CN102357249A - 能够抑制耐药性结核杆菌的药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗耐药结核菌引起的结核病的药物组合物，所述药物组合物包括：(i)一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯，

其中：X表示O或NR₃；R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；R₃表示H、C₁-C₆烷基；(ii)一种或多种已知的抗结核药物。本发明还提供了上述的式(I)化合物在制备治疗结核病的药物中的用途。

Description

能够抑制耐药性结核杆菌的药物

技术领域

本发明属于医药领域，更具体地，本发明涉及含有烟酸衍生物及其可药用盐或可药用酯的新药物，及其与其他药物联用以治疗肺结核及其它与结核杆菌有关疾病的用途。 

背景技术

结核病(TB)为结核分枝杆菌(Mtb)引起的慢性传染病，目前全世界约有1/3的人受到结核菌感染，每年新发病例800万，死亡人数达200万。结核分枝杆菌可通过空气传染，如果不及时治疗，平均每个结核病人每年可传染10-15人。结核病是导致死亡人数最多的感染性疾病之一，据WHO估计，目前全球约有20亿人感染过结核杆菌，即约有1/3的人感染过结核杆菌。仅在2008年，全世界又新发现940万感染病例，其中包括140万结核和艾滋病(HIV)双重感染病例，共有180万人死于结核病。长期以来结核病作为已被消灭的流行病为人类所忽视，以致很多国家缺少统一的防治计划来控制该病的蔓延，导致多重耐药结核(MDR-TB)不断出现，加上近年来人口的增长和流动，特别是伴有HIV感染的结核病发病率急剧增加，都给结核病的治疗带来了很大的困难。根据WHO估计，至2020年将约有10亿人感染，3500万人死于结核，而目前标准的结核病疗法由于治疗周期长且较为复杂，且对于免疫抑制的患者效果不好，所以迫切需要发现能有效治疗MDR-TB和潜伏性结核杆菌感染、缩短治疗周期的药物。然而现在的结核病疗程长，患者依从性差，不断出现多重耐药结核甚至广泛耐药结核(extensively drug resistant tuberculosis)，加之近年来人口的增长和流动，HIV/TB双重感染发病率急剧上升，给结核病的治疗提出了新的挑战。因此，开发出能有效治疗多重耐药结核、广泛耐药结核和潜伏性结核杆菌感染、并能缩短治疗周期的抗结核药物显得非常迫切。 

结核菌耐药是随抗结核化学药物疗法的开展而出现，起初以单药耐药为主，后渐泛滥，发展为耐2药、耐3药，多重耐药，后者试分为4种。 

4种多重耐药结核病包括： 

一、耐多药结核病(MD-RTB)、耐异烟肼(INH，H)，耐利福平(RFP，R)及其它一、二种或以上的抗结核药，发病最多，居多重耐药结核病之首； 

二、多耐药结核病(PDR-TB)，耐INH及RFP二者之一和耐其它二、三种或以上的抗结核药，为近几年来部分学者所提出，知之者较少，并未得到广泛公认，一些学者将之混同于MDR-TB之中； 

三、严重耐药结核病(XDR-TB)，国际上于2006年开始提出，2007年WHO公布XDR-TB界定范围：在MDR-TB基础上，对一种氟喹诺酮类(FQs)，或对氨基糖苷类(卡那霉素KM；阿米卡星AMK，即丁胺卡那霉素)以及卷曲霉素(CPM)耐药。在我国，以现有MDR-TB的20万例推算，为7000-42000余例，不会构成突发性威胁，严重的问题在于如果合并HIV/AIDS，则病死率高达98％，而且其中70％死亡在30天以内。我国AIDS疫情较低，当不至于发生，但亦应未雨绸缪； 

四、全耐药结核病(TDR-TB)，诊断依据有二：一为对现有能力作药敏测试的抗结核药全都耐药；二为治疗24个月，痰菌转阴率为零。 

耐药性结核在WHO所调查的109个国家都存在，全球每年有30万MDR-TB新病例。MDR-TB的产生直接影响到结核病化疗的成败。在新发肺结核(PTB)病人中至少耐一种药物的流行范围从乌拉圭的1.7％到爱沙尼亚的36.9％。多耐药流行率从0-14.1％。复治病人中至少耐一种药物的流行范围从芬兰的0到乌拉圭的93.8％，复治病例多耐药率2005年在也门、伊朗、塔吉克斯坦、拉托维亚、爱托尼亚、乌兹别克斯坦、埃及、中国、俄联邦从最低为36.6％(中国)～到最高为58.3％(也门)。估计62％的MDR-TB在中国、印度和俄联邦地区。在每年治疗的病人中出现20％的复治病人，可能有30％～80％产生多耐药结核病(MDR-TB)。已治疗的病人与未治疗病人比较，耐药率高4倍，MDR-TB高10倍。初治失败患者耐药率和耐多药率最高，分别为90.0％和80.0％，其次为慢性排菌者，其耐药率和耐多药率均为73.3％；耐药率和耐多药率均随用药时间的增加呈升高趋势。在一些东欧国家耐多药结核病已占1/4，美国纽约市也达到19％。我国结核杆菌培养及利福平(RFP)、异烟肼(INH)、链霉素(SM)和乙胺丁醇(EMB)这4种药物的初始耐药率是14.8％(浙江)-42.1％(辽宁)；获得性耐药率为33.7％(广东)-66.0％(河南)。在我国每年发生的425000例新MDR-TB病例中，有多达14％的病例使用标准药物治疗无效。 

2006年南非首次报告广泛抗药性结核(XDR-TB)爆发，2008年有49个国家报告XDR-TB，估计每年有4万例。目前人们还没找到针对它的有效药物。XDR-TB的死亡率高达64％，在美国的治愈率是31％，在南非98％的死亡发生在就医后30天以内。 

结核杆菌的耐药分子机制，大致有三种类型：即降低细胞膜的通透性和外排泵机制，产生降解或灭活酶类，药物靶位的改变。结核杆菌无法通过质粒的介导从其他细菌获得耐药性，因此染色体介导的耐药性是结核杆菌产生耐药的主要基础。结核杆菌的耐药机制与其药物敏感性基因的突变、缺失和插入有关。结核杆菌基因组约有22种细胞色素P-450酶，该酶在耻垢分枝杆菌、偶然分支杆菌、龟型分枝杆菌和结核杆菌H37Rv中均存在，与抗性有关。目前已发现耐EMB株中可有21处不同的密码子突变，其中embB基因就存在多位 点突变(以第306、328、406、497位的4个密码子多见)，导致2个以上不同的氨基酸被置换而致耐药。此外，embB 306位氨基酸置换与EMB耐药水平有关。结核杆菌gyrA基因突变与其对喹诺酮类药物耐药有关，且gyrA基因突变在药敏实验高、低浓度区均可发生。结核杆菌基因gyrA(编码DNA回旋酶A亚单位)的喹诺酮耐药决定区中第67-106位氨基酸密码子突变产生高水平耐药。结核杆菌pncA基因突变，使吡嗪酰胺酶活性降低或消失，不能将PZA转变为活性型而导致耐药。结核分枝杆菌耐SM的主要分子机制是编码小亚基的S12蛋白的rpsL基因和编码16SrRNA的rrs基因突变。两种耐SM基因rpsL和rrs总的突变率为91％。目前临床分离的SM耐药菌株中，约1/3其耐药机制尚不清楚，说明还存在其他的耐药机制。结核杆菌rpoB基因81bp热点区的变异与RFP抗性有关，RFP抗性株和92.9％的MDR株在rpoB热点区存在变异。结核杆菌rpoB基因耐药决定区发生突变，其中456位丝氨酸和451位组氨酸是最常见的突变位点导致对RFP耐药。结核杆菌pncA基因的突变造成PZase活性降低或丧失导致对吡嗪酰胺耐药。韩春喜等研究发现，结核杆菌86.81％的INH耐药株存在katG基因的点突变和/或单碱基插入。KatG基因编码过氧化氢酶过氧化物酶，如katG基因发生突变，则INH活化效率降低或不能活化，导致结核杆菌对INH发生不同程度的耐药。其他INH耐药相关基因突变也参与INH耐药，如inhA、ahpC、oxyR、kasA等，其中inhA是活化的INH作用靶位，InhA与kasA参与分枝杆菌酸的生物合成，ahpC参与氧化-应激应答。 

目前，还没有一种通用的可靠或可行的办法可以解决结核杆菌耐药的难题。一旦出现耐药，临床上通常只能换用敏感药物，然而，目前已经出现部分患者几乎无敏感药物可用，这些患者通常在很短时间内将出现生命危险。因而，有必要开发出新型广谱的、安全的对抗耐药结核杆菌的药物。 

发明内容

本发明经过深入的研究，发现了如下定义的本发明的式(I)化合物或其可药用盐或其可药用酯，在与多种已知的抗结核药物联用时能够明显抑制结核杆菌耐药性的发生，极大地增强结核菌对于已知的抗结核药物的敏感性和所述药物的疗效，并对已知的抗结核药物引发的毒副反应具有良好的抑制作用， 

其中， 

X表示O或NR₃； 

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，优选H或卤素，最优选H、氟或氯； 

R₃表示H或C₁-C₆烷基，优选H、甲基、乙基或丙基，最优选H。 

因此，本发明包含如下多个方面的内容： 

在本发明的第一方面，提供了一种用于结核病的药物组合物，所述药物组合物包括： 

(i)一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯， 

其中： 

X表示O或NR₃； 

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基； 

R₃表示H或C₁-C₆烷基； 

(ii)一种或多种已知的抗结核药物。 

在本发明的第二方面，提供了用于治疗结核病的联用药物，所述联用药物包括： 

(i)一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯 

其中： 

X表示O或NR₃； 

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基； 

R₃表示H或C₁-C₆烷基； 

(ii)一种或多种已知的抗结核药物。 

在本发明的第三方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯用于制备治疗结核病的药物的用途： 

其中： 

X表示O或NR₃； 

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基； 

R₃表示H或C₁-C₆烷基。 

在本发明的第四方面，提供了本发明的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的用途。 

在本发明的第五方面，提供了一种组合药盒，所述组合药盒包括使用相同容器或不同容器容纳的一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯以及一种或多种已知的抗结核药物；任选地，所述组合药盒还包括使用说明书。 

在本发明的第六方面，提供了治疗耐药结核病的方法，所述方法包括同时、依次或分别对患者给药式(I)化合物或其可药用盐或其可药用酯和已知的抗结核药物。 

具体实施方式

本发明基于下述令人惊奇的发现：即同时、分别或依次联合给药抗结核药物和本发明的式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯能够显著降低抗结核药物的耐药发生。这种出人意料的相互作用对临床应用至关重要。 

下面阐述的优选实施方案适用于本发明的所有上述方面。 

本发明所述的能够抑制耐药性结核菌的耐药性的化合物为式(I)化合物为或其可药用盐或其可药用酯： 

其中， 

X表示O或NR₃； 

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，优选H、卤素，最优选H、氟或氯。 

R₃表示H或C₁-C₆烷基，优选H、甲基、乙基或丙基，最优选H。 

本发明所述的能够抑制耐药性结核菌的耐药性的化合物的还包括式(I)化合物的可药用酯，其结构式如式(II)所示， 

其中， 

n表示阿拉伯数字，其范围为1-10，优选1-6； 

X表示O； 

R₁为表示H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环醚基，其可任选被一或多个羟基、羧基、氨基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代，优选H、1，2，3，4，5，6-己六基、1，2，3，4，5，6-环己六基、2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃基、2-羟基-2，5-二亚甲基-3，4-四氢呋喃二基、2-羟环己-1，1，3，3-四亚甲基，最优选H； 

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，优选H、卤素，最优选H、氟或氯。 

因此，在本发明的第一方面，提供了一种用于治疗耐药结核菌引起的结核病的药物组合物，所述药物组合物包括： 

(i)一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯， 

其中： 

X表示O或NR₃； 

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基； 

R₃表示H或C₁-C₆烷基； 

(ii)一种或多种已知的抗结核药物。 

本发明优选的式(I)化合物为如下定义的化合物或其可药用盐：其中，X表示O或NR₃；R₃表示H或C₁-C₆烷基； 

最优选的本发明的式(I)化合物为烟酸、烟酰胺、5-氟烟酸或4-氯烟酸。 

式(I)化合物的可药用盐为式(I)化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱形成的盐，无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，优选盐酸、氢溴酸和硫酸；有机酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸、柠檬酸盐、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸，酸性氨基酸，优选苯磺酸、苯甲酸、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸和天冬氨酸；无机碱的实例包括但不限于氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁；有机碱的实例包括但不限于伯胺碱、仲胺碱和叔胺碱。 

式(II)化合物为式(I)化合物的酯，其中，n表示阿拉伯数字，其范围为1-6；当n＝1时，式(II)化合物为式(I)化合物的单酯，当1＜n≤6时，式(II)化合物为式(I)化合物的多酯。 

本发明优选的式(II)化合物为如下定义的化合物：R₁为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环醚基，其可任选被一或多个羟基、羧基、氨基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代；R₂表示H或卤素。 

更优选的本发明的式(II)化合物为如下定义的那些化合物：其中R₁为甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、季戊基、环戊基、1- 己基、2-己基、3-己基、环己基、1，2-丙二基、1，3-丙二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基、1，2-戊二基、1，5-戊二基、季戊二基、1，2-己二基、1，6-己二基、丙三基、季戊三基、季戊四基、1，2，3，4，5，6-己六基、1，2，3，4，5，6-环己六基、2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃基、2-羟基-2，5-二亚甲基-3，4-四氢呋喃二基、2-羟环己-1，1，3，3-四亚甲基或3，3，4-三甲基环己基；R₂为H或卤素。 

再更优选的本发明的式(II)化合物为如下定义的那些化合物：其中R₁为1，2，3，4，5，6-己六基、季戊四基、1，2，3，4，5，6-环己六基、2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃基、2-羟基-2，5-二亚甲基-3，4-四氢呋喃二基、2-羟环己-1，1，3，3-四亚甲基或3，3，4-三甲基环己基；R₂表示H或卤素。 

特别优选的本发明的式(II)化合物为如下定义的那些化合物：其中R₁为1，2，3，4，5，6-己六基、季戊四基、1，2，3，4，5，6-环己六基、2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃基、2-羟基-2，5-二亚甲基-3，4-四氢呋喃二基、2-羟环己-1，1，3，3-四亚甲基、3，3，4-三甲基环己基；R₂为H、氟或氯。 

最优选的本发明的式(II)化合物为如下定义的化合物或其可药用盐：烟酸肌醇酯、维E烟酸酯、烟酸甘露醇酯、烟酸季戊四醇酯、烟呋糖酯、3，3，4-三甲基环己烟酸酯、四烟酸-2-羟环己-1，1，3，3-四甲酯、烟酸己醇酯；它们均为烟酸衍生物，在体内代谢为烟酸或者在体内发挥同样的药效。 

本领域技术人员公知的是，式(I)化合物的盐以及其式(II)的酯在生物体外具有很好的稳定性，而它们一旦进入体内，在人体内的酸碱度或酯酶的作用下可以水解成相应的酸，从而发挥与式(I)化合物相同的药效，因此，式(I)化合物的可药用盐或可药用酯均可以作为式(I)化合物的前药，在人体内发挥与式(I)化合物相同的药效。因此，本发明也涵盖式(I)化合物的可药用盐或可药用酯。 

在本发明的药物组合物中，除了式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯之外，还包括一种或多种已知的抗结核药，已知的抗结核药大致可以分为以下三类： 

(1)抗生素类：链霉素是主要抗结核药，还有卡那霉素、丁氨卡那霉素等氨基糖甙类抗生素。多肽类中的卷曲霉素，利福平类中的利福平、利福喷丁、利福霉素、利福霉素钠、利福定等均为常用抗结核药。 

(2)合成抗菌素药：雷米封(异烟肼)、帕司烟肼、卫菲宁、卫非特、异烟腙、乙胺丁醇，对氨基水杨酸(PAS)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺及类似物黄硫异烟胺等，氨硫脲虽有一定疗效，但因毒性较大而很少用。 

(3)其他抗结核药尚有：安痨息、紫霉素、环丝氨酸、疗肺宁、石吊兰素(岩豆素)等。 

本文所使用的术语“结核病”是指由结核杆菌感染引起的传染性疾病，可能侵入人体全身各种器官，包括但不限于肺、骨、颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤和骨。例如，结核菌侵犯肺脏时，称为肺结核病，侵犯骨组织时称为骨结核。 

在本发明的一个优选实施方案中，所述结核病是由耐药性结核菌引起的耐药性结核病。本文中所使用的术语“耐药性结核菌”或“耐药性结核病”指的是对于至少一种已知的抗结核药物具有耐药性的结核菌或结核病。 

本发明公开的化合物或其盐或其药用酯(式II)绝大部分已经商品化，本领域技术人员也可以根据已知的技术制备，例如R.K Mackie，D.M.Smith et al的《有机合成指南》(第3版)，1999。 

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的药物组合物还包括可药用的载体、稀释剂或赋形剂。 

本发明的药物组合物可以通过已知的方式生产，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、成锭、研磨、乳化、包囊、或压片方法。合适的制剂依赖于选择的施用途径，包括局部用药和全身用药。可使用本领域任何合适的熟知技术、载体和赋形剂，如Remington′s药学中所述的。例如，对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域熟知的可药用载体组合容易地制成组合物，这些载体能将本发明化合物制成片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、溶液剂、悬浮液和扁囊剂等。化合物还可制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含传统的栓剂基质，如可可油或其它甘油酯。除前述制剂外，化合物还可制成喷雾剂和储库型制剂，后者可通过植入，例如，皮下或肌内给药。此外，本发明化合物尚能制备成其他适合肠胃外给药，包括静脉、肌肉、皮下等的形式。根据药物的性质，本发明的化合物或其盐还可以缓释或控释的方式释放给药。 

本发明的药物组合物和方法全部适合用作对哺乳动物进行治疗，所述哺乳动物可选自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、奶牛、灵长类，如猴、猩猩及猿和人类。本发明的药物组合物和方法特别适用于对人类进行治疗。 

在本发明的第二方面，提供了用于治疗结核病的联用药物，所述联用药物包括： 

(i)一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯 

其中： 

X表示O或NR₃； 

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基； 

R₃表示H或C₁-C₆烷基； 

(ii)一种或多种已知的抗结核药物。 

本文中所使用的术语“联用药物”指的是所述药物中含有两类或两类以上的药剂，在治疗中同时、依次或分别对患者给予所述两类或两类以上的药剂，所述两类或两类以上的药剂被用于治疗同一疾病或症状。在本发明的一个具体实施方案中，所述疾病或症状为结核病。优选地，所述结核病是由耐药性结核菌引起的耐药性结核病。 

在本发明的第三方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯用于制备治疗结核病的药物的用途： 

其中： 

X表示O或NR₃； 

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基； 

R₃表示H或C₁-C₆烷基。 

在本发明的第四方面，提供了本发明的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的用途。 

本文中使用的术语“制备”或“药物”指本发明的活性成分用于药物的制备或制备的药物，或者其直接作为药物的应用。 

在本发明的第五方面，提供了一种组合药盒，所述组合药盒包括使用相同容器或不同容器容纳的一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯以及一种或多种已知的抗结核药物。 

在本发明的一个优选实施方案中，所述组合药盒中包含一个或多个第一容器和第二容器，所述第一容器包含治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂；所述第二容器包含治疗有效量的一种或多种已知的抗结核药物，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。 

本发明式(I)化合物的治疗有效量，以烟酸计为0.01mg-10g/Kg，优选为1mg-1g/Kg，更优选为5mg-0.5g/Kg。说明书和权利要求书中提到的所有的剂量均为日剂量。 

任选地，本发明的组合药盒还包括使用说明书。 

在本发明的第六方面，提供了治疗耐药结核病的方法，所述方法包括同时、依次或分别对患者给予式(I)化合物或其可药用盐或其可药用酯和已知的抗结核药物。 

本文中使用的术语“同时”是指同时地给予上述两类药剂。 

本文中使用的术语“依次”是指在时限内对患者给予两类药剂中的一类成分后再对其给予另一类成分。因此，依次给药可允许在一类药剂后，例如5分钟、1小时后或大约几天内给予另一类药剂。给药成分间的延时按照各成分的具体性质、它们之间的相互作用和它们各自的半衰期而改变。 

本文中使用的术语“分别”是指给予一类药剂和另一类药剂之间的间隔是明显的，即当给予第二类药剂时，在血流中可存在/不存在治疗有效量的第一类药剂。 

上述术语“第一类”、“第二类”或“两类”中的“类”分别指式(I)化合物或其可药用盐本身或制剂，和已知的抗结核药物这两类，每类可以使用一种、两种、三种或四种活性成分或其制剂。 

在本发明的一个优选实施方案中，在给予已知的抗结核药物前依次或分别地给予式(I)化合物。优选地，在给予已知的抗结核药物前至少1小时给予式(I)化合物，更优选地在抗结核药物前至少24小时。 

在本发明的一种优选实施方案中，式(I)化合物与抗结核药物同时给药。 

式(I)化合物或其可药用盐的给药次数视活性成分或其制剂的体内半衰期而定，例如烟酸或其普通制剂，由于半衰期较短，每日至少给药2次，而其缓释制剂由于半衰期较长，每日给药次数可以仅为1次；又例如烟酸肌醇酯，其需要在体内先代谢为烟酸后发挥药理 效应，因而烟酸总体半衰期较长，给药方式可以调整，例如给药次数减少，给药剂量不变或者增加。 

实验证明，本发明式(I)优选化合物烟酸体外及体内均能够有效抑制多种类型化疗药物引起的毒副反应及耐药。本发明其他化合物均为烟酸的盐或前药酯或酰胺或结构类似物阿西莫斯，目前虽然有研究表明部分胃癌或肠癌患者胃肠道酯酶水平有降低(血清胆碱酯酶与胃癌的相关性〔J〕中国肿瘤，2003，12：57-58)，但尚无研究表明结核病患者体内的酯酶水平会完全或基本消失，因而，本发明的烟酸前药，例如烟酸肌醇酯、VE烟酸酯均将会以正常或较正常为缓慢的水平释放出烟酸而在体内发挥同样的作用，当然，这些化合物的给药方式和将会做相应的调整，例如，可以根据这些化合物代谢为烟酸的半衰期的长短调整给药方式，例如，已经上市的产品可以参见其说明书载明的代谢情况，例如烟酰胺、5-氟烟酸、烟酸肌醇酯、维E烟酸酯、烟酸甘露醇酯、烟酸季戊四醇酯、烟呋糖酯、3，3，4-三甲基环己烟酸酯、四烟酸-2-羟环己-1，1，3，3-四甲酯均已经上市。 

实施例 

通过下述各实施例对本发明进行进一步的解释和说明，应当理解的是，下述各实施例的目的在于使本领域技术人员更好地理解和实施本发明，并不是为了限制本发明的范围。在下述各实施例中，除非特别说明，所使用的温度为室温，所使用的压力为常压，所使用的试剂均为市售产品。 

实施例1烟酸与链霉素联合对耐链霉素结核杆菌的抑制作用 

1.1药物粉末状链霉素，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法制备方法同酸性罗氏培养基，注意在培养基制成后分装试管之前，按每100ml培养基加入1ml链霉素药液或链霉素与烟酸的混合液，混匀，再行分装中型试管，加温凝固成斜面。 

1.4链霉素药液或链霉素与烟酸混合液的配制链霉素药物浓度：10μg/ml；链霉素与烟酸混合液浓度有3组：10μg/ml+1μg/ml、10μg/ml+25μg/ml和10μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备耐链霉素结核杆菌菌株由解放军总医院惠赠，将菌株在酸性罗氏培养基培养，然后取旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生 理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为链霉素组和链霉素+烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数在低于200个时需重复试验。 

表1实验结果 

从表1的结果，可以得出以下分析结论： 

与阴性对照组和链霉素对照组相比，联用烟酸组对链霉素耐药结核杆菌的抑制效果明显，而且抑制效果与烟酸浓度呈正相关，表明不同浓度的烟酸均能够有效地增加链霉素对其耐药的结核杆菌的抑制作用。 

实施例2烟酸-链霉素组合物对链霉素敏感结核杆菌的抑制作用考察 

1.1药物粉末状链霉素，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法制备方法同酸性罗氏培养基，注意在培养基制成后分装试管之前，按每100ml培养基加入1ml链霉素药液或链霉素与烟酸的混合液，混匀，再行分装中型试管，加温凝固成斜面。 

1.4链霉素药液或链霉素与烟酸混合液的配制链霉素药物浓度：10μg/ml；链霉素与烟酸混合液浓度有3组：10μg/ml+1μg/ml、10μg/ml+25μg/ml和10μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备链霉素敏感的结核杆菌菌株由解放军总医院惠赠，将菌株在酸性罗氏培养基培养，取旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生 理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为链霉素组和链霉素+烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数在低于200个时需重复试验。 

表2实验结果 

从表2可以发现，联用烟酸组与链霉素组均对链霉素敏感结核杆菌的抑制效果明显，表明不同浓度的烟酸均不干扰链霉素的抗结核效果。 

实施例3烟酸与卷曲霉素联合对耐卷曲霉素结核杆菌的抑制作用 

1.1药物结晶状卷曲霉素，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法制备方法同酸性罗氏培养基，注意在培养基制成后分装试管之前，按每100ml培养基加入1ml卷曲霉素药液或卷曲霉素与烟酸的混合液，混匀，再行分装中型试管，加温凝固成斜面。 

1.4卷曲霉素药液或卷曲霉素与烟酸混合液的配制卷曲霉素药物浓度：10μg/ml；卷曲霉素与烟酸混合液浓度有3组：10μg/ml+1μg/ml、10μg/ml+25μg/ml和10μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备耐卷曲霉素结核杆菌菌株由解放军总医院惠赠，将菌株在酸性罗氏培养基培养，然后取旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为卷曲霉素组和卷曲霉 素+烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数在低于200个时需重复试验。 

表3实验结果 

从表3的结果，可以得出以下分析结论： 

与阴性对照组和卷曲霉素对照组相比，联用烟酸组对卷曲霉素耐药结核杆菌的抑制效果明显，而且抑制效果与烟酸浓度呈正相关，表明不同浓度的烟酸均能够有效地增加卷曲霉素对其耐药的结核杆菌的抑制作用。 

实施例4烟酸-卷曲霉素组合物对卷曲霉素敏感结核杆菌的抑制作用考察 

1.1药物结晶状卷曲霉素，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法制备方法同酸性罗氏培养基，注意在培养基制成后分装试管之前，按每100ml培养基加入1ml卷曲霉素药液或卷曲霉素与烟酸的混合液，混匀，再行分装中型试管，加温凝固成斜面。 

1.4卷曲霉素药液或卷曲霉素与烟酸混合液的配制卷曲霉素药物浓度：10μg/ml；卷曲霉素与烟酸混合液浓度有3组：10μg/ml+1μg/ml、10μg/ml+25μg/ml和10μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备卷曲霉素敏感的结核杆菌菌株由解放军总医院惠赠，将菌株在酸性罗氏培养基培养，取旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为卷曲霉素组和卷曲霉 素+烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数在低于200个时需重复试验。 

表4实验结果 

从表4可以发现，联用烟酸组与卷曲霉素组均对卷曲霉素敏感结核杆菌的抑制效果明显，表明不同浓度的烟酸均不干扰卷曲霉素的抗结核效果。 

实施例5烟酸与利福平联合对耐利福平结核杆菌的抑制作用 

1.1药物粉末状的利福平，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法同实施例1中的方法 

1.4利福平药液或利福平与烟酸混合液的配制利福平药物浓度：10μg/ml；利福平与烟酸混合液浓度有3组：100μg/ml+1μg/ml、100μg/ml+25μg/ml和100μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备取在酸性罗氏培养基旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为利福平组和利福平+烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度 耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数低于50个时需重复试验。 

表5实验结果 

从表5的结果，可以得出以下分析结论： 

与阴性对照组和利福平对照组相比，联用烟酸组对利福平耐药结核杆菌的抑制效果明显，而且抑制效果与烟酸浓度呈正相关，表明不同浓度的烟酸均能够有效地增加利福平对其耐药的结核杆菌的抑制作用。 

实施例6烟酸-利福平组合物对利福平敏感结核杆菌的抑制作用考察 

1.1药物粉末状的利福平，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法制备方法同酸性罗氏培养基，注意在培养基制成后分装试管之前，按每100ml培养基加入1ml利福平药液或利福平与烟酸的混合液，混匀，再行分装中型试管，加温凝固成斜面。 

1.4利福平药液或利福平与烟酸混合液的配制利福平药物浓度：10μg/ml；利福平与烟酸混合液浓度有3组：10μg/ml+1μg/ml、10μg/ml+25μg/ml和10μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备利福平敏感的结核杆菌菌株由解放军总医院惠赠，将菌株在酸性罗氏培养基培养，取旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为利福平组和利福平+烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数在低于200个时需重复试验。 

表6实验结果 

从表6可以发现，联用烟酸组与利福平组均对利福平敏感结核杆菌的抑制效果明显，表明不同浓度的烟酸均不干扰利福平的抗结核效果。 

实施例7烟酸与异烟肼联合对耐异烟肼结核杆菌的抑制作用 

1.1药物结晶状异烟肼，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法制备方法同酸性罗氏培养基，注意在培养基制成后分装试管之前，按每100ml培养基加入1ml异烟肼药液或异烟肼与烟酸的混合液，混匀，再行分装中型试管，加温凝固成斜面。 

1.4异烟肼药液或异烟肼与烟酸混合液的配制异烟肼药物浓度：10μg/ml；异烟肼与烟酸混合液浓度有3组：10μg/ml+1μg/ml、10μg/ml+25μg/ml和10μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备耐异烟肼结核杆菌菌株由解放军总医院惠赠，将菌株在酸性罗氏培养基培养，然后取旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为异烟肼组和异烟肼+烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数在低于200个时需重复试验。 

表7实验结果 

从表7的结果，可以得出以下分析结论： 

与阴性对照组和异烟肼对照组相比，联用烟酸组对异烟肼耐药结核杆菌的抑制效果明显，而且抑制效果与烟酸浓度呈正相关，表明不同浓度的烟酸均能够有效地增加异烟肼对其耐药的结核杆菌的抑制作用。 

实施例8烟酸-异烟肼组合物对异烟肼敏感结核杆菌的抑制作用考察 

1.1药物结晶状异烟肼，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法制备方法同酸性罗氏培养基，注意在培养基制成后分装试管之前，按每100ml培养基加入1ml异烟肼药液或异烟肼与烟酸的混合液，混匀，再行分装中型试管，加温凝固成斜面。 

1.4异烟肼药液或异烟肼与烟酸混合液的配制异烟肼药物浓度：10μg/ml；异烟肼与烟酸混合液浓度有3组：10μg/ml+1μg/ml、10μg/ml+25μg/ml和10μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备异烟肼敏感的结核杆菌菌株由解放军总医院惠赠，将菌株在酸性罗氏培养基培养，取旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为异烟肼组和异烟肼+烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数在低于200个时需重复试验。 

表8实验结果 

从表8可以发现，联用烟酸组与异烟肼组均对异烟肼敏感结核杆菌的抑制效果明显，表明不同浓度的烟酸均不干扰异烟肼的抗结核效果。 

实施例9烟酸与紫霉素联合对耐紫霉素结核杆菌的抑制作用 

1.1药物粉末状紫霉素，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法制备方法同酸性罗氏培养基，注意在培养基制成后分装试管之前，按每100ml培养基加入1ml紫霉素药液或紫霉素与烟酸的混合液，混匀，再行分装中型试管，加温凝固成斜面。 

1.4紫霉素药液或紫霉素与烟酸混合液的配制紫霉素药物浓度：10μg/ml；紫霉素与烟酸混合液浓度有3组：10μg/ml+1μg/ml、10μg/ml+25μg/ml和10μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备耐紫霉素结核杆菌菌株由解放军总医院惠赠，将菌株在酸性罗氏培养基培养，然后取旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为紫霉素组和紫霉素+烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数在低于200个时需重复试验。 

表9实验结果 

从表9的结果，可以得出以下分析结论： 

与阴性对照组和紫霉素对照组相比，联用烟酸组对紫霉素耐药结核杆菌的抑制效果明显，而且抑制效果与烟酸浓度呈正相关，表明不同浓度的烟酸均能够有效地增加紫霉素对其耐药的结核杆菌的抑制作用。 

实施例10烟酸-紫霉素组合物对紫霉素敏感结核杆菌的抑制作用考察 

1.1药物粉末状紫霉素，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法制备方法同酸性罗氏培养基，注意在培养基制成后分装试管之前，按每100ml培养基加入1ml紫霉素药液或紫霉素与烟酸的混合液，混匀，再行分装中型试管，加温凝固成斜面。 

1.4紫霉素药液或紫霉素与烟酸混合液的配制紫霉素药物浓度：10μg/ml；紫霉素与烟酸混合液浓度有3组：10μg/ml+1μg/ml、10μg/ml+25μg/ml和10μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备紫霉素敏感的结核杆菌菌株由解放军总医院惠赠，将菌株在酸性罗氏培养基培养，取旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为紫霉素组和紫霉素+烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数在低于200个时需重复试验。 

表10实验结果 

从表10可以发现，联用烟酸组与紫霉素组均对紫霉素敏感结核杆菌的抑制效果明显，表明不同浓度的烟酸均不干扰紫霉素的抗结核效果。 

实施例115-氟烟酸与异烟肼联合对耐异烟肼结核杆菌的抑制作用 

1.1药物结晶状异烟肼，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法制备方法同酸性罗氏培养基，注意在培养基制成后分装试管之前，按每100ml培养基加入1ml异烟肼药液或异烟肼与5-氟烟酸的混合液，混匀，再行分装中型试管，加温凝固成斜面。 

1.4异烟肼药液或异烟肼与5-氟烟酸混合液的配制异烟肼药物浓度：10μg/ml；异烟肼与5-氟烟酸混合液浓度有3组：10μg/ml+1μg/ml、10μg/ml+25μg/ml和10μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备耐异烟肼结核杆菌菌株由解放军总医院惠赠，将菌株在酸性罗氏培养基培养，然后取旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为异烟肼组和异烟肼+5-氟烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数在低于200个时需重复试验。 

表11实验结果 

从表11的结果，可以得出以下分析结论： 

与阴性对照组和异烟肼对照组相比，联用5-氟烟酸组对异烟肼耐药结核杆菌的抑制效果明显，而且抑制效果与5-氟烟酸浓度呈正相关，表明不同浓度的5-氟烟酸均能够有效地增加异烟肼对其耐药的结核杆菌的抑制作用。 

实施例124-氯烟酸与利福平联合对耐利福平结核杆菌的抑制作用 

1.1药物粉末状的利福平，纯品。 

1.2培养基为改良罗氏培养基。 

1.3制备方法同实施例1中的方法 

1.4利福平药液或利福平与4-氯烟酸混合液的配制利福平药物浓度：10μg/ml；利福平与4-氯烟酸混合液浓度有3组：100μg/ml+1μg/ml、100μg/ml+25μg/ml和100μg/ml+125μg/ml。 

1.5菌悬液的制备取在酸性罗氏培养基旺盛生长2～3周的菌落，用磨菌器仔细研磨成乳液样菌液、以0.5％Tween80生理盐水稀释至1mg/ml的均匀菌液，备用。 

1.6接种将菌悬液10倍稀释至10^-2mg/ml，取0.1mg接种于含药(分为利福平组和利福平+4-氯烟酸组)及对照培养基内，37℃培养，培养2周报告结果。 

1.7质量控制每批试验应以结核分枝杆菌参考菌株(H37RV敏感株)检测含药培养基质量。 

1.8结果判定经培养对照，培养基菌落＞200个且无融合，含药培养基上无生长为(-)，并可报告敏感；含药培养基菌落数＜20个则实报菌落数；含药培养基上菌落生长数占斜面1/4为(+)；占1/2为(++)；占1/3为(+++)；菌落布满整个斜面为(++++)，均可报告低度耐药或高度耐药。对照培养基的菌落数低于50个时需重复试验。 

表5实验结果 

从表5的结果，可以得出以下分析结论： 

与阴性对照组和利福平对照组相比，联用4-氯烟酸对利福平耐药结核杆菌的抑制效果明显，而且抑制效果与烟酸浓度呈正相关，表明不同浓度的4-氯烟酸均能够有效地增加利福平对其耐药的结核杆菌的抑制作用。 

工业应用性 

本发明化合物能够制备与应用，而且可以便利地用于制备各种给药途径的药剂，用于结核病患者的化疗过程，能够有效保护化疗药物对机体损伤，防治化疗药物引起的毒副反应，具有工业应用性。 

Claims (10)

1.一种用于治疗结核病的药物组合物，所述药物组合物包括：

(i)一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯，

其中：

X表示O或NR₃；

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R₃表示H、C₁-C₆烷基；

(ii)一种或多种已知的抗结核药物。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物的可药用酯具有式(II)所示的结构：

其中：

n表示阿拉伯数字，其范围为1-10；X表示O；

R₁为表示H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环醚基，其可任选被一或多个羟基、羧基、氨基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代H原子；

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物选自烟酸、烟酰胺、5-氟烟酸和4-氯烟酸中的一种或多种。

4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述式(II)化合物选自烟酸肌醇酯、维E烟酸酯、烟酸甘露醇酯、烟酸季戊四醇酯、烟呋糖酯、3，3，4-三甲基环己烟酸酯和四烟酸-2-羟环己-1，1，3，3-四甲酯中的一种或多种。

5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中所述已知的抗结核药物选自下列药物中的一种或多种：链霉素、卡那霉素、丁氨卡那霉素；卷曲霉素；利福平、利福喷丁、利福霉素、利福霉素钠、利福定；雷米封(异烟肼)、帕司烟肼、卫菲宁、卫非特、异烟腙、乙胺丁醇，对氨基水杨酸(PAS)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺及类似物黄硫异烟胺，氨硫脲；安痨息、紫霉素、环丝氨酸、疗肺宁和石吊兰素(岩豆素)。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述结核病包括肺、骨、颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤和骨结核。

7.用于治疗结核病的联用药物，所述联用药物包括：

(i)一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯

其中：

X表示O或NR₃；

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R₃表示H、C₁-C₆烷基；

(ii)一种或多种已知的抗结核药物。

8.式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯用于制备治疗结核病的药物的用途：

其中：

X表示O或NR₃；

R₂表示H、卤素、羧基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R₃表示H、C₁-C₆烷基。

9.如权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的用途。

10.一种组合药盒，所述组合药盒包括：

使用相同容器或不同容器容纳的治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其可药用盐或可药用酯以及一种或多种已知的抗结核药物。