧原子或者硫原子；
D为苯环或者萘环或者各类杂环；
B为氢原子、苄基或者低级烷基。
其中，R4，R5分别相互独立的为氢原子、低级烷基、卤素、氨基、羟基、烷氧基、硝基；
G为羧基、烷烃或者芳烃。
其中，R6为氢原子、低级烷基、卤素、氨基、羟基、烷氧基、硝基；
E为烷基或者芳基。
药物组合物，其包括上述的化合物以及任选的载体物质和/或辅剂。
上述化合物或药物组合物在制备抗菌药物及治疗细菌感染上的应用。
上述化合物的合成方法。
该类化合物其抗菌谱广，对革兰氏阳性菌表现出显著的抗菌活性，比目前常用的诺氟沙星有更好的抑菌效果。
该类化合物合成方法简单，合理，生产成本低。
式(Ⅰ)化合物的合成通法
式(Ⅱ)化合物的合成通法
式(Ⅲ)化合物的合成通法
最小抑菌浓度(MIC)实验
通过双重连续稀释法进行化合物的体外抗菌活性测试。将待测化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，在96孔微量滴定板中加入适当的肉汤培养液，取适量的化合物DMSO溶液滴加到96孔微量滴定板中，以产生从64μg/mL到0.125μg/mL的浓度范围，最后接种105CFU/mL浓度的细菌。37℃下培养20小时，测定吸光度。完全抑制细菌生长的浓度定义为最小抑菌浓度(MIC)。
具体实施方式
以下通过对若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。
实施例1：
以(Z)-2-(4-氧代-5-((6-(噻吩-2-基-甲氧基)萘-2-基)亚甲基)-2-噻唑烷酮-3-基)乙酸为例介绍式(Ⅰ)化合物的合成通法
(1)在50mL圆底烧瓶中加入噻吩-2-甲醛0.22g(2mmol)，用适量二氯甲烷溶解，低温条件下，向圆底烧瓶中缓慢加入等量硼氢化钠，反应半个小时，萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得化合物1。
(2)将化合物1与5倍量的对甲苯磺酰氯反应，无水吡啶作溶剂，室温搅拌16小时。将反应液倒入适量冰水中，过滤，水洗，干燥，得化合物2。
(3)将化合物2与等量的六羟基二萘甲醛反应，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，加入2倍量的碳酸钾，70-80℃反应3个小时。将反应液倒入适量冰水中，过滤，水洗，干燥，得化合物3。
(4)将化合物3与等量的罗丹宁乙酸反应，乙醇作溶剂，加入哌啶作催化剂，回流3个小时，过滤，乙醇洗涤，得黄色固体，用乙醇重结晶，干燥，得亮黄色(Z)-2-(4-氧代-5-((6-(噻吩-2-基-甲氧基)萘-2-基)亚甲基)-2-噻唑烷酮-3-基)乙酸。
该化合物对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的MIC均为1μg/mL。
实施例2：
以(Z)-2-(4-氧代-5-((1-苯基-3-(对甲苯基)-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-2-噻唑烷酮-3-基)-3-苯丙酸为例介绍式(Ⅱ)化合物的合成通法
(1)在装有温度计和回流冷凝器的100mL三颈瓶中加入0.29g(2mmol)盐酸苯肼和0.27g(2mmol)对甲基苯乙酮，加入4mL无水乙醇溶解，醋酸钠作催化剂，回流一个小时，TLC跟踪，待反应完毕，室温静置，抽滤，用乙醇重结晶，得化合物1。
(2)在装有温度计的100mL三颈瓶中加入4mL DMF，用冰水浴降温至5℃以下，滴加0.7g蒸馏过的三氯氧磷，滴加完毕后，在此温度下充分搅拌半小时，将化合物1溶于3mL DMF中，滴加到上述混合物中，升室温搅拌半小时，然后升温至50℃，搅拌3个小时。TLC跟踪，待充分反应后，将反应液倒入冰水中，用固体碳酸钠中和至PH＝8，抽滤，水洗，干燥，得白色化合物2。
(3)将化合物3与等量的2-(4-氧代-2-噻唑烷酮-3基)-3-苯丙酸反应，无水乙醇作溶剂，哌啶作催化剂，回流3个小时，低压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得(Z)-2-(4-氧代-5-((1-苯基-3-(对甲苯基)-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-2-噻唑烷酮-3-基)-3-苯丙酸。
该化合物对金黄色葡萄球菌，变形链球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的MIC均为1μg/mL。
实施例3：
以2-((Z)-5-(4-((E)-3-(4-氯苯基)-3-羰基-1-烯-1基)苄基)-4-氧代-2-噻唑烷酮-3-基)-3-苯丙酸为例介绍式(Ⅲ)化合物的合成通法
(1)在50mL圆底烧瓶中加入0.27g(2mmol)对苯二甲醛和0.31g(2mmol)对氯苯乙酮，以乙醇作溶剂，加入5％NaOH水溶液，室温反应2个小时，倒入水中，用盐酸调PH至中性，抽滤，水洗，干燥，得化合物1。
(2)将化合物与等量的2-(4-氧代-2-噻唑烷酮-3基)-3-苯丙酸反应，乙酸作溶剂，乙酸钠作催化剂，回流5个小时，将反应液倒入冰水中，抽滤，水洗，二氧六环重结晶，干燥，得2-((Z)-5-(4-((E)-3-(4-氯苯基)-3-羰基-1-烯-1基)苄基)-4-氧代-2-噻唑烷酮-3-基)-3-苯丙酸。
该化合物对金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的MIC均为2μg/mL
以上所述的仅是本发明的几种实施方式，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出，对于本领域的普通技术员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出其它若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.式(Ⅰ)所示的化合物及其在药学上可以接受的盐、酯、酰胺或前药：
其中，A为具有以下结构的基团：
X1为氮原子或者氧原子或者硫原子；
R1，R2，R3分别相互独立的是氢原子、低级烷基、卤素、氨基、低级链烯基、羟基、烷氧基、硝基、羧基、羧基烷基；
n为0，1，2，3，4，5，6；
X为氮原子或者氧原子或者硫原子；
D为苯环或者萘环或者各类杂环；
B为氢原子、苄基或者低级烷基。
2.式(Ⅱ)所示的化合物及其在药学上可以接受的盐、酯、酰胺或前药：
其中，R4，R5分别相互独立的为氢原子、低级烷基、卤素、氨基、羟基、烷氧基、硝基；
G为羧基、烷烃或者芳烃。
3.式(Ⅲ)所示的化合物及其在药学上可以接受的盐、酯、酰胺或前药：
其中，R6为氢原子、低级烷基、卤素、氨基、羟基、烷氧基、硝基；
E为烷基或者芳基。
4.药物组合物，其包括根据权利要求1-3之一所述的化合物以及任选的载体物质和/或辅剂。
5.根据权利要求1-4之一所述的化合物或药物组合物在制备抗菌药物及治疗细菌感染上的应用。
6.根据权利要求1-3所述的化合物的合成方法。
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