CN102370645A - 一种抗癌药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种抗癌药物组合物，它含有牛蒡苷元和喜树碱类药物。本发明所述的喜树碱类药物为喜树碱、羟基喜树碱或硝基喜树碱。本发明提供了含有该药物组合物的微乳制剂和注射剂。与单药相比，本发明提供的药物组合物在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物组合物，具体涉及一种含有牛蒡苷元和喜树碱类抗癌药物的药物组合物。
背景技术
癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。世界上治疗癌症的方法主要有三种，一是采用手术切除法，切除病变组织，防止癌细胞扩散；二是采用化疗或放疗，以杀死癌细胞；三是用药物治疗。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦，伤其元气，费用巨大。用化疗或放疗的方法，在杀死癌细胞的同时，也伤及红细胞和白细胞，病人苦不堪言。
非小细胞肺癌为最常见的肺癌病理类型，约占肺癌的85％左右。非小细胞肺癌又包括鳞状上皮细胞癌、腺癌和大细胞癌等几种类型，非小细胞癌的癌细胞生长缓慢，恶性程度相对低些，扩散转移发生的较晚。临床上非小细胞肺癌的治疗主要包括外科手术治疗、放射治疗、化学治疗、中医药治疗以及以分子靶向治疗为代表的新型治疗方法，但是非小细胞肺癌对化疗、放疗的敏感性差，寻找有效的治疗方法是当前非小细胞肺癌治疗亟需解决的问题。
牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木脂素类化合物，主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡苷元(arctigenin)等。据文献报道，牛蒡苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性。王潞等在《牛蒡子苷及牛蒡苷子苷元的药理作用研究进展》(中草药，第39卷第3期，2008年，467-450页)公开了牛蒡苷元具有抗肺癌的活性。以4-硝基喹啉-N-氧化剂为引发剂，以甘油为促进剂诱发大鼠肺癌，进行大鼠肺癌的二相癌变试验，结果表明牛蒡苷元具有抗大鼠肺癌的活性。但是该文献及其它现有文献没有公开牛蒡苷元具有治疗非小细胞肺癌的活性。
喜树碱(Camptothecine，CPT)是从中国植物喜树中提取的一种生物碱。喜树碱及其衍生物具有独特的DNA拓扑异构酶I抑制能力，通过稳定TopI-DNA可裂解复合物而发挥抗肿瘤作用。喜树碱对胃癌的疗效较好，显效快，但维持时间不长；对食管癌、贲门癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、急性白血病、慢性粒细胞白血病、绒毛膜上皮癌、肺癌、膀胱癌等也有一定疗效。因为严重副作用和水溶性较差的原因，临床上喜树碱的应用有限。近几年以来，随着对喜树碱结构的改造，获得了一些成药性更好的喜树碱的衍生物，如9-硝基喜树碱、10-羟基喜树碱等。9-硝基喜树碱(简称硝基喜树碱)是一种不溶于水的半合成喜树碱衍生物，研究表明，它具有广泛的抗癌活性，对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、慢性白血病等十余种癌症都有效。10-羟基喜树碱(简称羟基喜树碱)通过抑制拓扑异构酶I而发挥细胞毒作用，使DNA不能复制，造成不可逆的DNA链破坏，从而导致细胞死亡。用于原发性肝癌、胃癌、头颈部癌、膀胱癌及直肠癌。不良反应主要集中在骨髓抑制、胃肠道不良反应，偶见泌尿系统毒性等。
肖震宇等在《羟基喜树碱联合顺铂治疗56例晚期非小细胞肺癌临床报道》(赣南医学院学报，第29卷第6期，第952页)报道了羟基喜树碱联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌总有效率为48.2％。虽然提高了近期疗效，但是因消化道方面的不良反应比较强烈，很多病人难以承受持续性治疗。
发明内容
本发明提供了一种对非小细胞肺癌很有效的抗癌药物组合物，该药物组合物中含有牛蒡苷元和喜树碱类抗癌药物。所述的喜树碱类抗癌药物包括喜树碱、硝基喜树碱或羟基喜树碱。该药物组合物在治疗非小细胞肺癌方面具有效率高、毒副作用小的优点。
本发明将牛蒡苷元、喜树碱、硝基喜树碱或羟基喜树碱分别单独给药用于治疗小鼠非小细胞肺癌后，发现牛蒡苷元对小鼠的非小细胞肺癌有一定的治疗效果，与模型组相比具有显著性差异。为此本发明提供了牛蒡苷元在医药领域的一种新应用，即牛蒡苷元可以作为治疗非小细胞肺癌的药物使用，牛蒡苷元单独给药用于治疗非小细胞肺癌的有效剂量为0.1-100mg/kg。与此同时，本发明还提供了本发明的药物组合物的一种医疗新用途，即本发明的药物组合物可以用于治疗非小细胞肺癌。在注射给药用于治疗非小细胞肺癌的给药方案中包括如下三种方式：第一，同时注射给药牛蒡苷元和喜树碱，其中牛蒡苷元的有效剂量为0.1-100mg/kg，喜树碱的有效剂量为0.1-8mg/kg；第二，同时注射给药牛蒡苷元和羟基喜树碱，其中牛蒡苷元的有效剂量为0.1-100mg/kg，羟基喜树碱的有效剂量为0.1-5mg/kg；第三，同时注射给药牛蒡苷元和硝基喜树碱，其中牛蒡苷元的有效剂量为0.1-100mg/kg，硝基喜树碱的有效剂量为0.1-10mg/kg。上述三种给药方案中所有涉及给药时间和给药次数需要根据医生对病情的诊断结果而定。将对小鼠的非小细胞肺癌的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
当所述的药物组合物含有牛蒡苷元和喜树碱时，牛蒡苷元与喜树碱的重量比为(0.0125-100)∶1，此时牛蒡苷元和喜树碱的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或喜树碱相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同抗癌作用。
当所述的药物组合物含有牛蒡苷元和羟基喜树碱时，牛蒡苷元与羟基喜树碱的重量比为(0.02-100)∶1，此时牛蒡苷元和羟基喜树碱的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或羟基喜树碱相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
当所述的药物组合物含有牛蒡苷元和硝基喜树碱时，牛蒡苷元与硝基喜树碱的重量比为(0.01-100)∶1，此时牛蒡苷元和硝基喜树碱的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或硝基喜树碱相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
在上述三种含有牛蒡苷元和喜树碱类的药物组合物中，发明人发现含有牛蒡苷元和羟基喜树碱的抗癌药物组合物在治疗非小细胞肺癌方面效果最好。
另外，我们惊奇的发现，无论喜树碱、硝基喜树碱或羟基喜树碱的剂量高低，甚至在它们的药物剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和喜树碱类药物联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的喜树碱类药物。
为了更好的表达该药物组合物的形式，本发明提供了含有牛蒡苷元和喜树碱类药物的微乳制剂和注射制剂，所述的喜树碱类药物为喜树碱、硝基喜树碱或羟基喜树碱。所述的微乳制剂和注射制剂均可以按照常规制备方法进行制备，制备的微乳制剂的平均粒径为15-80nm。
总之，本发明提供的药物组合物同现有技术相比，具有如下突出优势：
第一、与单药相比，本发明提供的药物组合物在治疗非小细胞肺癌方面具有显著的协同抗癌作用。
第二、牛蒡苷元与喜树碱类抗癌药物(喜树碱、羟基喜树碱和硝基喜树碱)联合同时使用具有突出的特点。从天然植物牛蒡子中提取获得的牛蒡苷元，毒性低，并且一旦与喜树碱类抗癌药物联合使用，无论喜树碱类药物的剂量高低，该组合物在治疗非小细胞肺癌方面表现出惊人的抗癌活性。
第三、与顺铂+羟基喜树碱组相比，上述三种含有牛蒡苷元和喜树碱类的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有显著性差异。这进一步说明，本发明提供的药物组合物可以作为治疗非小细胞肺癌的药物使用。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元 0.125g
喜树碱 10g
薄荷油 35g
聚氧乙烯-23-月桂基醚 60g
1，2-丙二醇 30g
制备工艺：称取处方量薄荷油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、喜树碱溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与喜树碱微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。
实施例2本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元 10g
喜树碱 0.1g
氢化椰油甘油酯 5g
月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯 20g
1，2-丙二醇 5g
聚乙二醇3350 20g
制备工艺：称取处方量氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、喜树碱溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与喜树碱微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。
实施例3本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元 10g
喜树碱 5g
薄荷油 35g
聚氧乙烯-23-月桂基醚 60g
1，2-丙二醇 30g
制备工艺同实施例3。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为36nm。
实施例4本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元 10g
硝基喜树碱 0.1g
薄荷油 40g
辛酸油酸乙酯 55g
1，2-丙二醇 45g
聚乙二醇8000 55g
制备工艺：称取处方量薄荷油、辛酸油酸乙酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇8000，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、硝基喜树碱溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与硝基喜树碱微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。
实施例5本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元 10g
硝基喜树碱 10g
薄荷油 40g
辛酸油酸乙酯 55g
1，2-丙二醇 45g
聚乙二醇8000 55g
制备工艺同实施例4。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为47nm。
实施例6本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元 0.2g
硝基喜树碱 10g
薄荷油 40g
辛酸油酸乙酯 55g
1，2-丙二醇 45g
聚乙二醇8000 55g
制备工艺同实施例4。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为65nm。
实施例7本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元 2g
羟基喜树碱 2g
留兰香油 30g
十甘油单硬脂酸酯 55g
1，2-丙二醇 25g
制备工艺：称取处方量留兰香油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、羟基喜树碱溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与羟基喜树碱的微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。
实施例8本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元 5g
羟基喜树碱 0.05g
薄荷油 40g
辛酸油酸乙酯 55g
1，2-丙二醇 45g
聚乙二醇3350 40g
制备工艺：称取处方量薄荷油、辛酸油酸乙酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、羟基喜树碱溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与羟基喜树碱微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。
实施例9本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元 0.02g
羟基喜树碱 1.0g
月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯 20g
聚氧乙烯蓖麻油EL-40 35g
1，2-丙二醇 15g
制备工艺：称取处方量月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、羟基喜树碱溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与羟基喜树碱的微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。
实施例10本发明药物组合物注射剂
牛蒡苷元 5.0g
喜树碱 0.05g
氯化钠 0.85g
1，2-丙二醇 1.5g
制备工艺：取处方量的牛蒡苷元和喜树碱，加入适量的蒸馏水，再加入1，2-丙二醇进行充分溶解，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。
实施例11本发明药物组合物注射剂
牛蒡苷元 0.125g
喜树碱 10g
氯化钠 0.85g
1，2-丙二醇 1.5g
制备工艺同实施例10。
实施例12本发明药物组合物注射剂
牛蒡苷元 5g
喜树碱 2g
氯化钠 0.85g
1，2-丙二醇 1.5g
制备工艺同实施例10。
实施例13本发明药物组合物注射剂
牛蒡苷元 0.2g
羟基喜树碱 10g
氯化钠 0.85g
1，2-丙二醇 1.5g
制备工艺：取处方量的牛蒡苷元和羟基喜树碱，加入适量的蒸馏水，再加入1，2-丙二醇进行充分溶解，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。
实施例14本发明药物组合物注射剂
组分 重量/g
牛蒡苷元 10g
羟基喜树碱 0.1g
氯化钠 0.85g
1，2-丙二醇 1.5g
制备工艺同实施例13。
实施例15本发明药物组合物注射剂
牛蒡苷元 6g
羟基喜树碱 0.9g
氯化钠 0.85g
1，2-丙二醇 1.5g
制备工艺同实施例13。
实施例16本发明药物组合物注射剂
牛蒡苷元 0.6g
硝基喜树碱 0.5g
氯化钠 0.85g
1，2-丙二醇 1.5g
制备工艺：取处方量的牛蒡苷元和硝基喜树碱，加入适量的蒸馏水，再加入1，2-丙二醇进行充分溶解，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。
实施例17本发明药物组合物注射剂
牛蒡苷元 0.1g
硝基喜树碱 10g
氯化钠 0.85g
1，2-丙二醇 1.5g
制备工艺同实施例16。
实施例18本发明药物组合物注射剂
牛蒡苷元 10g
硝基喜树碱 0.1g
氯化钠 0.85g
1，2-丙二醇 1.5g
制备工艺同实施例16。
实施例19本发明药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响
1材料与方法
1.1细胞株
肺癌细胞株A549细胞株购自武汉大学中国典型培养物保藏中心(中国武汉市)。
1.2药品和试剂
RPMI-1640培养基，Gibeo公司产品；新生小牛血清，杭州四季青生物工程材料有限公司生产；0.25％胰蛋白酶，Sigma公司生产。
1.3人肺癌裸鼠移植瘤治疗实验
SPF级BALB/c-nu小鼠136只，中国药品生物制品检定所提供【SCXK II-00-0010】，6周龄，体质量16g-18g。取对数生长期A549细胞，用无菌PBS调整A549细胞浓度为3×107/mL，在BALB/c-nu小鼠背部皮下接种A549细胞0.1ml，待皮下移植瘤体积达75mm3左右时(约10d)，按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为17组，每组8只。
模型对照组：腹腔注射等量的生理盐水；
牛蒡苷元低量组：腹腔注射0.1mg/kg牛蒡苷元；
牛蒡苷元中量组：腹腔注射1mg/kg牛蒡苷元；
牛蒡苷元高量组：腹腔注射10mg/kg牛蒡苷元；
喜树碱组：腹腔注射8mg/kg；
硝基喜树碱组：腹腔注射5mg/kg；
羟基喜树碱组：腹腔注射10mg/kg；
顺铂+羟基喜树碱组：腹腔注射1mg/kg顺铂+1mg/kg羟基喜树碱；
牛蒡+喜树碱A组：腹腔注射0.1mg/kg牛蒡苷元+8mg/kg喜树碱；
牛蒡+喜树碱B组：腹腔注射1mg/kg牛蒡苷元+1mg/kg喜树碱；
牛蒡+喜树碱C组：腹腔注射10mg/kg牛蒡苷元+0.1m g/kg喜树碱；
牛蒡+羟基喜树碱A组：腹腔注射0.1mg/kg牛蒡苷元+5mg/kg羟基喜树碱；
牛蒡+羟基喜树碱B组：腹腔注射1mg/kg牛蒡苷元+1mg/kg羟基喜树碱；
牛蒡+羟基喜树碱C组：腹腔注射10mg/kg牛蒡苷元+0.1mg/kg羟基喜树碱；
牛蒡+硝基喜树碱A组：腹腔注射0.1mg/kg牛蒡苷元+10mg/kg硝基喜树碱；
牛蒡+硝基喜树碱B组：腹腔注射1mg/kg牛蒡苷元+1mg/kg硝基喜树碱；
牛蒡+硝基喜树碱C组：腹腔注射10mg/kg牛蒡苷元+0.1mg/kg硝基喜树碱。
隔日给药1次，共计8次，给药期间每4日用游标卡尺测量移植瘤最长径(L)和最短径(w)。末次给药48h后脱臼处死小鼠，切除移植瘤，称取瘤重。瘤重抑制率(％)IR＝(1-实验组瘤重均值/对照组瘤重均值)×100％。通过瘤重的比较来体现药物对人肺癌A549细胞裸鼠抑制瘤生长的影响。
1.4统计学处理
数据以均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS15.0软件进行方差分析。
2结果
试验结果表明(见表1)：
1)与模型对照组相比，各治疗组对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用均具有显著性差异。
2)与喜树碱组、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和喜树碱的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。另外，我们惊奇的发现，无论喜树碱的剂量高低，甚至在喜树碱剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和喜树碱联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的喜树碱。
3)与硝基喜树碱组、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和硝基喜树碱的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。另外，我们惊奇的发现，无论硝基喜树碱的剂量高低，甚至在硝基喜树碱剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和硝基喜树碱联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的硝基喜树碱。
4)与羟基喜树碱组、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和羟基喜树碱的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。另外，我们惊奇的发现，无论羟基喜树碱的剂量高低，甚至在羟基喜树碱剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和羟基喜树碱联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的羟基喜树碱。
5)与顺铂+羟基喜树碱组相比，上述三种含有牛蒡苷元和喜树碱类的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有显著性差异。另外，在上述三种含有牛蒡苷元和喜树碱类的药物组合物中，发明人发现含有牛蒡苷元和羟基喜树碱的抗癌药物组合物在治疗非小细胞肺癌方面效果最好。
表1本发明药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响
*与模型对照组相比，p＜0.05；
**与模型对照组相比，p＜0.01；
#与喜树碱组相比，p＜0.05；
##与喜树碱组相比，p＜0.01；
$与羟基喜树碱组相比，p＜0.05；
$$与羟基喜树碱组相比，p＜0.01；
&与硝基喜树碱组相比，p＜0.05；
&&与硝基喜树碱组相比，p＜0.01；
■与牛蒡苷元低量组相比，p＜0.05；
■■与牛蒡苷元低量组相比，p＜0.01；
▲与牛蒡苷元中量组相比，p＜0.05；
▲▲与牛蒡苷元中量组相比，p＜0.01；
◆与牛蒡苷元高量组相比，p＜0.05；
◆◆与牛蒡苷元高量组相比，p＜0.01；
☆与顺铂+羟基喜树碱组相比，p＜0.05。
由于已经通过以上实施例描述了本发明，任何等同替换对于本发明来说都是显而易见的并且包含在本发明之中。
Claims (10)
1.一种抗癌药物组合物，其特征在于它含有牛蒡苷元和喜树碱类抗癌药物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的喜树碱类抗癌药物为喜树碱。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的牛蒡苷元与喜树碱的重量比为(0.0125-100)∶1。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的喜树碱类抗癌药物为羟基喜树碱。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的牛蒡苷元与羟基喜树碱的重量比为(0.02-100)∶1。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的喜树碱类抗癌药物为硝基喜树碱。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的牛蒡苷元与硝基喜树碱的重量比为(0.01-100)∶1。
8.如权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于它是微乳制剂，平均粒径为15-80nm。
9.如权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于它是注射剂。
10.权利要求1-7任一所述药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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2010
- 2010-08-04 CN CN201010249776.9A patent/CN102370645B/zh active Active
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