CN102378627A - 包含4-异丙基-3甲基苯酚和锌离子的抗菌组合物 - Google Patents

包含4-异丙基-3甲基苯酚和锌离子的抗菌组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102378627A
CN102378627A CN2010800152150A CN201080015215A CN102378627A CN 102378627 A CN102378627 A CN 102378627A CN 2010800152150 A CN2010800152150 A CN 2010800152150A CN 201080015215 A CN201080015215 A CN 201080015215A CN 102378627 A CN102378627 A CN 102378627A
Authority
CN
China
Prior art keywords
zinc
compositions
aforementioned arbitrary
ipmp
oral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800152150A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102378627B (zh
Inventor
A·阿克斯
D·布拉肖
F·利珀特
A·米德尔顿
C·S·纽比
G·R·伯内特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40750108&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102378627(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN102378627A publication Critical patent/CN102378627A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102378627B publication Critical patent/CN102378627B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A61K8/463—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfuric acid derivatives, e.g. sodium lauryl sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063—Periodont
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

描述了一种包括含4-异丙基-3-甲苯酚(IPMP)的抗菌系统、锌离子源和阴离子表面活性剂的组合物，如口腔护理组合物。

Description

包含4-异丙基-3甲基苯酚和锌离子的抗菌组合物
本发明涉及一种组合物，其包括含4-异丙基-3甲基苯酚(IPMP)的抗菌系统、锌离子源和阴离子表面活性剂。合适的组合物包括用于口腔、咽喉和皮肤护理的消毒组合物、药物组合物或个人护理组合物。特别感兴趣的是包含抗菌系统的口腔护理组合物，其用于维持健康牙龈和牙齿，并用于对抗(例如，辅助预防、抑制和或治疗)由口腔中的存在的细菌引起的或恶化的口腔健康状况。这些状况包括牙周(牙龈)疾病、龋齿(蛀牙)、口臭(口腔恶臭)、牙菌斑和牙石。
数百种细菌与一些种类的真菌、病毒以及偶尔地寄生虫一起形成口腔微生物群落，在牙齿表面以最明显可见的粒状灰白沉着物的形式存在——其被称作牙菌斑。大多时候，口腔微生物群落与宿主存在健康并稳定的关系，甚至可能通过提供防护以提供益处——称为抗移植性——对抗不断摄入的可能致病的微生物对口腔的侵害。但是，口腔微生物群落也是影响人类的两种最常见疾病——龋齿(蛀牙)和牙周(牙龈)疾病的病原体。
龋齿由饮食中糖的反复消耗引起，其中糖由许多生存在牙表面的细菌(尤其是细菌中的链球菌属的成员，特别是变异链球菌(Streptococcus mutans))转化成乳酸，其中乳酸去除牙釉质中的矿物质。
相反地，牙周疾病由牙龈缘的牙菌斑的累积引起，并与微生物群落(尤其是厌氧菌)中的一些成分的比例增加有关。这增加的斑块激发宿主免疫应答，引起牙龈组织的炎症，其可包括出血。这被称为牙龈炎。牙龈炎可导致牙龈袋的形成，其中更多的细菌可累积在牙齿和发炎牙龈之间的袋中。如果任其发展，龈下菌斑可能导致更严重的牙龈疾病——牙周炎的发生，其最终可能导致掉牙。其他口腔微生物群落的副产物可能导致口臭——一种常见的但社交上令人苦恼的病症。牙菌斑可能在牙表面附着得更牢固并且钙化，形成牙石。饮食成分如咖啡、茶和红酒可以使该结石以难看的方式着色。
接着上述的讨论，口腔微生物群落的彻底清除是既不可行，也不是目的。取而代之的，策略旨在定期地清洁口腔以减少大量牙菌斑，或者限制口腔微生物群落的再生或发展，以使它们维持在与牙齿和齿龈健康平衡协调的状态。
通过刷牙定期机械清除是减少牙菌斑数量的关键，并因此维护齿龈健康。使用化学试剂作为菌斑的物理机械控制的一种辅助手段已被推荐了许多年。化学菌斑控制通过直接杀死菌斑细菌、抑制菌斑的再生、减少菌斑的代谢活性或通过所有三种机制的结合，以增加机械菌斑控制。这样，菌斑可被维持在与齿龈健康相协调的水平。当齿龈菌斑攻击不再增加时，牙龈缘可以保持紧密，从而向牙齿的龈下部分和其他组织提供保护。这样，可以避免在整个范围内的潜在有害的口腔健康影响。
因此，在口腔健康护理产品中包含杀灭、抑制或延缓口腔中的细菌生长或代谢的材料变得非常合乎需要。
在口腔健康护理产品中经常存在抗菌剂。通常包括的是阴离子化合物：氯己定、苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶鎓。非离子化合物包括卤化二苯醚化合物如三氯生、卤代二苯脲类如三氯碳酰苯胺，和酚类化合物如麝香草酚、IPMP(也称为4-异丙基-3-甲基苯酚、百速洁(biosol)或p-麝香草酚)和它们的混合物。
包括锌离子源的口腔健康护理组合物也是已知的，用于改善牙龈健康和对抗口腔恶臭。
JP2006176416(Lion公司)描述了一种包含IPMP和载金属离子的沸石研磨材料的口腔护理组合物。该组合物显示出高的灭菌效果，特别是对口腔中存在的牙菌斑。
US 4,022,880(Vinson等)描述了一种用于抑制牙菌斑和牙石形成的组合物，其包含一种包括锌离子源和无毒的感觉器官可接受的抗菌剂的组合物。没有描述使用IPMP。
GB 1,373,003(Unilever Ltd)描述并请求保护一种具有抗菌斑和抗牙石活性的洁牙组合物，其包含少量地水溶性锌盐和表面活性剂混合物，其中表面活性剂混合物是碱金属烷基硫酸盐与碱金属烷芳基磺酸盐或与碱金属烷基醚磺酸盐的混合物。该组合物显示出收敛性减少。
US 5,316,758(Morishima等)描述了一种口腔护理组合物，其显示出抑制牙菌斑和预防牙龈炎的效果，其包含非离子抗微生物剂(如三氯生、麝香草酚或IPMP)和某些两性表面活性剂。该组合物已显示出在口腔中保留很长时间。
U.S.2008/0253976(Procter&Gamble)描述了口腔、咽喉和皮肤护理用的个人护理组合物，包含选自柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇和橙花醇的第一组分和选自桉叶脑、丁香酚和香芹烯醇的第二组分的混合物，其中所述的混合物显示出抗菌和抗炎活性，据说对细菌介导的炎症疾病如牙龈炎特别有效。任选地，该混合物可进一步包含其他抗菌剂和/或抗炎组分，在许多其他可能的试剂中特别包括IPMP。
US 2007/0053849(Procter&Gamble)描述了局部口腔护理组合物，其包含抗炎剂和抗菌剂的组合。抗炎剂的实例包括维生素化合物、姜黄素类、来自香料和植物性药材的油和提取物、来自百里香、牛至和鼠尾草的油和提取物、黄酮类化合物和黄酮类、和来自植物来源的酚类化合物。抗菌剂的实例包括氯化十六烷基吡啶鎓、亚锡离子剂、锌离子剂、铜离子剂、铁离子剂、三氯生、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰基肌氨酸、磺基丁二酸二辛酯、烷基硫酸盐和其混合物。没有描述使用IPMP。
现已发现，与包含单个试剂IPMP、锌离子源或阴离子表面活性剂的组合物比较，包含IPMP、锌离子源和阴离子表面活性剂的组合物提高了抗菌活性。
不希望受理论的约束，可以肯定的是，阴离子表面活性剂增加口腔细菌的细胞壁通透性促使IPMP和锌离子被细菌吸收，引起它们的死亡或延缓它们的生长或代谢。
此外，已发现包含IPMP的组合物具有固有的抗炎活性，其活性由于锌离子源的存在而增强。
相应地，本发明提供了一种包含抗菌系统、锌离子源和阴离子表面活性剂的组合物，其中抗菌系统包含IPMP。
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是消毒组合物。
在另一个具体实施方案中，本发明的组合物是药物组合物，其包含药学上可接受的载体或辅料。
适合口服给药用的药物剂型包括片剂和胶囊。适合局部给药用的药物剂型包括乳膏剂和软膏剂，其可以用于皮肤。
药学上可接受的载体或辅料的实例描述在药物辅料手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)(如第4版，2003，Pharmaceutial Press出版)中。
在另一个具体实施方案中，本发明的组合物是口腔、咽喉或皮肤用的个人护理组合物，包含适合个人护理使用的载体或辅料。合适的个人护理剂型和载体或辅料的实例描述在U.S.2008/0253976(Procter&Gamble)中，其内容在此引入作为参考。
在一个优选的具体实施方案中，本发明的组合物是口腔护理组合物，包含口服可接受的载体或辅料。
本发明的组合物显示出对口腔中最常见的生物体有特别好的细菌杀灭效果，如下面的数据所示。
因此，该口腔护理组合物用于维护健康牙龈和牙齿，并用于对抗由口腔中存在的细菌引起或恶化的口腔健康状况。特别地，本发明的口腔护理组合物可帮助保持牙龈与牙齿之间紧密封闭，从而封锁菌斑细菌并保护牙龈表面以上和以下的牙齿，即提供整个牙齿的保护。
此外，本发明的组合物将有助于防止或消除天然牙齿和假牙表面沉积污渍。
本发明组合物的进一步的有益特性包括对抗源自口腔的口臭(口腔恶臭或口臭)
合适地，IPMP的量按总组合物的重量计为0.01％-1.00％，例如0.04-0.20％或0.05％-0.10％。
合适地，按相应地盐的锌部分所定义的锌离子源的量按总组合物的重量计为0.01％-2.50％，例如0.04-0.70％。
合适地，锌离子源是锌盐，如氯化锌、柠檬酸锌、醋酸锌、硫酸锌、葡萄糖酸锌、水杨酸锌、乳酸锌、苹果酸锌、马来酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌、氧化锌或硫酸锌。其他锌盐参见以上提到的Vinson等人的专利(US4,022,880)。
优选的锌盐是氯化锌。
本发明的组合物可包含缓冲剂，其可以与锌离子复合，从而有助于减少与配方辅料之间的任何不良的相互作用，否则这些相互作用可能降低锌离子的有效性。该缓冲剂的实例包括柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂。合适地，它们的量是使本发明组合物的pH小于pH 7.5例如小于pH 6.5。
合适地，阴离子表面活性剂的量按总组合物的重量计为0.1％-15％，例如0.5％-2.5％或例如0.75％-2.0％。
阴离子表面活性剂的合适的实例包括碱金属C8-18烷基硫酸盐(如十二烷基硫酸钠，SLS)、碱金属C8-18烷芳基磺酸盐(如十二烷基苯磺酸钠，SDDBS)、C10-18烷基脂肪酸的甘油单酯碱金属磺酸盐(如椰子甘油单酯磺酸钠(sodiumcoconut monoglyceride sulphonate))、碱金属C10-18烷基磺基乙酸盐(如十二烷基磺基乙酸钠)，和肌氨酸、羟乙基磺酸和牛磺酸的碱金属盐，如十二烷基肌氨酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、肉豆蔻酰肌氨酸钠、棕榈酰肌氨酸钠、硬脂酰肌氨酸钠、油酰肌氨酸钠和月桂酰羟乙基磺酸钠。
合适地，阴离子表面活性剂是碱金属C8-18烷基硫酸盐、碱金属C8-18烷芳基磺酸盐或碱金属肌氨酸盐或它们的混合物。
最适合在本申请使用的阴离子表面活性剂是SDDBS、SLS、十二烷基肌氨酸钠和它们的混合物，其总浓度按组合物的重量计优选地为0.1％-2.5％，更优选0.5％-2.0％，甚至更优选1.0％-1.5％。
合适地，组合物的pH值是pH 5.0-8.0，比如5.0-7.5，例如5.5-6.5。
除了上述的成分之外，本发明的组合物可包含一种或多种常用于洁牙组合物中的活性剂，例如，氟源、脱敏剂、抗菌斑剂、抗牙石剂、美白剂、口腔除臭剂、抗炎剂、抗氧化剂、抗真菌剂、伤口愈合剂或它们中的至少两种的混合物。这样的试剂以可以提供所需的治疗效果的浓度存在。
本发明组合物用的合适的氟离子源包括碱金属氟化物如氟化钠、碱金属单氟磷酸如单氟磷酸钠、氟化亚锡或氟化铵，提供25-3500ppm，优选地100-1500ppm的氟离子的量。典型地氟源是氟化钠，例如组合物可包含按重量计0.1-0.5％的氟化钠，例如按重量计0.204％(等同927ppm的氟离子)、按重量计0.2542％(等同1150ppm的氟离子)或按重量计0.315％(等同1426ppm的氟离子)。
这些氟离子有助于促进牙齿的补充矿质，并可以增加牙坚固组织的耐酸性，用于对抗龋齿、牙侵蚀(即酸化耗损)和/或牙齿磨损。
为了治疗牙过敏症，本发明的组合物可包含脱敏剂。脱敏剂的实例包括小管封闭剂或神经脱敏剂和它们的混合物，例如WO02/15809(Block)中所描述的。脱敏剂的实例包括锶盐如氯化锶、醋酸锶或硝酸锶或者钾盐如柠檬酸钾、氯化钾、碳酸氢钾、葡糖糖酸钾和特别是硝酸钾。
脱敏剂如钾盐通常的量按总组合物的重量计在2％-8％之间，例如可使用按重量计为5％的硝酸钾。
本发明的组合物可包含美白剂，例如选自聚磷酸盐，如三聚磷酸钠(STP)和/或具有高清洁特性的任何其他的二氧化硅磨擦剂。STP的量按总组合物的重量计可为2％-15％，例如5％-10％。高清洁二氧化硅磨擦剂的实例包括那些商品名为Zeodent 124、Tixosil 63、Sorbosil AC39、Sorbosil AC43和Sorbosil AC35，且以合适的量存在，按总组合物的重量计可为，例如高达20％，如5-15％。
本发明的组合物将包含其他配方试剂，如研磨剂、增稠剂、湿润剂、芳香剂、甜味剂、遮光剂或着色剂、防腐剂和水，选自那些在口腔卫生组合物领域中用于所述目的的常用试剂。
为促进配方的发泡特性，除了阴离子表面活性剂之外，还可以使用两性离子型、两性型和非-或低-离子型表面活性剂。
两性表面活性剂的实例包括长链烷基甜菜碱如市售的Albright&Wilson生产的商品为“Empigen BB”的产品、长链烷基酰胺烷基甜菜碱如椰油酰胺丙基甜菜碱、烷基两性(二)乙酸盐，或低离子表面活性剂如Croda生产的商品名为Adinol CT的甲基椰油牛磺酸钠，或它们中的至少两种的混合物。
合适地，其他表面活性剂或组合的表面活性剂的量按总组合物的重量计为0.1％-15％的范围，例如0.5％-10％或1.0％-5％。
用于本发明组合物的合适的湿润剂包括甘油、木糖醇、山梨醇、丙二醇或聚乙二醇，或它们中的至少两种的混合物；该湿润剂的量按总组合物的重量计为10％到80％，例如20％-70％或30％-60％。
根据本发明的组合物可通过将适当的相对量的组分按任何方便的顺序混合而制备得到，如果需要，调整pH值以获得最终想要的值。
pH值是在组合物和水以1∶3的重量比形成浆体时测定。
当然，本发明组合物还可以在口腔外使用，用于清洁假牙等。
本发明的口服组合物典型地制成牙膏、喷雾剂、漱口剂、凝胶剂、锭剂(lozenges)、口香糖、片剂、软锭剂(pastilles)、速溶粉剂(instant powders)、爽口片(oral strips)、口腔贴片剂、伤口敷剂、牙科胶粘剂等形式。
当组合物是牙膏的形式时，其适用于容纳在如本领域常用的层压管或泵中并从中分配。其他实例可包括囊罐(bag-in-can)或囊阀(bag-on-valve)递药系统，其利用如戊烷或异戊烷的起泡剂。
一种制造本发明组合物的典型方法包括将各组分混合，适合在真空下混合，直到获得均匀的混合物，并且如果需要，调节pH值。
现在将通过以下非限制的实施例的方式描述本发明。
实施例1
抗微生物试验
MIC试验
方法
通过以下方法测定材料组合物的MIC。每种细菌的试验接种物的新鲜培养基用无菌的0.1％专用蛋白胨溶液稀释以获得每ml大约106菌落形成单位(cfu)的浓度。测试材料的样品用无菌大豆胰蛋白胨肉汤(TSB)稀释以获得初始原液，典型的1％或2％(10000或20000ppm)。但是，可以理解地，如果想要研究不同范围的浓度，材料的初始原液的浓度可以改变。标准的96孔塑料微孔板的每行(标记为A-H)分配一个样品，即每板8个样品。H行只含有TSB，用作细菌对照以显示没有任何测试材料时细菌生长所导致的浑浊度。
在无菌条件下将200μl的材料原始稀释液转移至适当的行的第1和第7孔中。用8道微量移液管使所有其他试验孔充满100μl的无菌TSB。在将100μl转移至第2列前，第1列的每个孔中的内容物用枪头向上和向下吸取样品而混合。
相同的无菌枪头用于转移第7列每个孔中的100μl至第8列的适当孔中。然后，这组8个枪头被丢弃到消毒液中。用8个新的无菌枪头重复该过程，从第2列转移100μl到第3列(以及到第8和9列)。过程继续直到第6和12列的所有孔含有200μl。混合后，从第6和12列的孔中弃除100μl。最后，加入100μl预稀释细菌试验培养基，从而得到每孔200μl的最终体积。
用完全相同的方法制备空白板用于8个样品的每个组，除了加入100μl的无菌TBS代替细菌培养基外。这板用作对照板，对照该板可以读试验板。
然后，试验板和对照板用高压灭菌胶带密封，并在37℃下培养24小时。24小时后检查孔的浊度以确定材料是否抑制了生长。然后，在合适的微孔板酶标仪中在540nm的吸光度下读板，作为由细菌生长导致的浊度的测量。先读取用于每组样品中未经接种的对照板，然后在该酶标仪上设定程序以使用对照读数来使所有其他用于测试材料的相同组的接种板的板读数清零(即消除由于培养过程中材料和可能的颜色改变造成的浊度)。因此，产生的校正的读数是由细菌生长产生的浊度造成的吸光度。
MIC试验结果
MIC试验结果如上所示，并显示了所有试验的试剂具有一些固有的抗微生物效应。这些效应在不同菌株之间显著不同，变异链球菌(S.mutans)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)都对表面活性剂SDDBS高度敏感，但对IPMP和锌相对地耐受。相反地，大肠杆菌(E.coli)对SDDBS相对不敏感，但是对IPMP和锌更敏感。
杀灭时间悬液试验
此处所描述的方法通过杀灭时间悬液试验提供体外抗微生物有效性的评价。存在或缺少干扰物溶液的测试生物体悬液加入到已用硬水稀释的产品样品中。混合物维持在20℃，或者适合产品使用的其他温度。适当的接触时间后，取等分部分的测试混合物。该等分部分的抗微生物活性立即用稀释-中和法中和。计算来自测试混合物和测试生物体悬液的存活生物体的数量，并计算活菌数的减少量。
材料
5％v/v血琼脂(BA)(用于变异链球菌、粘性放线菌(Actinomyces viscosus)和具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum))
胰蛋白胨大豆琼脂(用于大肠杆菌、金黄色葡萄球菌)
稀释剂——0.1％蛋白胨
中和培养基——Letheen肉汤
硬水(CaCO3为375ppm)
溶液A
19.84g无水MgCl2和43.24g无水CaCl2溶解于纯化水中并用容量瓶补至1L。
溶液B
35.02gNaHCO3溶解于纯化水中并用容量瓶稀释至1L。
6ml溶液A和8ml溶液B加入到600ml纯化水中。用容量瓶稀释至1L。最后的溶液过有效孔径0.45μm的膜滤器灭菌。在25℃下，溶液的最终pH应是7.0±0.2，必要时用0.5M HCl或0.5M NaOH调节。
试验条件
3g牛血清白蛋白(BSA)(Sigma，A-3425)溶解在100ml纯化水中。经过有效孔径0.45μm的膜滤器灭菌。
试验培养基的制备
从存储在2-8℃下的工作培养基中，变异链球菌、大肠杆菌、粘性放线菌、具核梭杆菌和金黄色葡萄球菌的原代培养在适当琼脂的斜面上生长。
从继代培养中转移一些生长环(loops of growth)到合适的稀释液(0.1％蛋白胨或其他)中并通过涡旋混合均匀。调整制备得到的悬液的浓度，使溶液在550nm下的光密度相当于约0.2。
(用0.1％蛋白胨)制备从1∶10至1∶100000的十进制连续稀释组的测试悬液。0.1ml等分部分的合适稀释液用倾注培养法(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌)或涂布培养法(变异链球菌、具核梭杆菌(F.nucleatum)、粘性放线菌(A.viscosus))进行双份平板细菌计数。平板培养适当的时间(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌约24小时；变异链球菌、聚核梭杆菌和粘性放线菌约72小时)。培养后，计数每块平板以计算并记录原始悬液的平均cfu/ml。
测试1/4稀释度(25％w/w)的样品和牙膏。首先，样品或牙膏用硬水制成浓度为测试所需浓度的1.25倍。这考虑到测试过程中发生的产品稀释。样品在无菌容器中制备，且配制的体积应当足够用于测试每种生物体(每种生物体8ml)。
抗微生物活性的评价在室温(约20±2℃)下进行，1ml测试生物体悬液加入到1ml人工唾液中，然后涡旋5秒钟。留置2分钟。加入8ml测试产品，开始定时钟并立即涡旋5秒钟。恰当的接触时间(30秒或120秒)后，移出1ml等分部分并加入到9ml的中和培养基中以获得1∶10的稀释度。该稀释液涡旋混合5秒钟并允许中和至少5分钟。该中和混合物进一步地进行1ml在9ml中的连续稀释，且将0.1ml等分部分适当地分配到4个倾注平板(大肠杆菌、金黄色葡萄球菌)或涂布平板(具核梭杆菌、变异链球菌、粘性放线菌)中。适当培养后，记录平板上的细菌数量，理想地，在稀释液中每个琼脂平板有30-300菌落。所有实验均用独立制备的细菌悬液重复。
为了验证中和程序，制备1∶10系列稀释度的测试生物体以获得约105cfu/ml的浓度。在8ml的“测试样品”中加入1ml无菌纯化水和1ml人造唾液。这是“验证溶液”。1ml水加入到9ml中和培养基(阳性对照组)中，1ml“验证溶液”加入到第二份的9ml中和培养基(试验组)中。约5分钟中和时间后，0.1ml稀释的测试生物体悬液加入到每个组中，将混合物涡旋并留置至少5分钟。中和的混合物在稀释液中以1∶10稀释，且未稀释的和1∶10稀释的都用合适的琼脂和培养条件进行重复平板细菌计数。培养后，计数每块平板并记录存在的生物体的平均cfu/ml。如果对照组和试验组的计数相互之间差值在0.3Log10cfu/ml之内，中和被认为是有效的。如果中和是无效的，那么稀释度可增加至1∶100。
计算每个试验和合适的对照样品的存活个体的平均数量，并表达为底数10的对数(对数计数)。当平板中没有存活个体时，为了计算的目的，计数被认为稀释液中有0.5菌落。通过从未处理对照溶液的对数计数中减去试验溶液的对数存活个体来计算“对数杀灭”。数据如下所示。平均对数杀灭定义为独立的实验中测得的对数杀灭值的平均值。
在杀灭时间分析中，测试了单个材料和各种组合的材料。这些试验中所用的微生物的范围包括牙菌斑的典型生物体(变异链球菌、具核梭杆菌和粘性放线菌)和分别是粪便或皮肤细菌的代表的标准的参考生物体(大肠杆菌和金黄色葡萄球菌)。
在30s和120s时对每种生物体的杀灭时间数据依次显示在图1和图2中，其中图1是变异链球菌、具核梭杆菌和粘性放线菌，图2是大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。
杀灭时间数据
显示了三种口腔生物体：粘性放线菌、具核梭杆菌和变异链球菌(图1)和两种标准生物体大肠杆菌、金黄色葡萄球菌(图2)的数据。测试了以下溶液：
IPMP在10％乙醇中0.1w/w溶液的1/4稀释度
SDDBS 1％w/v水溶液的1/4稀释度
葡萄糖酸锌1.25％w/v水溶液的1/4稀释度。
结果
图1：对细菌的杀灭时间
Figure BPA00001461895600111
对于粘性放线菌，单独的IPMP和锌的结果在所有情况中都显示出＜0.5对数(log)的杀灭。SDDBS显示了在30s和120s时都有＞3对数单位(log units)的显著的杀灭。IPMP/Zn/SDDBS的组合在30s和120s时都产生＞4对数单位杀灭(图1)。
对于具核梭杆菌，单独的IPMP显示出有限的效果。锌(约1对数杀灭)和SDDBS(多达＞3对数杀灭)显示出显著的效果。并且，三种试剂的组合产生最大的杀灭，较高IPMP浓度结合SDDBS/Zn甚至在较短的30s的时间点产生最大杀灭(图1)。
对于变异链球菌，IPMP和锌产生不显著的杀灭(＜0.5对数单位)。SDDBS产生非常高的杀灭水平，在120s时间点显示最大＞5对数杀灭。IPMP(0.1％)/Zn/SDDBS的三元组合显示出最好的效果(＞4.5对数杀灭)(图1)。
图2：对细菌的杀灭时间
Figure BPA00001461895600121
对于大肠杆菌，三种试剂单独地都不能产生高水平的杀灭(在所有情况下＜0.3对数单位的杀灭)。相反地，三元组合显示出协同效果，特别是较高浓度的IPMP与SDDBS/锌的组合，其显示出在30s时有1.3对数单位的杀灭且在120s几乎有2对数单位(图2)。
对于金黄色葡萄球菌，单独的IPNP(0.1％)和单独的SDDBS产生显著的杀灭(＞2log)。单独的锌无效。三元组合产生最好结果，在所有情况下有＞4对数杀灭，且在30s和120s时间点和较高浓度IPMP下有最大杀灭(＞5log)(图2)。
牙膏的杀灭时间
图3：变异链球菌杀灭时间：SLS vs.SDDBS/SLS/IPMP/氯化锌牙膏
Figure BPA00001461895600131
与标准SLS(1.5％表面活性剂)牙膏比较，IPMP/氯化锌/SDDBS/SLS(总1.0％表面活性剂)的组合的杀灭效果如图3所示。以上数据显示了IPMP和锌盐与表面活性剂一起的三元组合的益处在洁牙组合物中也是可测得的。
图4：变异链球菌杀灭时间：SLS vs.SLS/IPMP vs.SLS/IPMP/柠檬酸锌牙膏
Figure BPA00001461895600141
SLS/IPMP/柠檬酸锌与SLS/IPMP和标准SLS牙膏的比较如图4所示。以上数据显示了IPMP和锌盐与表面活性剂一起的三元组合的益处在整个洁牙剂中也是可测得的。
结论
以上数据显示了在单纯溶液和洁牙剂中的不同抗菌生长抑制试验(MIC)或杀灭时间分析中，表面活性剂如SDDBS、SLS或两者与锌和IPMP的组合都有显著的有益效果，产生了更好的抗菌效果。
实施例2-5
Figure BPA00001461895600151
实施例6-9
  漱口剂组合物  Ex 6  Ex 7  Ex 8  Ex 9
  原料  ％w/w  ％w/w  ％w/w  ％w/w
  山梨醇，液体(非结晶)  10.00  15.00  10.00  -
  甘油(98％)  10.00  15.00  10.00  10.00
  聚乙二醇60氢化蓖麻油  1.50  1.50  1.50  1.00
  十二烷基苯磺酸钠  1.00  1.50  1.00  0.50
  糖精钠  0.03  0.03  0.03  0.03
  氟化钠  0.06  0.06  0.06  0.06
  氯化锌  0.05  015  0.10  0.10
  香料  0.20  0.20  0.20  0.25
  二水柠檬酸三钠  1.00  0.70  0.60  0.50
  异丙基甲基苯酚  0.10  0.05  0.01  0.01
  尼泊金甲酯  0.15  0.10  0.15  0.15
  尼泊金丙酯  0.15  0.10  0.15  0.15
  没药醇  0.05  0.01  0.05  0.05
  纯化水  加至100  加至100  加至100  加至100

Claims (15)

1.一种组合物，其包括含4-异丙基-3-甲苯酚(IPMP)的抗菌系统、锌离子源和阴离子表面活性剂。
2.根据权利要求1的组合物，其是一种口腔护理组合物，包含口服可接受的载体或辅料。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中阴离子表面活性剂是碱金属C8-18烷基硫酸盐或碱金属C8-18烷芳基磺酸盐或碱金属肌氨酸盐或它们的混合物。
4.根据权利要求3的组合物，其中阴离子表面活性剂是SDDBS、SLS或十二烷基肌氨酸钠或它们的混合物。
5.根据前述任一权利要求中的组合物，其中锌离子源选自氯化锌、柠檬酸锌、醋酸锌、硫酸锌、葡萄糖酸锌、水杨酸锌、乳酸锌、苹果酸锌、马来酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌、氧化锌或硫酸锌。
6.根据前述任一权利要求中的组合物，其中IPMP的浓度按总组合物的重量计是0.01％-1.0％。
7.根据前述任一权利要求中的组合物，其中阴离子表面活性剂的浓度按总组合物的重量计是0.1％-15％。
8.根据前述任一权利要求中的组合物，其中按对应的盐的锌部分所定义的锌离子源存在的量按总组合物的重量计是0.01％-2.5％。
9.根据前述任一权利要求中的组合物，其包含一种氟离子源。
10.根据权利要求8的组合物，其中氟离子源是氟化钠。
11.根据前述任一权利要求中的组合物，其包含一种脱敏剂。
12.根据前述任一权利要求中的组合物，其包含一种美白剂。
13.根据前述任一权利要求中的组合物，其包含一种口腔除臭剂。
14.根据前述任一权利要求中的组合物，其是牙膏的形式。
15.根据前述任一权利要求中的组合物，其是漱口剂的形式。
CN2010800152150A 2009-04-03 2010-04-01 包含4-异丙基-3甲基苯酚和锌离子的抗菌组合物 Expired - Fee Related CN102378627B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0905863.7 2009-04-03
GBGB0905863.7A GB0905863D0 (en) 2009-04-03 2009-04-03 Novel composition
PCT/EP2010/054393 WO2010112577A1 (en) 2009-04-03 2010-04-01 Antibacterial composition comprising 4 -isopropyl-3-methylpheno and zinc ions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102378627A true CN102378627A (zh) 2012-03-14
CN102378627B CN102378627B (zh) 2013-10-30

Family

ID=40750108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800152150A Expired - Fee Related CN102378627B (zh) 2009-04-03 2010-04-01 包含4-异丙基-3甲基苯酚和锌离子的抗菌组合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20120039820A1 (zh)
EP (1) EP2413922A1 (zh)
JP (1) JP5815502B2 (zh)
CN (1) CN102378627B (zh)
AU (1) AU2010230196B2 (zh)
BR (1) BRPI1015474A2 (zh)
CA (1) CA2757065A1 (zh)
CL (1) CL2011002462A1 (zh)
GB (1) GB0905863D0 (zh)
NZ (1) NZ595434A (zh)
RU (1) RU2535010C2 (zh)
WO (1) WO2010112577A1 (zh)
ZA (1) ZA201106955B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104822361A (zh) * 2012-12-05 2015-08-05 高露洁-棕榄公司 含磷酸锌的组合物
CN104902758A (zh) * 2012-11-15 2015-09-09 饭田株式会社 抗菌性液体组合物
CN107007482A (zh) * 2017-03-13 2017-08-04 广州薇美姿实业有限公司 一种去除口气的口腔护理用品及其制备方法
CN107028784A (zh) * 2017-03-13 2017-08-11 广州薇美姿实业有限公司 一种清新口气的口腔护理用品及其制备方法
CN113543637A (zh) * 2019-01-17 2021-10-22 西姆莱斯股份公司 一种抗微生物混合物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201004981D0 (en) * 2010-03-24 2010-05-12 Glaxo Group Ltd Novel use
WO2013055478A1 (en) * 2011-10-10 2013-04-18 Ultradent Products, Inc Anti-plaque dental compositions
EP2787817B1 (en) 2011-12-06 2015-09-30 Unilever N.V. Microbicidal composition
JP6985786B2 (ja) * 2015-04-07 2021-12-22 ライオン株式会社 歯磨組成物及び歯磨組成物における容器へのイソプロピルメチルフェノールの吸着抑制方法
JP7479254B2 (ja) * 2015-04-07 2024-05-08 ライオン株式会社 歯磨組成物及び歯磨組成物における容器へのイソプロピルメチルフェノールの吸着抑制方法
RU2607931C2 (ru) * 2015-04-23 2017-01-11 Елена Ароновна Картон Лечебно-профилактическая композиция для ухода за полостью рта гематоонкологических больных
ITUB20154740A1 (it) * 2015-10-19 2017-04-19 Amos Giovanni Maffei Composizione per la pulizia di protesi dentarie.
CN107022432A (zh) 2016-01-29 2017-08-08 高露洁-棕榄公司 清洁组合物
US10335615B2 (en) * 2016-06-24 2019-07-02 Colgate-Palmolive Company Oral care compositions and methods of use
WO2018191533A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 C3 Jian Llc Dental strips for the delivery of specifically targeted antimicrobial peptides
US11633341B2 (en) 2017-04-14 2023-04-25 C3 Jian, Llc Dental varnishes that release specifically targeted antimicrobial peptides and/or fluoride
RU2750199C2 (ru) * 2017-06-14 2021-06-23 Колгейт-Палмолив Компани Композиции, содержащие фосфат цинка
FR3068218B1 (fr) * 2017-06-30 2019-08-16 L'oreal Melange antimicrobien contenant du 4-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)butan-2-one et de la chlorphenesine, et composition cosmetique le contenant
BR112019027887B1 (pt) * 2017-06-30 2023-03-28 L'oreal Mistura antimicrobiana, composição, processo de tratamento cosmético e processo para conservar uma composição
EP3808327A1 (en) * 2019-10-14 2021-04-21 Lacer, S.A. Oral care compositon

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030026768A1 (en) * 1999-04-08 2003-02-06 Dahshen Yu Dentifrice compositions having reduced abrasivity
JP2008069082A (ja) * 2006-09-12 2008-03-27 Mandom Corp 殺菌剤組成物、並びに該殺菌剤組成物を含有した皮膚外用剤
JP2008150304A (ja) * 2006-12-15 2008-07-03 Lion Corp 歯磨剤組成物
US20080253976A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-16 Douglas Craig Scott Personal Care Compositions Comprising An Antimicrobial Blend of Essential Oils or Constituents Thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1319247A (en) * 1970-05-06 1973-06-06 Beecham Inc Dental compositions
GB1373003A (en) 1971-01-28 1974-11-06 Unilever Ltd Dentifrice composition
US4022880A (en) 1973-09-26 1977-05-10 Lever Brothers Company Anticalculus composition
JP3031004B2 (ja) 1991-11-06 2000-04-10 ライオン株式会社 口腔用組成物
JPH08277371A (ja) * 1995-02-09 1996-10-22 Kanebo Kasei Kk 抗菌・防黴性塗料組成物
US6221340B1 (en) * 1999-04-08 2001-04-24 Warner-Lambert Company Zinc containing dentifrice compositions
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
CA2420154A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Block Drug Company, Inc. Dental composition for hypersensitive teeth
JP2006176416A (ja) 2004-12-21 2006-07-06 Lion Corp 口腔用組成物
JP2007008843A (ja) * 2005-06-29 2007-01-18 Lion Corp 歯磨組成物及び歯磨組成物の変色を防止する方法
JP2008074774A (ja) * 2006-09-22 2008-04-03 Lion Corp 口腔用組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030026768A1 (en) * 1999-04-08 2003-02-06 Dahshen Yu Dentifrice compositions having reduced abrasivity
JP2008069082A (ja) * 2006-09-12 2008-03-27 Mandom Corp 殺菌剤組成物、並びに該殺菌剤組成物を含有した皮膚外用剤
JP2008150304A (ja) * 2006-12-15 2008-07-03 Lion Corp 歯磨剤組成物
US20080253976A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-16 Douglas Craig Scott Personal Care Compositions Comprising An Antimicrobial Blend of Essential Oils or Constituents Thereof

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104902758A (zh) * 2012-11-15 2015-09-09 饭田株式会社 抗菌性液体组合物
CN104822361A (zh) * 2012-12-05 2015-08-05 高露洁-棕榄公司 含磷酸锌的组合物
CN107252395A (zh) * 2012-12-05 2017-10-17 高露洁-棕榄公司 含磷酸锌的组合物
CN104822361B (zh) * 2012-12-05 2018-01-30 高露洁-棕榄公司 含磷酸锌的组合物
CN107007482A (zh) * 2017-03-13 2017-08-04 广州薇美姿实业有限公司 一种去除口气的口腔护理用品及其制备方法
CN107028784A (zh) * 2017-03-13 2017-08-11 广州薇美姿实业有限公司 一种清新口气的口腔护理用品及其制备方法
CN113543637A (zh) * 2019-01-17 2021-10-22 西姆莱斯股份公司 一种抗微生物混合物
CN113543637B (zh) * 2019-01-17 2023-07-14 西姆莱斯股份公司 一种抗微生物混合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011139214A (ru) 2013-05-10
RU2535010C2 (ru) 2014-12-10
GB0905863D0 (en) 2009-05-20
EP2413922A1 (en) 2012-02-08
BRPI1015474A2 (pt) 2016-04-26
ZA201106955B (en) 2013-03-27
JP5815502B2 (ja) 2015-11-17
CL2011002462A1 (es) 2012-08-31
CA2757065A1 (en) 2010-10-07
CN102378627B (zh) 2013-10-30
AU2010230196B2 (en) 2015-04-02
JP2012522752A (ja) 2012-09-27
WO2010112577A1 (en) 2010-10-07
US20120039820A1 (en) 2012-02-16
AU2010230196A1 (en) 2011-10-27
NZ595434A (en) 2013-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102378627B (zh) 包含4-异丙基-3甲基苯酚和锌离子的抗菌组合物
US7592025B2 (en) Vehicles for oral care with magnolia bark extract
CN104721226A (zh) 口腔护理组合物
US20080031831A1 (en) Oral anti-calculus compositions and methods of use thereof
AU714067B2 (en) Antimicrobial compositions containing a C3-C6 alcohol
KR20000016351A (ko) 구강 위생물용 항균제
CN107468553A (zh) 一种防龋齿牙膏
JP2008143825A (ja) 歯磨組成物
CN107595750A (zh) 一种活性消炎牙膏
CN104721225A (zh) 口腔护理组合物
Hajiahmadi et al. Comparative evaluation of antibacterial effect of propolis and aloe vera, xylitol, and CPP-ACP gels on Streptococcus mutans and Lactobacillus in vitro
EP4044996A1 (en) Oral care composition
Teke et al. In vitro antimicrobial activity of some commercial toothpastes
CA2754213C (en) Desensitizing dentifrice exhibiting dental tissue antibacterial agent uptake
KR101881636B1 (ko) 갈화 추출물을 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 조성물
CN107485584A (zh) 一种口腔护理组合物
EP4044995B1 (en) Oral care composition
Poluan et al. The effectiveness test of 0.9 m nacl solution and 0.2% chlorhexidine gluconate on bacterial growth in the oral cavity of students batch 2018 at medical faculty, Universitas Kristen Indonesia
Pachori et al. COMPARATIVE STUDIES ON ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF HERBAL DENTIFRICES AGAINST STREPTOCOCCUS MUTANTS
KR20170103494A (ko) 과체 추출물을 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 조성물
US20240130937A1 (en) Oral care composition
CA3050693A1 (en) Oral care composition and use and method for the prevention and control of plaque formation, bad breath, gingivitis, periodontal diseases and/or dental caries
KR20170120405A (ko) 악틴을 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 조성물
KR20170120404A (ko) 2-메톡시신남알데하이드를 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 조성물
KR20170103486A (ko) 고량강 추출물을 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20131030

Termination date: 20180401

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee