CN102369234B - 可生物降解聚合物微粒子及其制造方法 - Google Patents

可生物降解聚合物微粒子及其制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102369234B
CN102369234B CN2010800034968A CN201080003496A CN102369234B CN 102369234 B CN102369234 B CN 102369234B CN 2010800034968 A CN2010800034968 A CN 2010800034968A CN 201080003496 A CN201080003496 A CN 201080003496A CN 102369234 B CN102369234 B CN 102369234B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dmso
biodegradable
atomic
solution
manufacture method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2010800034968A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102369234A (zh
Inventor
金根丰
李甬勋
李建必
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Regen Biotech Inc
Original Assignee
Regen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43298343&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102369234(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Regen Biotech Inc filed Critical Regen Biotech Inc
Publication of CN102369234A publication Critical patent/CN102369234A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102369234B publication Critical patent/CN102369234B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F6/00—Post-polymerisation treatments
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C08J3/122—Pulverisation by spraying
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C08J3/14—Powdering or granulating by precipitation from solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
    • B29B2009/125—Micropellets, microgranules, microparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
    • C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2201/00—Properties
    • C08L2201/06—Biodegradable
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种可生物降解聚合物微粒子及其制造方法。更具体地涉及一种将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO并喷射至低温的碳氢化合物溶液，制造冷冻的DMSO微粒子后，将其放入低温的盐溶液，溶解DMSO和去除盐的聚合物微粒子制造方法。本发明提供一种生物体适应性、可生物降解性、多孔性、机械强度等优秀且能够调整载体大小使得能够通过注射器进行注入，以及方便量产的新的聚合物微粒子球制造方法。根据本发明的制造方法制造的微粒子具有可生物降解性，并且能够调整为具有生物体适应性的各种大小，通过注射器注入体内，有效地用于受损组织或组织再生用细胞传输体。

Description

可生物降解聚合物微粒子及其制造方法
技术领域
本申请主张于2009年6月5日申请的大韩民国专利申请第10-2009-0050043号享有优先权，上述说明书整体为本发明的参考文献。
本发明涉及一种可生物降解聚合物微粒子及其制造方法。更具体地涉及一种将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO并喷射至低温的碳氢化合物溶液，制造冷冻的DMSO微粒子后，将其放入低温的盐溶液，溶解DMSO和去除盐的聚合物微粒子制造方法。
背景技术
多孔性可生物降解聚合物支架(scaffold)作为各种组织再生的模具而广泛使用。针对充分的细胞粘附密度、细胞增殖及分化，为了促进其营养与氧气供应，支架需要一种空隙间连接优良的多孔性结构。
制作多孔性可生物降解聚合物支架的方法很多，其中最广泛利用的方法是致孔粒子浸出法(porogen leaching)。致孔粒子是应用盐、起泡盐、碳水化合物、碳氢化合物、蜡等各种粒子，在聚合物/溶剂/致孔粒子混合物中，对致孔粒子选择性地溶解或发泡而形成空隙的方法。除此之外，还有乳化/冷冻干燥、相分离法、临界液体状的膨胀、三维喷墨印刷等方法(A.G.Mikos，G.Sarakinos，S.M.Leite，J.P.Vacanti，R.Langer，Biomaterials，14(1993)323-330；Z.Ma，C.Gao，Y.Gong，J.Shen，J.Biomed.Mater.Res.67B(2003)610-617；A.Park，B.Wu，L.G.Griffith，J.Biomater.Sci.Polym.Ed.9(1998)89-110)。
这种多孔性聚合物支架引导细胞的粘附与分化，能够有效使用于骨、软骨间的再生。由于这种支架通过外科手术移植体内，因此对于患者造成身体和精神层面的双重压力。对此，为了最大限度地减少患者承受的不便，正在开发以注射型注入可生物降解聚合物支架的方法。这是通过注射包含细胞的聚合物液体并在光交联或溶胶-凝胶现象下形成水凝胶的方法(J.j.Marler，A.Guha，J.Rowley，R.Koka，D.Monney，J.Upton，J.p.Vacanti，Plast.Reconstr.Surg.105(2000)2049-2058；S.He，M.J.Yaszemski，A.W.Yasko，P.S.Engel，A.G.Mikos，Biomaterials，21(2000)2389-2394)。
但这种水凝胶无法向需要附着于固体表面的细胞提供理想的环境，并且其机械强度较弱，很难保护填充内部的细胞。为了解决上述缺点，包含由具有多孔性结构的明胶制造的微粒子-热稳定型明胶微载体(Cultispher)的广泛的天然及合成微粒子使用于附着依赖性动物细胞的培养，但其生物体适应性较差，而且其机械强度也不理想。
目前使用的注射用微粒子制造方法是乳化-溶剂蒸发法(Emulsification-SolventEvaporation)。其中，W/O/W双重乳化方法经过两次乳化步骤，在第一个乳化步骤中，根据W/O乳化液的稳定性，决定多孔性结构。乳化液从热力学角度处于不稳定状态，经过集聚(Coalescence)、融合(Fusion)、相分离(Creaming)等过程，其水相与有机相试图相互分离，因此制造方面存在困难(M.Kanouni，H.L.Rosano，N.Naouli，Adv.Colloid Interface Sci.99(2002)229-254；A.J.Webster，M.E.Cates，Langmuir，14(1998)2068-2079)。
另外，还有包含W/O/W双重乳化步骤的微粒子载体制造方法，在溶解有脂肪族聚酯聚合物的有机相中，添加溶解有起泡盐的水溶液，形成W/O乳化液，在包含有亲水性表面活性剂的水溶液中进行再分散和乳化。(韩国专利第801194号)上述微粒子载体具有可生物降解性、高空隙率、空隙间优良的相互连接性等特性，但其机械强度较弱，量产工序方面存在难点。
因此，一直以来不断需要开发一种生物体适应性、可生物降解性、多孔性、机械强度等优秀且能够调整载体大小使得能够通过注射器进行注入，以及方便量产的方法。
发明内容
本发明相关发明人为了开发一种克服了以往微粒子制造方法所具有的技术缺点的新微粒子制造方法而进行研究的过程中，了解到通过将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO并喷射至低温的碳氢化合物溶液，制造冷冻的DMSO微粒子后，将其放入低温的盐溶液并溶解DMSO，能够制造出具有优秀的生物体适应性、可生物降解性、多孔性、机械强度等的聚合物微粒子，以此完成本发明。
因此，本发明的目的是提供一种新的可生物降解聚合物微粒子的制造方法。
为了达到上述目的，提供一种可生物降解聚合物微粒子的制造方法，其包括如下步骤：
(a)将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO(Dimethyl Sulfoxide二甲基亚砜)的步骤；
(b)将上述溶液喷射至小于DMSO熔点温度的碳5至10(C5～C10)的碳氢化合物溶液并制造微粒子的步骤；
(c)将上述微粒子添加至盐溶液，溶解DMSO并去除DMSO的步骤；以及
(d)从上述微粒子中去除盐的步骤。
为了达到本发明的另一个目的，本发明提供一种根据本发明涉及的制造方法进行制造的可生物降解聚合物微粒子。
以下对本发明进行详细说明。
本发明涉及的可生物降解聚合物微粒子，其特征在于，将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO，将上述溶液喷射至低温的碳5至10(C5～C10)的碳氢化合物溶液并制造冷冻的DMSO微粒子后，将其放入低温的盐溶液溶解DMSO并去除盐而完成制造。
通常，有机溶剂之间的融合性较好，将有机溶剂喷射至其他有机溶剂(即，表示为A有机溶剂及B有机溶剂)时，无法制造微粒子。这是由于将溶解有聚合物的A有机溶剂喷射至B有机溶剂的瞬间，两个有机溶剂就会相互融合，无法使A有机溶剂冻结，进而无法制造微粒子。
本发明的着眼点在于，虽然DMSO与碳氢化合物是经常使用的有机溶剂，但其极性(Polarity)差异较大，无法很好地融合。并且由于DMSO能够很好地溶解聚酯聚合物，由于DMSO的熔点(melting point；18℃)高使得能够轻易地将其冻结，加上DMSO易溶于水，冻结后将冻结的粒子放入水中时，DMSO能够轻易地溶解，溶解于DMSO的聚合物由于不溶于水使得按照DMSO被冻结的形态制造微粒子。
本发明涉及的制造方法中，制造现有微粒子的方法主要采用乳化-溶剂蒸发法(Emulsification-SolventEvaporation)，这种方法由于使用表面活性剂等导致制造过程复杂化，同时在微粒子大小调整方面存在局限性，微粒子的空隙率调整也不容易。
但本发明是根据将聚合物溶解于DMSO的浓度决定其空隙率，因此方便空隙率的调整，并且喷射溶解于聚合物的DMSO溶液时，通过控制外部的阀而调节溶液量与空气量，能够方便调整微粒子大小，进而实现简便的调节操作。同时，由于它是通过简单的溶液喷射过程进行制作，具有工序简单且生产性好等优点。
更具体地说，本发明涉及的可生物降解聚合物微粒子的制造方法，包括如下步骤：
(a)将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO(Dimethyl Sulfoxide)的步骤；
(b)将上述溶液喷射至小于DMSO熔点温度的碳5至10(C5～C10)的碳氢化合物溶液并制造微粒子的步骤；
(c)将上述微粒子添加至盐溶液，溶解DMSO并去除DMSO的步骤；及
(d)从上述微粒子中去除盐的步骤。
(a)步骤是将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO(Dimethyl Sulfoxide)的步骤。
本发明涉及的可生物降解聚酯聚合物是脂肪族聚酯聚合物，但并不限于此，它可以是聚乳酸(Polylactic acid：PLA)、聚乙醇酸(Polyglycolic acid：PGA)、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(Poly(D，L-lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚戊内酯、聚羟基丁酸、聚羟基或它们的衍生物，可以使一种或两种成分以上的混合物。优选地采用聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯，更优选地采用聚乳酸或聚己内酯。这些物质作为聚合物其平均分子量优选地应为10000～250000。但本发明涉及的可生物降解聚合物微粒子的制造方法具有方便制造球形微粒子的特征与方便控制微粒子大小的特征，微粒子大小的控制不受限于平均分子量。
本发明中的可生物降解聚酯聚合物溶液能够进行调整使得相应聚合物以1％～25％(w/v)的浓度溶解于DMSO(Dimethyl Sulfoxide)，能够调整通过这种浓度调整而制造的可生物降解多孔性微粒子的空隙率。当聚合物溶液的浓度不足1％时，微粒子的机械强度较弱，使得实用性变差；当超过25％时，粘度过高，导致喷射时形成纤维相(Fiber)等，效率性降低。
本发明中为了溶解脂肪族聚酯聚合物而使用的有机溶剂其冰点较高，必须使用与碳氢化合物构成相分离的DMSO(Dimethyl Sulfoxide)。
(b)步骤是将上述由(a)步骤中制造的溶液喷射至小于DMSO熔点温度的碳5至10(C5～C10)的碳氢化合物溶液并制造微粒子的步骤。
本发明涉及的碳氢化合物溶液是在摄氏0℃以下条件下不冻且与DMSO相分离的碳5至10(C5～C10)的碳氢化合物，例如：戊烷、正己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、石油醚等饱和碳氢化合物及它们的混合物，优选地使用挥发性良好的正己烷。由于正己烷的高挥发性，最终能够在冻结干燥过程或自然干燥过程中轻易去除。不足碳5的碳氢化合物，其挥发性过高，因此制造方面存在难题；而超过碳10的碳氢化合物，其实用性较差。关于碳氢化合物溶液的温度，为了DMSO的冻结，可以是小于DMSO熔点的温度，1气压的情况下优选地应为约小于18℃的温度。为了促进DMSO的冻结及微粒子的形成，优选地采用-20℃～0℃，更优选地采用-10℃～-5℃。
本发明中使用的脂肪族聚酯聚合物水溶液的喷射方式包含商用化喷嘴的使用，调整喷射空气的量并调整喷射脂肪族聚酯聚合物溶液的量，只要是能够喷射于碳氢化合物溶液的物体均不受限制。本发明涉及的这种制造方法，可以说是一种根据向低温液体内的喷射方法制造微粒子的方法。
本发明中喷射的聚合物溶液的量可在0.2g/min～20.0g/min范围内灵活地调整，喷射空气的量在1.0l/min(liter per minute)～30.0l/min范围内调整，方便控制微粒子的大小。
同时，通过本步骤，喷射至低温碳氢化合物溶液的微粒子在相分离及冷冻下保持其状态并沉淀为冷冻状态。冷冻微粒子的大部分是为了溶解脂肪族聚酯聚合物而使用的DMSO，为了将DMSO从微粒子中去除，通过以下步骤以盐溶液溶解DMSO。
(c)步骤是将由(b)步骤制造的上述微粒子添加至盐溶液，溶解DMSO并去除DMSO的步骤。
本发明中的盐溶液应在摄氏0℃以下条件下以不冻状态保持。为了去除DMSO，可以使用水，但为了确保制造时微粒子的稳定性，尽量使用摄氏0℃以下的溶液去除DMSO，优选地使用5％～30％浓度的氯化钠或氯化钙水溶液。盐溶液优选地在-20～0℃条件下，使用20％～25％氯化钠溶液。当小于-20℃时，由于盐溶液冻结，因此无法使用。超过0℃时，由于微粒子的稳定性变差，导致制造的粒子之间粘合，使得生产性下降。
(d)步骤是从去除DMSO的微粒子中去除盐的步骤。去除盐的过程中通过添加过量水，优选地添加D.D.W(deionized distilled water)进行稀释的方法去除。
根据这种方法，能够制造可生物降解聚合物微粒子。本发明的制造方法是利用了为了溶解脂肪族聚酯聚合物的DMSO与冷却有机溶剂的碳氢化合物的相分离性质，相比以往的制造方法，更加简单和有效，量产工序具有简单的特征，能够方便调整微粒子大小，通过注射能够注入至生物体。
通过这种方法制造的本发明的可生物降解聚合物微粒子具有10μm～1000μm的直径。本发明涉及的可生物降解聚合物微粒子的直径能够根据DMSO水溶液中可生物降解聚酯聚合物的浓度、喷射至碳氢化合物溶液的喷射量及喷射空气的量进行合理调整，DMSO水溶液的可生物降解聚酯聚合物浓度越高，喷射至碳氢化合物溶液的喷射量越多，喷射至碳氢化合物溶液的空气量越少，则具有更大的直径。
本发明涉及的可生物降解聚合物微粒子能够培养为包含细胞，用作可注射形态的细胞载体。
本发明提供一种生物体适应性、可生物降解性、多孔性、机械强度等优秀且能够调整载体大小使得能够通过注射器进行注入，以及方便量产的新的聚合物微粒子球制造方法。根据本发明的制造方法制造的微粒子具有可生物降解性，并且能够调整为具有生物体适应性的各种大小，通过注射器注入体内，有效地用于受损组织或组织再生用细胞传输体。
附图说明
图1为在电子显微镜下观察的根据本发明提供的方法制造的微粒子图。(×1,500；聚合物溶液浓度：7％；喷射量：0.2g/min；喷射速度：5l/min)
图2为在电子显微镜下观察的根据本发明提供的方法制造的微粒子图。(×300；聚合物溶液浓度：7％；喷射量：3.0g/min；喷射速度：3l/min)
图3为在电子显微镜下观察的根据本发明提供的方法制造的微粒子图。(×230；聚合物溶液浓度：7％；喷射量：5.0g/min；喷射速度：1l/min)
图4为在电子显微镜下观察的根据本发明提供的方法制造的微粒子图。(×550；聚合物溶液浓度：3％；喷射量：3.0g/min；喷射速度：3l/min)
图5为在电子显微镜下观察的根据本发明提供的方法制造的微粒子图。(×350；聚合物溶液浓度：12％；喷射量：3.0g/min；喷射速度：3l/min)
具体实施方式
以下将根据实施例对本发明进行详细说明。
但下述实施例的目的为了更好地说明本发明，本发明的内容并不局限于下述实施例。
实施例1
根据本发明的聚合物微粒子的制造
(1)将平均分子量为110000且醋酸与乙醇酸的比例为75∶25的聚乳酸聚乙醇酸共聚物35g溶解于500ml DMSO(Dimethyl Sulfoxide二甲基亚砜)并制造7％(w/v)聚合物溶液。向-5℃条件下冷却的正己烷，喷射上述聚合物溶液0.2g/min、空气5.0l/min。此时，喷射的聚合物溶液在低温的正己烷中以球形冷冻。
获得冷冻的微粒子后，将其放在以-20℃冷却的25％(w/v)氯化钠水溶液1000ml中，放置72小时，溶解DMSO成分后，获得过滤后去除DMSO的聚合物微粒子。将其重新以5000ml蒸馏水洗涤过滤，去除残留DMSO及氯化钠后，冻结干燥，完成本发明的可生物降解聚合物微粒子。
(2)与此同时，溶解于DMSO的聚合物溶液以喷射量3.0g/min、喷射空气量3.0l/min的条件喷射至正己烷溶液，执行上述(1)的方法，制造可生物降解聚合物微粒子。
(3)接着，溶解于DMSO的聚合物溶液以喷射量5.0g/min、喷射空气量1.0l/min的条件喷射至正己烷溶液，执行上述(1)的方法，制造可生物降解聚合物微粒子。
(4)将平均分子量为110000且醋酸与乙醇酸的比例为75∶25的聚乳酸聚乙醇酸共聚物溶解于DMSO，使其分别呈3.0％浓度与12.0％浓度，按照7.0％浓度的聚合物溶液，以喷射量5.0g/min、喷射空气量1.0l/min的条件制造。通过测定由这种聚合物溶液的浓度调整制造的可生物降解多孔性微粒子的外观密度，比较出能够调整空隙率。
实施例2
确认本发明涉及的聚合物微粒子的物理特性
为了确认上述实施例1中制造的各个可生物降解聚合物微粒子的特性，以制造的可生物降解聚合物微粒子为对象，测定微粒子的大小、制造产量及外观密度。此时，微粒子的大小是通过电子显微镜拍照进行测定，制造产量则通过测定已投入聚合物的量比较最终获得的微粒子量而计算。关于外观密度的测定，将一定量的微粒子载体放入具有一定体积的量筒，利用按照一定速度和一定次数击打(轻轻拍打的过程)的击打密度测定器进行测定。
结果，如图1～5及下述表1所示，微粒子的大小与聚合物溶液的喷射量呈正比，并且与喷射空气量呈反比，聚合物溶液浓度越高，其外观密度则越高。根据本发明的制造方法制造的微粒子大小是进行细胞培养后适合投入体内的合理大小，从产量来看，也具有经济性。
表1
产业可利用性
如上所述，本发明提供一种生物体适应性、可生物降解性、多孔性、机械强度等优秀且能够调整载体大小使得能够通过注射器进行注入，以及方便量产的新的聚合物微粒子球制造方法。根据本发明的制造方法制造的微粒子具有可生物降解性，并且能够调整为具有生物体适应性的各种大小，通过注射器注入体内，有效地用于受损组织或组织再生用细胞传输体。

Claims (6)

1.一种可生物降解聚合物微粒子的制造方法，包括如下步骤： 
（a）将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO（Dimethyl Sulfoxide）的步骤； 
（b）将所述溶液喷射至小于DMSO熔点温度的碳5至10（C5~C10）的碳氢化合物溶液并制造微粒子的步骤； 
（c）将所述微粒子添加至盐溶液，溶解DMSO并去除DMSO的步骤；以及 
（d）从所述微粒子中去除盐的步骤。 
2.根据权利要求1所述的可生物降解聚合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述可生物降解聚合物微粒子的直径为10μm~1000μm。 
3.根据权利要求1所述的可生物降解聚合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述可生物降解聚酯聚合物是从聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚戊内酯、聚羟基丁酸及聚羟基戊酸（Polyhydroxyvalerate）中选择的聚合物，其平均分子量是10000~250000。 
4.根据权利要求1所述的可生物降解聚合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述（a）步骤的溶解将可生物降解聚酯聚合物溶解于DMSO，使其浓度为1~25%。 
5.根据权利要求1所述的可生物降解聚合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述碳氢化合物（hydrocarbon）从戊烷（pentane）、正己烷（hexane）、庚烷（heptane）、辛烷（octane）、壬烷（nonane）、癸烷（decane）及石油醚（petroleum ether）中选择使用。 
6.根据权利要求1所述的可生物降解聚合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述盐溶液为5~30%的氯化钠（NaCl）或氯化钙（CaCl2）水溶液。 
CN2010800034968A 2009-06-05 2010-06-04 可生物降解聚合物微粒子及其制造方法 Active CN102369234B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2009-0050043 2009-06-05
KR1020090050043A KR101105292B1 (ko) 2009-06-05 2009-06-05 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법
PCT/KR2010/003610 WO2010140865A2 (ko) 2009-06-05 2010-06-04 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102369234A CN102369234A (zh) 2012-03-07
CN102369234B true CN102369234B (zh) 2013-07-24

Family

ID=43298343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800034968A Active CN102369234B (zh) 2009-06-05 2010-06-04 可生物降解聚合物微粒子及其制造方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8329856B2 (zh)
EP (1) EP2439228B1 (zh)
KR (1) KR101105292B1 (zh)
CN (1) CN102369234B (zh)
AU (1) AU2010254741B2 (zh)
CA (1) CA2801706C (zh)
ES (1) ES2635538T3 (zh)
WO (1) WO2010140865A2 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101481441B1 (ko) 2013-02-22 2015-01-13 주식회사 바임 폴리락트산(pla) 미세입자의 스프레이 공법에 따른 제조방법
ITTO20130284A1 (it) * 2013-04-09 2014-10-10 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate
KR101762996B1 (ko) * 2013-08-29 2017-07-28 (주)엘지하우시스 발포 시트용 발포성 수지 조성물, 발포 시트, 입자상의 폴리락트산 수지의 제조 방법 및 발포 시트의 제조 방법
KR20160033897A (ko) * 2014-09-19 2016-03-29 주식회사 덱스레보 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법
WO2016052958A1 (ko) * 2014-09-29 2016-04-07 (주)엘지하우시스 중합체 분말 및 이의 제조방법
KR20160038801A (ko) * 2014-09-29 2016-04-07 (주)엘지하우시스 중합체 분말 및 이의 제조방법
WO2016144363A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 Bioplast, Llc Composition for the degradation of plastic
KR102464882B1 (ko) * 2015-10-12 2022-11-17 주식회사 파마리서치 중공형 다공성 미립구의 제조방법
KR101725279B1 (ko) * 2015-10-27 2017-04-10 주식회사 바임 망상구조를 갖는 고분자 미세입자의 제조방법
KR101706254B1 (ko) * 2015-11-17 2017-02-13 주식회사 동일팜텍 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법
KR101685312B1 (ko) * 2015-12-04 2016-12-14 비엘엔에이치 주식회사 다공성 미세 입자 상태의 조직수복용 생분해성 고분자를 함유하는 성형필러용 주사제 조성물 제조 방법 및 장치
KR102047983B1 (ko) 2017-11-30 2019-11-22 주식회사 지투지바이오 안전성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법
KR102377975B1 (ko) 2019-03-19 2022-03-23 (주)리젠바이오텍 스테로이드계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법
KR102404224B1 (ko) 2019-12-31 2022-06-02 (주)리젠바이오텍 성호르몬계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법
WO2020189886A2 (ko) 2019-03-19 2020-09-24 (주)리젠바이오텍 스테로이드계 약물을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자 및 이의 제조 방법
CN110354515B (zh) * 2019-06-05 2021-09-21 河南慧宝源生物医药科技有限公司 一种γ-聚谷氨酸的干燥方法
KR102377283B1 (ko) 2021-08-26 2022-03-22 정민욱 생분해성 고분자 미립구의 제조를 위한 병렬식 막유화 방법과 장치, 및 이를 이용한 주사제의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
JP3116311B2 (ja) 1990-06-13 2000-12-11 エーザイ株式会社 マイクロスフィアの製法
JPH0446115A (ja) * 1990-06-13 1992-02-17 Eisai Co Ltd マイクロスフィアの製造法
EP0765660A3 (en) * 1995-09-28 1998-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Microcapsules comprising 2-piperazinone-1-acetic acid compounds
US6020004A (en) 1997-04-17 2000-02-01 Amgen Inc. Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs
KR20010002589A (ko) * 1999-06-16 2001-01-15 김윤 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법
KR100392501B1 (ko) * 2000-06-28 2003-07-22 동국제약 주식회사 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
KR100801194B1 (ko) 2006-07-14 2008-02-11 한국과학기술원 세포 배양 및 전달용 다공성 생분해성 고분자 미립 담체와그의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres

Also Published As

Publication number Publication date
US8329856B2 (en) 2012-12-11
AU2010254741A1 (en) 2012-02-02
WO2010140865A2 (ko) 2010-12-09
EP2439228B1 (en) 2017-05-03
WO2010140865A3 (ko) 2011-03-31
ES2635538T3 (es) 2017-10-04
EP2439228A4 (en) 2014-05-14
KR20100131244A (ko) 2010-12-15
KR101105292B1 (ko) 2012-01-17
CA2801706C (en) 2015-07-28
CN102369234A (zh) 2012-03-07
AU2010254741B2 (en) 2014-04-10
US20110245456A1 (en) 2011-10-06
CA2801706A1 (en) 2010-12-09
EP2439228A2 (en) 2012-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102369234B (zh) 可生物降解聚合物微粒子及其制造方法
CN105073841B (zh) 基于喷射工序制备高分子微粒的方法
Kim et al. Gas foamed open porous biodegradable polymeric microspheres
CN100525844C (zh) 微孔双连续结构的多孔支架材料的制备方法
KR101706254B1 (ko) 생체조직 수복 또는 재생용 고분자 미세입자의 제조방법
CN103974727A (zh) 多孔组织支架
CN106512101B (zh) 利用超临界流体技术一步制备双模式孔结构骨组织工程支架的方法
KR101418888B1 (ko) 다공성 중공형 미립구 및 이의 제조 방법
CN108350180B (zh) 具有网状结构的高分子微细粒子的制备方法
KR100801194B1 (ko) 세포 배양 및 전달용 다공성 생분해성 고분자 미립 담체와그의 제조방법
CN100534537C (zh) 微孔双连续结构的多孔支架材料的制备方法
CN102432911B (zh) 一种具有表面拓扑形貌的微粒、多孔支架及其制备方法
CN100525845C (zh) 微孔双连续结构的多孔支架材料的制备方法
KR102307897B1 (ko) 비 자발적 에멀전 확산법을 이용한 조직 재생용 지지체 조성물의 제조방법
KR20140094119A (ko) 고분자 미세입자의 제조방법
CN100534538C (zh) 微孔双连续结构的多孔支架材料的制备方法
Annabi Porous biomaterials
CN109715225B (zh) 含有肝素且包含生物吸收性高分子的多孔基材、其制造方法和人工血管
NL2030469B1 (en) Functionalized chitosan porous microsphere for cartilage injury repair and preparation method thereof
JP2018121744A (ja) ヘパリンを含有する生体吸収性高分子からなる多孔質基材の製造方法、ヘパリンを含有する生体吸収性高分子からなる多孔質基材、及び、人工血管
KR20060036709A (ko) 다공성 연속체로 된 생체 조직공학용 고분자 지지체의제조방법 및 지지체
KR20210020692A (ko) 합성고분자-천연고분자 하이브리드 다공성 구형 입자 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP03 Change of name, title or address

Address after: Daejeon City Dahe Road 20 139 Dade district.

Patentee after: Li Zhen biological science and Technology Co Ltd

Address before: South Korea field wide area

Patentee before: Regen Biotech Inc.