CN102342934A - 动物体外寄生虫控制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种动物体外寄生虫控制剂，其含有式（1）所表示的酰肼化合物作为活性成分：
Figure 2011102156684100004DEST_PATH_IMAGE001
其中R3表示氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基或氢原子，R5和R6彼此相同或不同，且各自表示甲基或氢原子，R4表示C1-C6烷基，所述酰肼化合物对动物体外寄生虫显示了优异的控制效果。

Description

动物体外寄生虫控制剂
技术领域
本发明涉及动物体外寄生虫控制剂和控制动物体外寄生虫的方法。
背景技术
迄今为止，已经发现了用于控制动物体表或毛发上或其附近生存的寄生虫的多种化合物，并且已经开发了控制该寄生虫的方法，包括将含有所述化合物的药剂施涂于动物体表上或将该药剂口服给药于动物(参见例如专利文献1)。然而，传统的化合物并不总是足够有效的，因此仍然需要包含对动物体外寄生虫具有优异控制效果的化合物的药剂。
专利文献1：JP-A-2003-313104。
发明内容
本发明的目的是提供具有优异控制效果的动物体外寄生虫控制剂。
本发明的发明人为了达到上述目的已经进行了深入研究，最终发现，含有下式（1）所表示的酰肼化合物作为活性成分的药剂对动物体外寄生虫显示了优异控制效果，从而完成了本发明。
即，本发明包括下列技术方案：
 动物体外寄生虫控制剂(以下称为“本发明的控制剂”)，其包括式（1）所表示的酰肼化合物(以下称为“本发明的酰肼化合物”)作为活性成分：
Figure 475292DEST_PATH_IMAGE001
其中R3表示氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基或氢原子，
R5和R6彼此相同或不同，且各自表示甲基或氢原子，以及
R4表示C1-C6烷基。
 根据第[1]项所述的动物体外寄生虫控制剂，其中在式 (1)中，R4是C2-C6烷基。
 根据第[1]或[2]项所述的动物体外寄生虫控制剂，其中在式 (1)中，R6是氢原子。
 根据第[1]-[3]项的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其中在式 (1)中，R3是氯原子。
 根据第[1]-[4]项的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其中在式 (1)中，R5是氢原子。
 根据第[1]-[4]项的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其中在式 (1)中，R5是甲基。
 根据第[1]-[6]项的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其为口服制剂或皮肤外用制剂的形式。
 根据第[1]-[6]项的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其为液体制剂的形式。
 根据第[1]-[6]项的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其为胶囊制剂、片剂或咀嚼片剂的形式。
 根据第[1]-[9]项的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其中所述动物体外寄生虫是跳蚤或蜱。
 控制动物体外寄生虫的方法，该方法包括将有效量的式(1)的酰肼化合物施用于动物：
Figure 392433DEST_PATH_IMAGE001
其中R3表示氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基或氢原子，
R5和R6彼此相同或不同，且各自表示甲基或氢原子，以及
R4表示C1-C6烷基。
 根据第[11]项所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述酰肼化合物口服给药。
 根据第[11]项所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述酰肼化合物外用于皮肤。
 根据第[13]项所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述酰肼化合物通过喷滴（spot-on ）施用或浇淋（pour-on）施用来施用。
 根据第[11]-[14]项的任一项所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述动物是狗或猫。
 根据第[11]-[14]项的任一项所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述动物是奶牛、马、猪或羊。
 根据第[11]-[16]项的任一项所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述动物体外寄生虫是跳蚤或蜱。
本发明的控制剂对动物体外寄生虫具有优异的控制效果。
具体实施方式
这里使用的“C1-C6烷基”的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-乙基丙基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，1,1-二甲基丁基和1,3-二甲基丁基。
本发明的酰肼化合物的实例包括下列酰肼化合物：
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基，乙基，氟原子，氯原子或溴原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或溴原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是乙基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氯原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是溴原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是C1-C6烷基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是C2-C6烷基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是C3-C6烷基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基或戊基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是乙基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丙基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是异丙基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丁基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是叔丁基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是2-甲基丙基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是戊基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R5是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R5是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基、乙基、氟原子、氯原子或溴原子，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或溴原子，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氢原子，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是乙基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氯原子，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是溴原子，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基、乙基、氟原子、氯原子或溴原子，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或溴原子，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氢原子，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是乙基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氯原子，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是溴原子，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氢原子，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是乙基，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氯原子，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是溴原子，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氢原子，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是乙基，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氯原子，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是溴原子，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基、乙基、氟原子、氯原子或溴原子，且R4是C2-C6烷基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或溴原子，且R4是C2-C6烷基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氯原子，且R4是C2-C6烷基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基、乙基、氟原子、氯原子或溴原子，R4是C2-C6烷基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或溴原子，R4是C2-C6烷基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氯原子，R4是C2-C6烷基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基、乙基、氟原子、氯原子或溴原子，R4是C2-C6烷基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或溴原子，R4是C2-C6烷基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氯原子，R4是C2-C6烷基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是甲基、乙基、氟原子、氯原子或溴原子，R4是C2-C6烷基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或溴原子，R4是C2-C6烷基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R3是氯原子，R4是C2-C6烷基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是甲基，且R5是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是甲基，且R5是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是甲基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是甲基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是甲基，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是甲基，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是乙基，且R5是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是乙基，且R5是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是乙基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是乙基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是乙基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是乙基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是乙基，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是乙基，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丙基，且R5是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丙基，且R5是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丙基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丙基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丙基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丙基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丙基，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丙基，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是异丙基，且R5是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是异丙基，且R5是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是异丙基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是异丙基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是异丙基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是异丙基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是异丙基，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是异丙基，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丁基，且R5是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丁基，且R5是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丁基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丁基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丁基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丁基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丁基，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是丁基，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是叔丁基，且R5是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是叔丁基，且R5是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是叔丁基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是叔丁基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是叔丁基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是叔丁基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是叔丁基，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是叔丁基，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是2-甲基丙基，且R5是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是2-甲基丙基，且R5是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是2-甲基丙基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是2-甲基丙基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是2-甲基丙基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是2-甲基丙基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是2-甲基丙基，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是2-甲基丙基，R5是甲基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是戊基，且R5是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是戊基，且R5是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是戊基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是戊基，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是戊基，R5是氢原子，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是戊基，R5是甲基，且R6是氢原子；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是戊基，R5是氢原子，且R6是甲基；
式(1)表示的酰肼化合物，其中R4是戊基，R5是甲基，且R6是甲基。
以下，将说明用于制备本发明的酰肼化合物的方法：
本发明的酰肼化合物例如可以通过以下制备方法1-3来制备。
制备方法1：
本发明的酰肼化合物可以通过使化合物(2)与化合物(3)反应来制备：
Figure 546071DEST_PATH_IMAGE002
其中R3、R4、R5和R6 如以上所定义，且L表示羟基或氯原子。
该反应一般在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醚类，例如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二
Figure 941281DEST_PATH_IMAGE003
烷；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺；腈，例如乙腈；芳族烃，例如甲苯和二甲苯；酯类，例如乙酸乙酯；亚砜，例如二甲亚砜；环丁砜；卤代烃例如1,2-二氯乙烷，氯仿和氯苯；和它们的混合物。
当 L是氯原子时，该反应一般在碱的存在下进行。
所用于该反应的碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠；碳酸盐如碳酸钾；碱金属醇盐如叔丁醇钾；以及有机胺如三乙胺和吡啶。
当 L是羟基时，该反应一般在缩合剂的存在下进行。
所用于该反应的缩合剂的实例包括二环己基碳二亚胺和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
在反应中，所要使用的化合物(3)的量相对于1mol化合物(2)一般是1-10 mol，并且所要使用的该碱或该缩合剂的量相对于1mol化合物(2)一般是1-10 mol。
反应温度一般是在0-100℃的范围内，且反应时间一般是在0.5-24小时范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出本发明的酰肼化合物。该分离的本发明的酰肼化合物可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
制备方法2：
本发明的酰肼化合物可以通过使化合物(4)与化合物(5)反应来制备：
Figure 693336DEST_PATH_IMAGE004
其中R3、R4、R5和R6 如以上所定义，且Z表示离去基团例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
该反应一般在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醚类，例如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二
Figure 453482DEST_PATH_IMAGE003
烷；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺；腈，例如乙腈；芳族烃，例如甲苯和二甲苯；酯类，例如乙酸乙酯；亚砜，例如二甲亚砜；环丁砜；卤代烃例如1,2-二氯乙烷，氯仿和氯苯；和它们的混合物。
该反应任选在碱的存在下进行。
所用于该反应的碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠；碳酸盐如碳酸钾；碱金属醇盐如叔丁醇钾；和有机胺如三乙胺和吡啶。
在该反应中，所要使用的化合物(5)的量相对于1mol化合物(4)一般是1-5 mol，并且所要使用的碱的量相对于1mol化合物(4)一般是1-5 mol。
反应温度一般是在0-100℃的范围内，且反应时间一般是在0.1-24小时范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出本发明的酰肼化合物。该分离的本发明的酰肼化合物可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
另外，如参考文献中所述，该反应可以通过使用普通的过渡金属催化剂的偶联反应来进行。
 制备方法3
本发明的酰肼化合物可以通过使化合物(2)与化合物(21)反应来制备：
Figure 658198DEST_PATH_IMAGE005
其中R3、R4、R5和R6 如以上所定义。
该反应任选在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醚类，例如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二
Figure 857098DEST_PATH_IMAGE003
烷；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺；腈，例如乙腈；芳族烃，例如甲苯和二甲苯；酯类，例如乙酸乙酯；亚砜，例如二甲亚砜；环丁砜；卤代烃例如1,2-二氯乙烷，氯仿和氯苯；和它们的混合物。
该反应任选在碱的存在下进行。
在该反应中所使用的碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠；碳酸盐如碳酸钾；碱金属醇盐如叔丁醇钾；以及有机胺如三乙胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶和咪唑。
上述反应中，所要使用的化合物(21)的量相对于1 mol的化合物(2)一般是1-10 mol，且如果适当的话，可以用作溶剂。如果需要上述的碱，碱的量相对于1 mol的化合物(2)一般是1-10 mol。
反应温度一般是在0-100℃的范围内，且反应时间一般是在0.5-24小时范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出本发明的酰肼化合物。该分离的本发明的酰肼化合物可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
以下描述用于制备本发明的酰肼化合物的中间体的制备方法：
参考制备方法1：
其中R6是氢原子的化合物(2)，即化合物(2-1)，可以通过使化合物(6)与亚硝酸化合物(7)反应，然后使反应混合物与还原剂(8)反应来制备。
Figure 525977DEST_PATH_IMAGE006
其中R3和R5如以上所定义。
该反应一般在溶剂中进行。
所用于该反应的溶剂的实例包括水；醚类如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二
Figure 955559DEST_PATH_IMAGE003
烷；酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺；芳族烃例如甲苯和二甲苯；亚砜例如二甲亚砜；环丁砜；卤代烃例如1,2-二氯乙烷、氯仿和氯苯；和它们的混合物。
所用于该反应的亚硝酸化合物(7)的实例包括亚硝酸的盐如亚硝酸钠和亚硝酸的酯类如亚硝酸乙酯。
所用于该反应的还原剂(8)的实例包括亚硫酸的盐如亚硫酸钠；金属如锌；和氯化锡(II)。
在上述反应中，所使用的亚硝酸化合物(7)的量相对于1 mol的化合物(6)一般为1-10 mol，并且还原剂(8)的量相对于1 mol的化合物(6)一般为1-10 mol。
化合物(6)与亚硝酸化合物(7)的反应中的反应温度一般是在-20到30℃的范围内，并且反应时间一般是在0.5-24小时的范围内。
通过化合物(6)与亚硝酸化合物(7)的反应所获得的反应混合物可以直接用于与还原剂(8)反应。反应中的反应温度一般是在-20℃到50℃的范围内，并且反应时间一般是至多24小时。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出化合物(2-1)。该分离的化合物(2-1)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
参考制备方法2：
其中R6是氢原子的化合物(2)，即化合物(2-1)，还可以通过使化合物(6)与氨基化试剂(9)反应来制备。
Figure 709888DEST_PATH_IMAGE007
其中R3和R5 如以上所定义。
该反应一般在溶剂中进行。
所用于该反应的溶剂的实例包括水；醚类如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二
Figure 384583DEST_PATH_IMAGE003
烷；酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺；芳族烃例如甲苯和二甲苯；亚砜例如二甲亚砜；环丁砜；卤代烃例如1,2-二氯乙烷、氯仿和氯苯；和它们的混合物。
该反应一般在碱的存在下进行。
所用于该反应的碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠；碳酸盐如碳酸钾；碱金属醇盐如叔丁醇钾；金属氢氧化物如氢氧化钠；以及有机胺如三乙胺和吡啶。
所用于该反应的氨基化试剂(9)的实例包括氯胺类如氯胺；O-酰基羟胺如O-酰基羟胺；O-磺酰基羟胺类；以及羟胺-O-磺酸。
在该反应中，氨基化试剂(9)可以在反应体系中产生。例如，当使用氯胺作为氨基化试剂(9)时，作为起始原料的次氯酸钠和氨可以在反应体系中一起混合，以产生氯胺。
在该反应中，所使用的氨基化试剂(9)的量相对于1 mol的化合物(6)一般为1-10 mol，并且所使用的碱的量相对于1 mol的化合物(6)一般为1-10 mol。
反应温度一般是在0-100℃的范围内，且反应时间一般是在0.5-24小时范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出化合物(2-1)。该分离的化合物(2-1)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等提纯。
参考制备方法3：
其中R6是甲基的化合物(2)，即化合物(2-2)，可以通过使化合物(2-1)与化合物(10)反应来制备。
Figure 275496DEST_PATH_IMAGE009
其中R3、R5和Z 如以上所定义。
该反应一般在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醚类，例如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二
Figure 517121DEST_PATH_IMAGE003
烷；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺；腈，例如乙腈；芳族烃，例如甲苯和二甲苯；酯类，例如乙酸乙酯；亚砜，例如二甲亚砜；环丁砜；卤代烃例如1,2-二氯乙烷，氯仿和氯苯；和它们的混合物。
该反应一般在碱的存在下进行。
所用于该反应的碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠；碳酸盐如碳酸钾；碱金属醇盐如叔丁醇钾；和有机胺如三乙胺和吡啶。
在反应中，所使用的化合物(10)的量相对于1 mol的化合物(2-1)一般为1-10 mol，并且所使用的碱的量相对于1 mol的化合物(2-1)一般为1-10 mol。
反应温度一般是在0-100℃的范围内，且反应时间一般是在0.5-24小时范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出化合物(2-2)。该分离的化合物(2-2)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等提纯。
参考制备方法4：
其中R5是氢原子的化合物(6)，即化合物(6-1)，可以根据下列方法(i)-(iii)的任何一种通过将化合物(11)还原来制备：
Figure 729928DEST_PATH_IMAGE010
其中R3如以上所定义。
(i) 在过渡金属催化剂的存在下与氢气反应：
该反应在溶剂中进行。
该反应中所使用的溶剂的实例包括酯类如乙酸乙酯；醇类如乙醇和甲醇；水；乙酸；盐酸；以及它们的混合物。
该反应中所使用的过渡金属催化剂的实例包括Raney镍、披钯碳和二氧化铂等。
在该反应中，所要使用的该过渡金属催化剂的量相对于1 mol的化合物(11)一般为0.01-0.5 mol。
所使用的氢气的量相对于1 mol的化合物(11)一般为1-100 mol。
反应温度一般是在0-80℃的范围内，且反应时间一般是在0.1-24小时范围内。
在该反应完成之后，可以过滤反应混合物，如果需要进行后处理，例如通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩，从而分离出化合物(6-1)。该分离的化合物(6-1)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
(ii) 在碱的存在下与肼反应：
该反应在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醚类如二甘醇和三甘醇；水；和它们的混合物。
在该反应中所使用的碱的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化钾。
在该反应中使用的肼的实例包括水合肼。
在该反应中，所使用的碱的量相对于1 mol的化合物(11)一般为1-10 mol，并且所使用的肼的量相对于1 mol的化合物(11)一般为1-10 mol。
反应温度一般是在0-100℃的范围内，且反应时间一般是在0.5-24小时范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出化合物(6-1)。该分离的化合物(6-1)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
(iii) 在酸的存在下与金属反应：
该反应一般在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醇类如乙醇；水；和它们的混合物。
在该反应中所使用的金属的实例包括铁、锡和氯化锡(II)。
在该反应中所使用的酸的实例包括乙酸、盐酸和硫酸。
在该反应中，所使用的金属的量相对于1 mol的化合物(11)一般为2-20 mol，并且所使用的酸的量相对于1 mol的化合物(11)一般为0.1-10 mol。
反应温度一般是在0-100℃的范围内，且反应时间一般是在0.5-12小时范围内。
在该反应完成之后，可以过滤反应混合物，如果需要进行后处理，例如通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩，从而分离出化合物(6-1)。该分离的化合物(6-1)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
参考制备方法5：
其中R5是甲基的化合物(6)，即化合物(6-2)，可以通过使化合物(6-1)与化合物(10)反应来制备。
Figure 373399DEST_PATH_IMAGE011
其中R3和Z如以上所定义。
该反应一般在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醚类，例如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二烷；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺；腈，例如乙腈；芳族烃，例如甲苯和二甲苯；酯类，例如乙酸乙酯；亚砜，例如二甲亚砜；环丁砜；卤代烃例如1,2-二氯乙烷，氯仿和氯苯；和它们的混合物。
该反应一般在碱的存在下进行。
所用于该反应的碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠；碳酸盐如碳酸钾；碱金属醇盐如叔丁醇钾；和有机胺如三乙胺和吡啶。
在该反应中，所使用的化合物(10)的量相对于1 mol的化合物(6-1)一般为1-10 mol，并且所使用的碱的量相对于1 mol的化合物(6-1)一般为1-10 mol。
反应温度一般是在0-100℃的范围内，且反应时间一般是在0.5-24小时范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出化合物(6-2)。该分离的化合物(6-2)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
参考制备方法6：
化合物(11)可以通过使化合物(13)与碱反应，然后使反应混合物与化合物(14)反应来制备。
Figure 873705DEST_PATH_IMAGE012
其中R3如以上所定义。
该反应一般在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醚类，例如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二
Figure 890203DEST_PATH_IMAGE003
烷；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺；腈，例如乙腈；芳族烃，例如甲苯；酯类，例如乙酸乙酯；亚砜，例如二甲亚砜；和它们的混合物。
所用于该反应的碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠；碳酸盐如碳酸钾；碱金属醇盐如叔丁醇钾；和有机胺如三乙胺和吡啶。
在该反应中，所使用的化合物(14)的量相对于1 mol的化合物(13)一般为1-10 mol，并且所使用的碱的量相对于1 mol的化合物(13)一般为1-10 mol。
化合物(13)与碱的反应中的反应温度一般是在0℃到80℃的范围内，并且反应时间一般是在0.5-24小时的范围内。
通过化合物(13)与碱的反应所获得的反应混合物可以直接用于与化合物(14)反应。反应中的反应温度一般是在0℃到80℃的范围内，并且反应时间一般是在0.5-24小时的范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出化合物(11)。该分离的化合物(11)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
参考制备方法7：
化合物(13)还可以通过使化合物(15)与氯化试剂(16)反应来制备。
Figure 388180DEST_PATH_IMAGE013
其中R3如以上所定义。
该反应一般在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醚类如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二烷；烃类如甲苯；酯类如乙酸乙酯；酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺；腈例如乙腈；亚砜例如二甲亚砜；以及它们的混合物。
该反应中所使用的氯化试剂(16)的实例包括氯气和N-氯代琥珀酰亚胺。
上述反应中，所要使用的氯化试剂(16)的量相对于1 mol的化合物(15)一般是1-10 mol。
反应中的反应温度一般是在-20℃到80℃的范围内，并且反应时间一般是在0.5-24小时的范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出化合物(13)。该分离的化合物(13)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
参考制备方法8：
化合物(15)可以通过使化合物(17)与羟胺反应来制备。
Figure 48149DEST_PATH_IMAGE014
其中R3如以上所定义。
该反应一般在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醚类，例如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二
Figure 868337DEST_PATH_IMAGE003
烷；芳族烃，例如甲苯；酯类，例如乙酸乙酯；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺；醇类，例如乙醇和甲醇；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜；水；和它们的混合物。
在该反应中所使用的羟胺的实例包括羟胺与无机酸的盐，例如盐酸羟胺和硫酸羟胺，其能够在反应体系中产生羟胺。在该情况下，该反应在碱的存在下进行。该碱的实例包括有机胺如三乙胺；碳酸盐如碳酸钠；和碱金属氢氧化物如氢氧化钠。
在上述反应中，所要使用的羟胺的量相对于1 mol的化合物(17)一般是1-10 mol。当使用羟胺与无机酸的盐时，碱的量相对于1mol的羟胺与无机酸的盐一般为1-10 mol。
在上述反应中，反应温度一般是在0℃到80℃的范围内，并且反应时间一般是在0.5-24小时的范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出化合物(15)。该分离的化合物(15)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
参考制备方法9：
化合物(4)可以通过使化合物(18)与碱反应，然后使反应混合物与化合物(14)反应来制备。
其中R3和Z如以上所定义。
该反应一般在溶剂中进行。
在该反应中所使用的溶剂的实例包括醚类如四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，乙二醇二甲醚和1,4-二
Figure 599588DEST_PATH_IMAGE003
烷；酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺；腈例如乙腈；烃类例如甲苯；酯类例如乙酸乙酯；亚砜例如二甲亚砜；以及它们的混合物。
所用于该反应的碱的实例包括碱金属氢化物如氢化钠；碳酸盐如碳酸钾；碱金属醇盐如叔丁醇钾；以及有机胺如三乙胺和吡啶。
上述反应中，所使用的化合物(14)的量相对于1 mol的化合物(18)一般为1-10 mol，并且所使用的碱的量相对于1 mol的化合物(18)一般为1-10 mol。
化合物(18)与碱的反应中，反应温度一般是在0℃到80℃的范围内，并且反应时间一般是在0.5-24小时的范围内。
通过化合物(18)与碱的反应所获得的反应混合物可以直接用于与化合物(14)反应。反应中的反应温度一般是在0℃到80℃的范围内，并且反应时间一般是在0.5-24小时的范围内。
在该反应完成之后，反应混合物例如可以通过用有机溶剂萃取、干燥和浓缩来后处理，以分离出化合物(4)。该分离的化合物(4)可以进一步例如通过色谱法、重结晶等来提纯。
被本发明的酰肼化合物或本发明的控制剂控制的动物体外寄生虫的实例包括以下：
跳蚤(蚤目（Aphaniptera）)：蚤属物种例如人蚤(人蚤（Pulex irritans）)；栉头蚤属物种例如猫蚤(猫栉首蚤（Ctenocephalides felis）)和犬蚤(犬栉首蚤（Ctenocephalides canis）)；客蚤属物种例如东方鼠蚤(印鼠客蚤（Xenopsylla cheopis）)；潜蚤属物种例如穿皮潜蚤(穿皮潜蚤（Tunga penetrans）)；冠蚤属物种例如鸡蚤(禽冠蚤(Echidnophaga gallinacean))；病蚤属物种例如欧洲鼠蚤(具带病蚤(Nosopsyllus fasciatus))；等等。
虱子(虱目)：人虱属物种例如人头虱(头虱(Pediculus humanus capitis))；耻阴虱属物种例如阴虱(耻阴虱(Pthirus pubis))；血虱属物种例如牛虱(牛血虱(Haematopinus eurysternus))和猪虱(猪血虱(Haematopinus suis))；畜虱属物种例如羊虱(羊虱(Dalmalinia ovis))和牛毛虱；长颚虱属物种例如犊长颚虱(牛颚虱（Linognathus vituli）)和羊面虱(羊颚虱（Linognathus ovillus）)；管虱属物种例如水牛盲虱(牛管虱（Solenopotes capillatus）)；等等。
禽虱：禽虱属物种如鸡虱(鸡虱（Menopon gallinae）)；鸟虱属物种；鸭虱属物种；啮毛虱属物种例如狗羽虱(犬啮毛虱(Trichodectes canis))；猫羽虱属物种例如猫虱(猫羽虱(Felicola subrostratus))；牛羽虱属物种例如牛虱(牛毛虱(Bovicola bovis))；刺虱属物种例如鸡体虱( 雏鸡羽虱(Menacanthus stramineus))；咬虱属物种；和Lepikentron物种；等等。
半翅目：臭虫属（cimex）物种例如臭虫 (温带臭虫(Cimex lectularius))和热带臭虫 (热带臭虫（Cimex hemipterus）)；猎蝽属物种例如Reduvius senilis；齿背猎蝽属物种例如轮背猎蝽（Arilus critatus）；红猎蝽属物种例如长红猎蝽；锥蝽属（Triatoma）物种例如昆虫锥蝽(红带锥蝽（Triatoma rubrofasciata）)；锥蝽属（Panstrongylus）物种；等等。
蜱(蜱螨目)：钝眼蜱属物种例如美洲钝眼蜱(美洲钝眼蜱（Amblyomma americanum）)和斑点钝眼蜱（Ambryomma maculatum）；牛蜱属物种例如具环牛蜱(微小牛蜱（Boophilus microplus）)和具环牛蜱（Boophilus annulatus）；矩头蜱属物种例如美洲犬蜱(变异矩头蜱(Dermacentor variabilis))、台湾革蜱（Dermacentor taiwanicus）和安氏革蜱（Dermacentor andersoni）；血蜱属物种例如bush tick(长角血蜱（Haemaphysalis longicornis）)、褐黄血蜱（Haemaphysalis flava）和何氏血蜱（Haemaphysalis campanulata）；硬蜱属物种例如卵形硬蜱、全沟硬蜱(全沟硬蜱（Ixodes persulcatus）)、黑腿硬蜱(肩突硬蜱（Ixodes scapularis）)、西部黑腿硬蜱(太平洋硬蜱（Ixodes pacificus）)和全环硬蜱（Ixodes holocyclus）；图兰扇头蜱属物种例如褐色犬蜱(血红扇头蜱（Rhipicephalus sanguineus）)和具尾扇头蜱（Rhipicephalus appendiculatus）；锐缘蜱属物种例如波斯隐喙蜱(波斯锐缘蜱（Argas persicus）)；纯缘蜱属物种例如Ornithodorus hermsi和Ornithodorus turicata；疥螨类例如羊痂螨(羊痒螨（Psoroptes ovis）)和马疥癣螨(马痒螨（Psoroptes equi）)；鸟疥螨属物种例如突变膝螨（Knemidocoptes mutans）；耳螨属物种例如畜痒螨(猫耳螨（Notoedres cati）)和大鼠耳痒螨(Notoedres muris)；疥螨属物种例如疮螨(疥螨（Sarcoptes scabiei）)；耳螨属物种例如耳螨(耳痒螨（Octodectes cynotis）)；牦螨科例如兔牦螨(兔囊凸牦螨（Listrophorus）)；皮螨属物种；大脚颈下螨属物种；翅螨属物种；胞螨属物种；鸡雏螨属物种；皮刺螨属物种例如寄生性螨(鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae))；禽刺螨属物种例如林禽刺螨(北方刺脂螨（Ornithonyssus sylviarum）)和扁虱(柏氏禽刺螨（Ornithonyssus bacoti）)；瓦螨属物种例如蜂螨(雅氏瓦螨（Varroa jacobsoni）)；姬螯螨属物种例如dog cheyletid mite(牙氏姬螯螨（Cheyletiella yasguri） )和猫螨(布氏姬螯螨（Cheyletiella blakei）)；禽螯螨属物种；蠕形螨属物种例如狗蠕形螨(犬脂螨(Demodex canis))和猫蠕形螨(猫脂螨(Demodex cati))；肉螨属物种；疮螨属物种；恙螨属物种例如恙螨(红恙螨（Trombicula akamushi）)，苍白恙螨（Trombicula pallida）和小板恙螨（Trombicula scutellaris）。
在这些动物体外寄生虫之中，具体举例说明跳蚤、虱子和蜱。
施用本发明的酰肼化合物或本发明的控制剂的目标动物一般是以上动物体外寄生虫的宿主的那些动物，例如包括作为家畜或宠物饲养的恒温动物和变温动物。恒温动物的实例包括哺乳动物例如奶牛、水牛、绵羊、山羊、猪、骆驼、鹿、扁角鹿、驯鹿、马、驴、狗、猫、兔、雪貂、小鼠、大鼠、仓鼠、松鼠和猴子；毛皮动物例如貂、栗鼠和浣熊；以及禽类例如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽子、鹦鹉和鹌鹑。变温动物的实例包括爬行类例如陆地龟，海龟，巴西龟，金线龟（Reeve’s pond turtle），蜥蜴，鬣蜥蜴，美洲变色蜥蜴，壁虎，蟒蛇，游蛇科和眼镜蛇；以及鱼例如淡水鱼和咸水鱼，例如，鲑鱼，鲤鱼和鳗鱼。优选的是恒温动物，更优选的是哺乳动物例如狗、猫、奶牛、马、猪、绵羊和山羊。
在本发明的控制剂中，本发明的酰肼化合物可以单独使用，但一般用惰性载体例如固体载体和液体载体以及任选的其他制剂添加剂例如表面活性剂等调制。本发明的控制剂通常是通过将惰性载体例如固体载体和液体载体与任选在其中添加的表面活性剂或其他制剂添加剂混合而获得的制剂。该制剂的实例包括液体制剂例如可乳化的浓缩物、油制剂、油状液体制剂、水性液体制剂、溶液、洗发剂和悬浊液制剂；粉尘；粒料；糊剂制剂；霜剂；软膏剂；微囊包封制剂；泡沫制剂；气溶胶制剂；二氧化碳气体制剂；片剂；咀嚼片剂；大丸药制剂；胶囊制剂；动物饲料预混物（premixe）；糖浆剂；贴片制剂，膜型制剂；树脂制剂；注射制剂；植入制剂；以及栓剂制剂。在应用本发明时选择适合的制剂。
本发明的控制剂一般含有整个组合物的0.001-99.9wt%的量的本发明的酰肼化合物。
该制剂中所使用的固体载体的实例包括天然或合成矿物，例如粘土，高岭土，滑石，膨润土，绢云母，石英，硫黄，活性炭，碳酸钙，硅藻土，浮石，方解石，海泡石，白云母，硅石，氧化铝，蛭石和珍珠岩；小的粒颗粒例如锯屑，玉米穗，椰子壳和烟茎；明胶；凡士林；甲基纤维素；羊毛脂；猪脂；液体石蜡；等等。
该液体载体的实例包括醇类如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇和己醇；多元醇如乙二醇，丙二醇，双丙甘醇，1,3-丁二醇，甘油和聚乙二醇；醚类如二乙醚，乙二醇二甲醚，二甘醇单甲基醚，二甘醇单乙基醚，丙二醇单甲基醚，四氢呋喃和二
Figure 37522DEST_PATH_IMAGE003
烷；酯类如乙酸乙酯，乙酸丁酯和碳酸亚丙酯；脂肪酸酯例如己二酸二异丙酯，己二酸二异丁酯和肉豆蔻酸异丙酯；酮类例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮和环己酮；芳族或脂肪族烃如二甲苯，甲苯，烷基萘，苯基二甲苯基乙烷，煤油，瓦斯油，己烷，环己烷和液体石蜡；亚砜如二甲亚砜；酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；N-甲基-2-吡咯烷酮，γ-丁内酯；植物油例如大豆油，棉子油，蓖麻油和棕榈油；植物精油例如橙油，海索油和柠檬油；硅油例如二甲基硅油，高分子量二甲基硅油，环状硅油，聚醚改性硅油，氨基改性硅油和甲基苯基硅油；水等。
该表面活性剂的实例包括非离子型表面活性剂，两性表面活性剂，阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂，具体如下：
非离子型表面活性剂：失水山梨糖醇脂肪酸酯例如失水山梨糖醇硬脂酸酯和失水山梨糖醇油酸酯；甘油脂肪酸酯例如硬脂酸甘油酯，异硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，聚甘油硬脂酸酯，聚甘油异硬脂酸酯和聚甘油油酸酯；聚氧乙烯烷基醚例如聚氧乙烯月桂基醚，聚氧乙烯鲸蜡基醚，聚氧乙烯硬脂基醚，聚氧乙烯油基醚和聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚；聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯失水山梨糖醇椰子油脂肪酸酯，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇硬脂酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯山梨醇四油酸酯；聚氧乙烯-固化蓖麻油，烷基苯酚聚乙二醇醚；等等。
两性表面活性剂：甜菜碱类例如月桂基甜菜碱和硬脂基甜菜碱；咪唑啉衍生物例如N-月桂基-对-亚氨基二丙酸二钠；卵磷脂；等等。
阴离子表面活性剂：烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸三乙醇胺；聚氧乙烯烷基醚硫酸盐如十二烷基聚氧乙烯醚硫酸钠和聚氧乙烯月桂基醚硫酸三乙醇胺；烷基苯磺酸盐如十二烷基苯磺酸钠；聚氧乙烯烷基醚磷酸盐如月桂基二聚氧乙烯醚磷酸钠和油基二聚氧乙烯醚磷酸钠。
阳离子表面活性剂：烷基铵盐例如鲸蜡基三甲基氯化铵和二硬脂基二甲氯化铵。
其他的制剂添加剂包括例如分散剂、抗氧化剂、着色剂、光稳定剂、粘合剂等。
该分散剂的实例包括木素磺酸盐和甲基纤维素。
该抗氧化剂的实例包括BHT和BHA。
该着色剂的实例包括食品焦油色料例如红色2号 (Amaranth)，红色3号 (Erythrosine)，黄色4号 (Tartrazine)，绿色3号 (Fast Green FCF)和蓝色1号(Brilliant Blue FCF)；氧化铁，二氧化钛，普鲁士蓝，茜素染料，偶氮染料，以及酞菁染料。
该光稳定剂的实例包括二苯甲酮化合物，苯甲酸酯化合物和苯并三唑化合物。
该粘合剂的实例包括膨润土，胶体硅酸，纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯类，天然聚合物，藻酸盐和明胶。
片剂和咀嚼片剂中的该粘结剂的实例包括甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙基羟乙基纤维素；蛋白衍生物如玉米蛋白和明胶；合成聚合物如聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮；淀粉，以及纤维素。
另外，该片剂和咀嚼片剂可以含有填料如淀粉、微晶纤维素、蔗糖和乳糖；润滑剂例如硬脂酸镁和滑石；崩解剂例如淀粉、纤维素和碳酸盐。
该片剂可以通过例如将本发明的酰肼化合物、粘结剂等混合，并将所得混合物压缩为适当的尺寸来制备。如果需要，片剂可以被包衣。所用于该片剂包衣的包衣剂的实例包括含有乙酸-邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、乙醇和二氯甲烷的包衣剂；含有羟丙基纤维素、聚乙二醇、水和二氧化钛的包衣剂；肠膜包衣剂例如聚乙烯醇乙缩醛二乙基氨基乙酯；和其他成膜材料例如食品着色剂以及含羟丙基甲基纤维素的水性或非水性溶剂。该膜包衣剂可以含有增塑剂或着色剂。
用于该发泡制剂、气溶胶制剂或二氧化碳气体制剂的推进剂的实例包括丙烷气体，丁烷气体，氟利昂气体，液化石油气体，二甲醚和二氧化碳气体。
该树脂制剂用基料的实例包括氯乙烯聚合物，乙烯共聚物，聚氨酯类，聚乙烯，聚丙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯。该基料任选含有邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二辛酯；以及增塑剂例如己二酸酯和硬脂酸。树脂制剂可以通过用普通捏合机将本发明的酰肼化合物捏合到基料中，然后通过注塑、挤塑、加压成型等将该混合物成型，从而形成为例如动物颈圈、动物耳标等。如果需要，该模制品可以进一步通过成型、切割等进行加工，从而获得动物耳标等。
用于该胶囊制剂的胶囊的实例包括明胶胶囊和羟丙基甲基纤维素胶囊。
该栓剂用基料的实例包括可可脂、月桂精油（laurin butter）、聚乙二醇、甘油明胶、硬脂酸钠、witepsol和它们的混合物。
本发明的控制剂可以与已知普通的其他杀虫剂、用于杀死动物寄生螨类的药剂或用于杀死体内寄生虫的药剂混合或组合使用。另外，本发明的控制剂还可以与驱虫剂混合或组合使用。
根据本发明的动物体外寄生虫控制方法(以下简称“本发明的控制方法”)包括将有效量本发明的酰肼化合物施用于动物。
根据本发明的控制方法，本发明的酰肼化合物可以治疗性、抑制性、预防性或保护性地作用于动物体外寄生虫。
通过本发明的控制方法，动物体外寄生虫可以全身地或非全身地被抑制。本发明的控制方法可以在所有或任何发育阶段应用于动物体外寄生虫。
在本发明的控制方法中，本发明的酰肼化合物可口服或胃肠外给药于宿主动物。口服给药方法的实例包括将本发明的酰肼化合物以口服制剂的形式给药于动物。胃肠外给药方法的实例包括将本发明的酰肼化合物以皮肤用外用制剂、注射制剂、栓剂、植入制剂或适合形状（如颈圈或耳标）的树脂制剂的形式施用于动物。
(1) 口服给药：
在本发明的控制方法中，本发明的酰肼化合物可以例如以液体制剂如可乳化的浓缩物、油溶液、油状液体制剂、水性液体制剂、溶液、悬浊液制剂；凝胶；粉尘；颗粒；糊剂制剂、片剂；咀嚼片剂；大丸药制剂；胶囊制剂；动物饲料预混料；或糖浆的形式口服给药于动物。
(2) 肠胃外给药：
(a) 皮肤外用：
在本发明的控制方法中，本发明的酰肼化合物可以例如以液体制剂例如可乳化的浓缩物、油溶液，油状液体制剂、水性液体制剂、溶液、洗发剂或悬浊液制剂；粉尘；霜剂；软膏剂；气溶胶制剂，或贴片制剂的形式，通过喷滴施用、浇淋施用、浸渍、喷雾、涂布、沐浴、洗涤、摩擦、分散等外用于动物的皮肤。优选的施用方法是喷滴施用和浇淋施用。
该喷滴施用一般是指将液体制剂滴加或涂布施用于从宿主动物的头部到尾部的皮肤上。
该浇淋施用一般是指沿着宿主动物的背线倾倒施用液体制剂。
在这种情况下，本发明的酰肼化合物可以通过使用以上液体载体调制成液体制剂。
(b) 注射施用：
在本发明的控制方法中，注射制剂形式的本发明的酰肼化合物可以通过管腔内（intraruminal）注射、肌肉注射、静脉注射或皮下注射来施用于动物。
(c) 其他施用：
在本发明的控制方法中，本发明的酰肼化合物可以以栓剂、植入制剂或适合形状（例如颈圈或耳标）的树脂制剂的形式施用于动物。
所要施用于动物的本发明的酰肼化合物的量可以根据目标动物或所要控制的动物体外寄生虫的类型而改变，但一般是1-5000 mg/kg该动物的活体重量。当本发明的酰肼化合物口服给药或注射施用时，该量优选是1-100 mg/kg。在口服给药中，该量更优选是1-50 mg/kg，并且最优选是5-50 mg/kg。当本发明的酰肼化合物外用于皮肤时，该量优选是1-1000 mg/kg，更优选1-100 mg/kg，并且最优选5-50 mg/kg。。
实施例
以下，参考本发明的酰肼化合物的制备实施例、用于制备本发明的酰肼化合物的中间体的参考制备实施例、本发明的控制剂的制剂实施例和试验例来详细说明本发明，但本发明不应被解释为限于这些实施例。
在本说明书中，Me表示甲基。
首先，在以下描述本发明的酰肼化合物的制备实施例：
制备实施例1
将由参考制备实施例7获得的N’-乙酰基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 395822DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯(250 mg)溶于四氢呋喃(1 mL)中，并在室温下在其中滴加三氟乙酸(1.5 mL)，然后将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，该混合物再用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 868392DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}乙酰肼 (179 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(1)”)。
本发明的酰肼化合物(1)：
Figure 919525DEST_PATH_IMAGE017
熔点：100℃
制备实施例2
在室温下向由参考制备实施例8获得的N’-乙酰基-N’-甲基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 844755DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯(324 mg)中添加三氟乙酸(5 mL)，并将该混合物在该温度下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，向残留物中添加乙酸乙酯，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N-甲基-N’-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 6746DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}乙酰肼 (290 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(2)”)。
本发明的酰肼化合物(2)：
Figure 442145DEST_PATH_IMAGE018
熔点：88℃
制备实施例3
将由参考制备实施例12获得的粗N-甲基-N-{ 3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 726495DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼(1.00 g)和三乙胺(180 mg)溶于四氢呋喃(3 mL)中，并在0℃下在其中滴加乙酰氯(139 mg)，然后将该混合物在该温度下搅拌1小时。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-甲基-N’-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 76705DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}乙酰肼 (498 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(3)”)。
本发明的酰肼化合物(3)：
Figure 104704DEST_PATH_IMAGE019
熔点：87℃
制备实施例4
将由制备实施例3获得的N’-甲基-N’-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 223970DEST_PATH_IMAGE020
唑-3-基]苯基}乙酰肼(248 mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中，并在室温下在其中添加碳酸钠(92mg)和甲基碘(87 mg)，然后将该混合物在该温度下搅拌5小时。向该混合物中添加叔丁基甲基醚(20 mL)，并将沉淀过滤。将滤液在减压下浓缩，所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N-甲基-N’-甲基-N’-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 413643DEST_PATH_IMAGE020
唑-3-基]苯基}乙酰肼(140 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(4)”)。
本发明的酰肼化合物(4)：
Figure 585621DEST_PATH_IMAGE021
熔点：151℃
制备实施例5
在室温下向由参考制备实施例18获得的N’-异戊酰基-N-{ 2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯(280 mg)中添加三氟乙酸(2 mL)，并将混合物在该温度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，向残留物中添加乙酸乙酯，然后有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 391083DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}异戊酰肼(222 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(5)”)。
本发明的酰肼化合物(5)：
Figure 751658DEST_PATH_IMAGE022
熔点：84℃
制备实施例6
将由参考制备实施例15获得的粗5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 76460DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯肼(200 mg)和三乙胺(57 mg)溶于四氢呋喃(4 mL)中，并在0℃下在其中滴加乙酰氯(44 mg)，然后将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-{5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 446261DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯基}乙酰肼 (168 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(6)”)。
本发明的酰肼化合物(6)：
Figure 274540DEST_PATH_IMAGE023
熔点：94℃
制备实施例7
将由参考制备实施例15获得的粗5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 71595DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯肼(200 mg)和三乙胺(57 mg)溶于四氢呋喃(4 mL)中，并在0℃下在其中滴加丙酰氯(52 mg)，然后将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-{5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 116649DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯基}丙酰肼 (195 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(7)”)。
本发明的酰肼化合物(7)：
熔点：92℃
制备实施例8：
将由参考制备实施例15获得的粗5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 238506DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯肼(200 mg)和三乙胺(52 mg)溶于四氢呋喃(4 mL)中，并在0℃下在其中添加新戊酰氯(62 mg)，然后将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-{5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-氯苯基}新戊酰肼 (198 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(8)”)。
本发明的酰肼化合物(8)：
Figure 240277DEST_PATH_IMAGE025
熔点：106℃
制备实施例9：
将由参考制备实施例23获得的N-甲基-N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 951881DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼(200 mg)和三乙胺(57 mg)溶于四氢呋喃(2.0 mL)中，并在室温下在其中滴加乙酰氯(43 mg)，然后将该混合物在该温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-甲基-N’-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 754752DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}-乙酰肼(204 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(9)”)。
本发明的酰肼化合物(9)：
Figure 893609DEST_PATH_IMAGE026
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88-7.24 (7H, m), 4.09-4.04 (1H, m), 3.70-3.66 (1H, m), 3.29-3.07 (3H, m), 2.17-1.91 (3H, m)。
制备实施例10：
将由参考制备实施例15获得的粗5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 913255DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯肼(200 mg)和三乙胺(57 mg)溶于四氢呋喃(4 mL)中，并在0℃下在其中添加丁酰氯(50 mg)，然后将该混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在减压下浓缩，所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-{5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 162971DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯基}丁酰肼 (121 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(10)”)。
本发明的酰肼化合物(10)：
Figure 85928DEST_PATH_IMAGE027
熔点：82℃
制备实施例11：
将由参考制备实施例15获得的粗5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 395686DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯肼(200 mg)和三乙胺(57 mg)溶于四氢呋喃(4 mL)中，在0℃下在其中添加戊酰氯(57 mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-{5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-氯苯基}戊酰肼 (164 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(11)”)。
本发明的酰肼化合物(11)：
熔点：89℃
制备实施例12：
将由参考制备实施例15获得的粗5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 234963DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯肼(200 mg)和三乙胺(57 mg)溶于四氢呋喃(4 mL)中，并在0℃下在其中添加己酰氯(63 mg)，然后将该混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在减压下浓缩，所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-{5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 715623DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯基}己酰肼(134 mg；以下称为“本发明的酰肼化合物(12)”)。
本发明的酰肼化合物(12)：
Figure 444283DEST_PATH_IMAGE029
熔点：80℃
以下描述用于制备本发明的酰肼化合物的中间体的参考制备实施例：
参考制备实施例1
在N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中溶解3-硝基苯甲醛肟 (249 mg)，并在室温下在其中添加N-氯代琥珀酰亚胺(201 mg)。将该混合物在60℃下搅拌1小时，然后冷却到室温。在该反应溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-丙烯(362 mg)，随后添加三乙胺(152 mg)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 301380DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]硝基苯(232 mg)。
3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 933350DEST_PATH_IMAGE030
唑-3-基]硝基苯：
Figure 584911DEST_PATH_IMAGE031
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, br s), 8.34-8.32 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67-7.65 (1H, m), 7.52 (2H, s), 7.45-7.45 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.76 (1H, d, J = 17.3 Hz)。
参考制备实施例2
向2.5%乙酸水溶液(1 mL)中添加铁粉(10-20目；192 mg)。在75℃下向该混合物中添加由参考制备实施例1获得的3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 567910DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]硝基苯(232 mg)在乙醇(1.5 mL)中的悬浊液。在该温度下搅拌15分钟以后，在其中添加另外的铁粉(300 mg)，再将该混合物在室温下搅拌1小时。在冷却到室温之后，将反应混合物过滤，再用乙酸乙酯洗涤。然后，滤液用水和乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 963120DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺(198 mg)。
3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 449596DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺：
Figure 537638DEST_PATH_IMAGE032
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (2H, br s), 7.42 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.9 Hz), 6.95-6.93 (1H, m), 6.77-6.75 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.77 (2H, br s), 3.66 (1H, d, J = 17.1 Hz)。
参考制备实施例3
在1,4-二
Figure 240889DEST_PATH_IMAGE016
烷(4 mL)中溶解3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 439789DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺(1.0 g)，并在室温下在其中添加浓盐酸(7 mL)。在该温度下搅拌20分钟之后，将该溶液冷却至0℃，并在其中添加亚硝酸钠(184 mg)在水(4mL)中的溶液，将该混合物在该温度下搅拌15分钟。向该反应溶液中滴加氯化锡(II)(1.11 g)在浓盐酸(2 mL)中的溶液。反应混合物用2N氢氧化钠中和。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 780772DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯肼(1.0 g)。
3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 39715DEST_PATH_IMAGE030
唑-3-基]苯肼：
Figure 731727DEST_PATH_IMAGE033
参考制备实施例4
在四氢呋喃(20 mL)中溶解由参考制备实施例2获得的3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 468739DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺(3.0 g)和三乙胺(971 mg)，并在0℃下在其中滴加三氟乙酸酐(1.85 g)。然后，将该混合物在该温度下搅拌15分钟，并在其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 929808DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙酰胺(3.84 g)。
N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙酰胺：
Figure 771916DEST_PATH_IMAGE034
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, br s), 7.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.66-7.64 (1H, m), 7.57-7.55 (1H, m), 7.49-7.43 (4H, m), 4.09 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 17.3 Hz)。
参考制备实施例5
在四氢呋喃(20 mL)中溶解由参考制备实施例4获得的N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 250302DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙酰胺(3.84 g)和二碳酸二叔丁酯(8.21 g)。在室温下向该混合物中添加4-二甲基吡啶(195 mg)，并将混合物在该温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯，然后，有机层用2M盐酸洗涤，随后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，再将所得残留物溶于甲醇(20 mL)中。在室温下向该混合物中添加水(10 mL)和碳酸钠(2.76 g)，并将该混合物在该温度下搅拌2小时。向混合物中添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 893773DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(3.5 g)。
{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 166623DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯：
Figure 895544DEST_PATH_IMAGE035
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, s), 7.51 (2H, s), 7.42-7.39 (2H, m), 7.35-7.31 (2H, m), 6.55 (1H, br s), 4.11 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 16.9 Hz), 1.53 (9H, s)。
参考制备实施例6
将由参考制备实施例5获得的{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 912042DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(3.50 g)溶于叔丁基甲基醚(22 mL)中，并在其中添加28%氢氧化钠水溶液(23 mL)、氨水(7 mL)、氯化铵(2.56 g)和三辛基甲基氯化铵(100 mg)。在室温下用20分钟向该混合物中滴加5%次氯酸钠水溶液(53 mL)。在该温度下搅拌12小时之后，将有机层分离。向水层中添加叔丁基甲基醚，再次萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱分离，获得N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 410019DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯(1.52 g)。
N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 352305DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯：
Figure 568523DEST_PATH_IMAGE036
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, s), 7.72-7.29 (6H, m), 4.42 (2H, br s), 4.09 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.53 (9H, s)。
参考制备实施例7
将由参考制备实施例6获得的N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 388711DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯(1.39 g)和三乙胺(330 mg)溶于四氢呋喃(12 mL)中，并在0℃下在其中滴加乙酰氯(257 mg)，然后将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下静置13小时。向反应混合物中添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-乙酰基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯(1.30 g)。
N’-乙酰基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯：
Figure 59361DEST_PATH_IMAGE037
熔点：111℃
参考制备实施例8：
将氢化钠(60%油溶液；78 mg)悬浮于四氢呋喃(4 mL)中，并在室温下在其中滴加由参考制备实施例7获得的N’-乙酰基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 417661DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯(800 mg)在四氢呋喃(6 mL)中的溶液，然后将混合物在该温度下搅拌30分钟。在室温下在其中添加甲基碘(355 mg)，并将该混合物在该温度下搅拌10小时。向该混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-乙酰基-N’-甲基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 890231DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯(697 mg)。
N’-乙酰基-N’-甲基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 174320DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯：
Figure 99550DEST_PATH_IMAGE038
参考制备实施例9：
将由参考制备实施例4获得的N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 261541DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙酰胺(3.71 g)和甲基碘(1.34 g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中，并在室温下在其中添加碳酸钠(1.31 g)，将该混合物在该温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯，随后依次添加2N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得N-甲基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 588618DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙酰胺(3.70 g)。
N-甲基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 810651DEST_PATH_IMAGE030
唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙酰胺：
Figure 223178DEST_PATH_IMAGE039
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.35 (7H, m), 4.09 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.46-3.43 (3H, m)。
参考制备实施例10：
将由参考制备实施例9获得的N-甲基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙酰胺(3.52 g)溶于甲醇(15 mL)中，并在室温下在其中添加碳酸钠(2.00 g)和水(5 mL)。在该温度下搅拌2小时以后，将乙酸乙酯加入到混合物中，水层再用乙酸乙酯萃取。有机层用2%盐酸洗涤，随后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得N-甲基-3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 104864DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺(2.80 g)。
N-甲基-3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 560116DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺：
Figure 896157DEST_PATH_IMAGE040
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.41 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 7.6, 1.5, 1.0 Hz), 6.69 (1H, ddd, J = 8.3, 2.4, 0.7 Hz), 4.07 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.85 (1H, br s), 3.67 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.86 (3H, s)。
参考制备实施例11：
将由参考制备实施例10获得的N-甲基-3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 462267DEST_PATH_IMAGE020
唑-3-基]苯胺(2.6 g)溶于四氢呋喃(4 mL)中，并在室温下在其中添加浓盐酸(1.5 mL)和水(3.0 mL)，然后将该混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃下，向该混合物中滴加亚硝酸钠(581 mg)在水(5 mL)中的溶液。在该温度下搅拌1小时之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该混合物中，然后水层用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得N-甲基-N-亚硝基-3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 436040DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺(2.78 g)。
N-甲基-N-亚硝基-3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 62193DEST_PATH_IMAGE030
唑-3-基]苯胺：
Figure 386995DEST_PATH_IMAGE041
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89-7.88 (1H, m), 7.67-7.64 (2H, m), 7.56-7.53 (3H, m), 7.43-7.43 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.76 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.47 (3H, s)。
参考制备实施例12：
在室温下，向由参考制备实施例11获得的N-甲基-N-亚硝基-3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]苯胺(1.00 g)、乙醇(2 mL)、水(2 mL)和乙酸(2 mL)的混合物中添加锌(695 mg)。在室温下搅拌5小时后，将该混合物过滤。向该滤液中添加无水碳酸氢钠，然后该混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得粗N-甲基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]苯基}肼(1.1 g)。
N-甲基-N-{3-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 382130DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼：
Figure 427184DEST_PATH_IMAGE042
参考制备实施例13：
在二甲基甲酰胺(30 mL)中溶解2-氯-5-羟基亚氨基甲基硝基苯 (2.92 g)和N-氯代琥珀酰亚胺(1.94 g)，并且将该混合物在60℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，并向其中先后添加2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-丙烯(3.50 g)和三乙胺(1.46 g)，然后将该混合物搅拌6小时。向反应混合物中添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 600677DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯硝基苯(4.42 g)。
5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 549041DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯硝基苯：
Figure 516997DEST_PATH_IMAGE043
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 1.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 17.3 Hz)。
参考制备实施例14：
在室温下将铁粉(3.46 g)加入到乙酸(0.38 g)、水(15 mL)和乙醇(30 mL)的混合物中，并在75℃下在其中添加由参考制备实施例13获得的5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 613129DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯硝基苯(2.73 g)。在75℃下搅拌50分钟以后，将反应混合物过滤，然后将滤液在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-氯苯胺(1.65 g)。
5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 127604DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯胺：
Figure 204144DEST_PATH_IMAGE044
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.18 (2H, br s), 4.03 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.64 (1H, d, J = 16.4 Hz)。
参考制备实施例15：
在1,4-二
Figure 787572DEST_PATH_IMAGE016
烷(2 mL)中溶解由参考制备实施例14获得的5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-氯苯胺(500 mg)，并在室温下在其中添加浓盐酸(6 mL)。在该温度下搅拌20分钟之后，将该溶液冷却至0℃，并在其中滴加亚硝酸钠(93 mg)在水(3mL)中的溶液，然后将该混合物在该温度下搅拌15分钟。向该反应混合物中滴加氯化锡(II)(507 mg)在浓盐酸(4 mL)中的溶液。然后，反应混合物用2N氢氧化钠中和，水层用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 458780DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯肼 (510 mg)。
5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-2-氯苯肼：
Figure 776946DEST_PATH_IMAGE045
参考制备实施例16：
将三光气(6.3 g)溶于甲苯(50 mL)，并在室温下在其中滴加由参考制备实施例14获得的5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 768036DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯胺(8.7 g)在甲苯(50 mL)和四氢呋喃(10 mL)中的溶液。向该反应溶液添加甲苯(50 mL)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在减压下浓缩，并在其中添加叔丁醇(100 mL)。在室温下向该溶液中滴加三乙胺(14.6 g)，并将该混合物在该温度下搅拌16小时。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 607816DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(9.81 g)。
{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 88476DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯：
Figure 318600DEST_PATH_IMAGE046
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, br s), 4.11 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.70 (1H, d, J = 17.3 Hz), 1.55 (9H, s)。
参考制备实施例17：
将氢化钠(60%油溶液；760 mg)悬浮于四氢呋喃(200 mL)中，并在室温下向其中滴加由参考制备实施例16获得的{ 2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(8.80 g)在四氢呋喃(50 mL)中的溶液，然后将该混合物在该温度下搅拌20分钟。在室温下向该混合物中添加O-(二苯基磷酰基)-羟胺(6.0 g)，并将该混合物在该温度下搅拌15小时。向该混合物中添加水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 306202DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯(6.58 g)。
N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 957763DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯：
Figure 940763DEST_PATH_IMAGE047
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55-7.44 (6H, m), 4.07 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.68 (1H, d, J = 17.1 Hz), 1.41 (9H, br s)。
参考制备实施例18：
在四氢呋喃(2 mL)中添加由参考制备实施例17获得的N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯(262 mg)和三乙胺(61 mg)，并在0℃下在其中滴加异戊酰氯(72 mg)，然后将该混合物在室温下搅拌9小时。向反应混合物中添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N’-异戊酰基-N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 822448DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯。
N’-异戊酰基-N-{ 2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 910490DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼基甲酸叔丁酯：
Figure 177523DEST_PATH_IMAGE048
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82-7.70 (3H, m), 7.48-7.44 (4H, m), 4.08-4.04 (1H, m), 3.71-3.66 (1H, m), 2.18-2.10 (3H, m), 1.45 (9H, d, J = 52.9 Hz), 0.98 (6H, d, J = 6.1 Hz)。
参考制备实施例19：
在四氢呋喃(20 mL)中溶解由参考制备实施例14获得的5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 48527DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]-2-氯苯胺(3.04 g)和三乙胺(772 mg)，并在0℃下在其中滴加三氟乙酸酐(1.47 g)。在该温度下搅拌30分钟之后，反应混合物用叔丁基甲基醚稀释。向反应混合物中添加乙酸乙酯，且有机层用2N盐酸洗涤，随后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，获得N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 717406DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙酰胺(3.63 g)。
N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 412567DEST_PATH_IMAGE030
唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙酰胺：
Figure 901317DEST_PATH_IMAGE049
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.48 (1H, br s), 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, s), 7.43-7.42 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 17.3 Hz)。
参考制备实施例20：
将氢化钠(60%油溶液)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中，并在室温下向其中滴加由参考制备实施例19获得的{N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 841592DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}-2,2,2-三氟乙酰胺(3.6 g)在N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中的溶液，然后将该混合物在该温度下搅拌20分钟。向该混合物中添加甲基碘(1.52 g)，并将该混合物进一步搅拌1小时。向该反应混合物中添加2N盐酸，该混合物用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，获得N-甲基-N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 364977DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}-2,2,2-三氟乙酰胺(3.73 g)。
N-甲基-N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 529242DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}-2,2,2-三氟乙酰胺：
Figure 708551DEST_PATH_IMAGE050
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.40 (6H, m), 4.06 (1H, dd, J = 17.2, 13.0 Hz), 3.73-3.64 (1H, m), 3.33-3.32 (3H, m)。
参考制备实施例21：
将由参考制备实施例20获得的N-甲基-N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 249253DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙酰胺(3.6 g)溶于甲醇(20 mL)中，并在室温下在其中滴加碳酸钾(1.97 g)，然后将该混合物在该温度下搅拌3小时。滤去沉淀，并向该滤液中添加水，然后用叔丁基甲基醚萃取该混合物。用无水硫酸钠将有机层干燥，在减压下浓缩，获得N-甲基-2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 564828DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺(2.20 g)。
N-甲基-2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 165574DEST_PATH_IMAGE030
唑-3-基]苯胺：
Figure 65134DEST_PATH_IMAGE051
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.07 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.67 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.94 (3H, d, J = 5.1 Hz)。
参考制备实施例22：
将由参考制备实施例21获得的N-甲基-2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 409528DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺(2.55 g)溶于四氢呋喃(4 mL)中，并在其中先后添加浓盐酸(4.5 mL)和水(5.0 mL)。在室温下搅拌10分钟后，将该混合物冷却至0℃，并在其中滴加亚硝酸钠(539 mg)在水(5 mL)中的溶液。在该温度下搅拌1小时之后，该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠将该有机层干燥，在减压下浓缩，获得N-甲基-N-亚硝基-2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 907505DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺(2.69 g)。
N-甲基-N-亚硝基-2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 351256DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺：
Figure 567474DEST_PATH_IMAGE052
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84-7.31 (6H, m), 4.09 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.41 (3H, s)。
参考制备实施例23：
将由参考制备实施例22获得的N-甲基-N-亚硝基-2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 387662DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯胺(2.61 g)溶于四氢呋喃(4 mL)中，并在室温下依次在其中添加乙醇(8 mL)、水(8 mL)和乙酸(8 mL)。在室温下向该混合物中添加锌(695 mg)。在室温下搅拌3小时后，将该混合物过滤。然后，将无水碳酸氢钠加入到滤液中，并且该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱色谱法，获得N-甲基-N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 677829DEST_PATH_IMAGE016
唑-3-基]苯基}肼(764 mg)。
N-甲基-N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异
Figure 354798DEST_PATH_IMAGE030
唑-3-基]苯基}肼：
Figure 228951DEST_PATH_IMAGE053
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68-7.67 (1H, m), 7.51 (2H, s), 7.42-7.40 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.85 (2H, br s), 3.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.06 (3H, s)。
以下描述本发明的控制剂的制剂实施例：
制剂实施例1：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(100 mg)、乳糖(68.75 mg)、玉米淀粉(237.5 mg)、微晶纤维素(43.75 mg)、聚乙烯基吡咯烷酮(18.75 mg)、羧甲基淀粉钠(28.75 mg)和硬脂酸镁(2.5 mg)一起混合，并将所得混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例2：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(25 mg)、D-甘露糖醇(73 g)、玉米淀粉(30 mg)、低取代羟丙基纤维素(7 mg)、5%羟丙基纤维素水溶液(适量)和硬脂酸镁(适量)一起混合，并将所得混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例3：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(400 mg)、玉米淀粉(50 mg)、交联羧甲纤维素钠(25 mg)、乳糖(120 mg)和硬脂酸镁(5 mg)一起混合，并将所得混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例4：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(60 mg)、微晶纤维素(45 mg)、聚乙烯基吡咯烷酮(4 mg)、羧甲基淀粉钠(4.5 mg)、硬脂酸镁(0.5 mg)和滑石(1mg)一起混合，并将所得混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例5：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(10 mg)、淀粉(15 mg)、乳糖(127 mg)、羧甲基纤维素钙(15 mg)和硬脂酸镁(1 mg)和滑石(2mg)一起混合，并将所得混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例6：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(100 mg)、糊精(600 mg)、马铃薯淀粉(200 mg)、动物饲料粉末(60 mg)、芝麻油(20 mg)和水(20 mg)一起混合，并将所得混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例7：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(100 mg)、乳糖(33 mg)、玉米淀粉(16 mg)、羧甲基纤维素钙(12 mg)、甲基纤维素(6 mg)和硬脂酸镁(2 mg)一起混合，并将所得混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例8：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(10 mg)、直接压片用精细颗粒No. 209 (由Fuji Chemical Industry Co., Ltd.制造) (46.6 mg)、硅酸铝镁(20%)、玉米淀粉(30%)、乳糖(50%)、结晶纤维素(24 mg)、羧甲基纤维素钙(4 mg)和硬脂酸镁(0.4 mg)一起混合，并将所得混合物压制为适当尺寸的片剂。
制剂实施例9：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(250 mg)、硬脂酸镁(4.5 mg)、玉米淀粉(22.5 mg)、淀粉羟基乙酸钠(9 mg)、十二烷基硫酸钠(4.5 mg)和微晶纤维素(159.5 mg)一起混合，并将该混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例10：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(250 mg)、乳糖(101.5 mg)、小麦粉淀粉(6.5 mg)、聚乙二醇6000 (5 mg)、滑石(5 mg)、硬脂酸镁(2 mg)和去离子水(适量)一起混合，并将该混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例11：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(200 mg)、乳糖(200 mg)、马铃薯淀粉(266.5 mg)、硬脂酸(10 mg)、滑石(217 mg)、硬脂酸镁(2.5 mg)、胶态二氧化硅(32 mg)和乙醇（适量）一起混合，并将该混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例12：片剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(50 mg)、硬脂酸镁(7.5 mg)和微晶纤维素(17.5 mg)一起混合，并将该混合物压制为适合尺寸的片剂。
制剂实施例13：片剂
由制剂实施例1-12获得的每一片剂用含有20%乙酸-邻苯二甲酸纤维素、3%邻苯二甲酸二乙酯、等量的乙醇和二氯甲烷的混合物的包衣剂包衣，从而获得包衣片剂。
制剂实施例14：片剂
由制剂实施例1-12获得的每一片剂用包衣剂包衣，该包衣剂通过将羟丙基纤维素2910 (10.8 g)和聚乙二醇6000 (2.1 g)溶解在纯净水(172.5 g)中并在其中分散二氧化钛(2.1 g)来获得，从而获得包衣片剂。
制剂实施例15：胶囊制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(25 mg)、乳糖(60 mg)、玉米淀粉(25 mg)、羧甲纤维素钙(6 mg)和5%羟丙基甲基纤维素(适量)一起混合，并将所得混合物填充到硬壳明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊中，从而获得胶囊制剂。
制剂实施例16：胶囊制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(200 mg)、乳糖(148 mg)和硬脂酸镁(2 mg)一起混合，并将所得混合物填充到硬壳明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊中，从而获得胶囊制剂。
制剂实施例17：胶囊制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(250 mg)、干燥淀粉(200 mg)和硬脂酸镁(10 mg)一起混合，并将所得混合物填充到硬壳明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊中，从而获得胶囊制剂。
制剂实施例18：胶囊制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(250 mg)、微晶纤维素(400 mg)、热解法二氧化硅(10 mg)和硬脂酸(5 mg)一起混合，并将所得混合物填充到硬壳明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊中，从而获得胶囊制剂。
制剂实施例19：胶囊制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(20 mg)、乳糖(251.8 mg)、明胶(2 mg)、玉米淀粉(10 mg)、滑石(15 mg)和水（适量）一起混合，并将所得混合物填充到硬壳明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊中，从而获得胶囊制剂。
制剂实施例20：口服悬浊液制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(1000 mg)、富马酸(500 mg)、氯化钠(2000 mg)、对羟基苯甲酸甲酯(150 mg)、对羟基苯甲酸丙酯(50 mg)、砂糖(25000 mg)、山梨糖醇(70%溶液；13000 mg)、Veegum K (Vanderbilt Co.；100 mg)、香料(35 mg)、着色剂(500 mg)和蒸馏水(添加至最终容积100 mL)一起混合，获得口服悬浊液制剂。
制剂实施例21：口服悬浊液制剂
将选自酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(50 mg)、羧甲基纤维素钠(50 mg)、糖浆(1.25 mL)、苯甲酸溶液(0.1 mL)、香料(适量)、着色剂(适量)和蒸馏水(添加至最终容积5 mL)一起混合，获得口服悬浊液制剂。
制剂实施例22：口服液体制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(5wt%)溶于聚山梨醇酯85 (5wt%)、苄醇(3wt%)和丙二醇(30wt%)中。通过添加磷酸盐缓冲液将该溶液调节到pH 6.0-6.5，并在其中添加水以达到所需最终容积，从而获得口服液体制剂。
制剂实施例23：口服液体制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(10wt%)均匀地溶于玉米油(90wt%)中，从而获得口服液体制剂。
制剂实施例24：口服糊剂制剂
将二硬脂酸铝（5wt%）在加热下分散到蒸馏棕榈油（57wt%）和聚山梨醇酯85（3wt%）的混合物中。将该混合物冷却到室温，并将糖精(25wt%)分散到该油载体中。向该混合物中添加选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(10wt%)，从而获得口服糊剂制剂。
制剂实施例25：口服给药用颗粒
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(5wt%)与石灰石粉末(95wt%)混合，并将该混合物进行湿法制粒，从而获得口服给药用颗粒。
制剂实施例26：动物饲料预混料
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(0.15wt%)，动物饲料(95wt%)，以及磷酸氢钙、硅藻土、Aerosil和碳酸盐（或白垩）的混合物(4.85wt%)充分搅拌和混合，从而获得动物饲料预混料。
制剂实施例27：动物饲料预混料
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(0.15wt%)、Aerosil (2.5wt%)、白垩(2.5wt%)和动物饲料(94.85wt%)充分搅拌和混合，从而获得动物饲料预混料。
制剂实施例28：液体制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(20 g)溶于二甘醇单乙醚(80 g)中，从而获得液体制剂。
制剂实施例29：液体制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(20 g)溶于碳酸亚丙酯(80 g)中，从而获得液体制剂。
制剂实施例30：液体制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(20 g)溶于己二酸二异丙酯(80 g)中，从而获得液体制剂。
制剂实施例31：液体制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(20 g)溶于己二酸二异丁酯(80 g)中，从而获得液体制剂。
制剂实施例32：液体制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(20 g)溶于γ-丁内酯(80 g)中，从而获得液体制剂。
制剂实施例33：液体制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(20 g)溶于二甘醇单乙醚(40 g)和己二酸二异丙酯(40g)的混合物中，从而获得液体制剂。
制剂实施例34：液体制剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(20 g)溶于硅油(10 g)和二甘醇单乙醚(70g)的混合物中，从而获得液体制剂。
制剂实施例35：可乳化的浓缩物
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(5 g)溶于二甲苯(39.5 g)和N,N-二甲基甲酰胺(39.5 g)的混合物中。向该混合物中添加聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚(10 g)和十二烷基苯磺酸钙(6 g)，并且将所得混合物搅拌和混合，从而获得可乳化的浓缩物。
制剂实施例36：洗发剂
在选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(5g)中添加Nikkol TEALS-42(由Nikko Chemicals Co., Ltd.制造；42%月桂基硫酸三乙醇胺水溶液；60g）和丙二醇(20 g)。将所得混合物充分搅拌和混合成均匀溶液，在其中添加水(19.5 g)，然后将所得混合物充分搅拌和混合，从而获得作为均匀溶液的洗发剂。
制剂实施例37：栓剂
将选自本发明的酰肼化合物(1)-(12)中的酰肼化合物(7.2 g)和Hosco S-55 (由Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.制造；92.8 g)在100℃下溶解和混合，并将所得混合物倾注至栓剂用模具中，并冷却和固化为栓剂。
以下描述支持本发明的控制剂对动物体外寄生虫的优异控制效果的试验例。
试验例1：滤纸试验中对蜱(长角血蜱)的杀虫活性
将各(5 mg)本发明的酰肼化合物(5)、(8) 、(11)和(12)溶于丙酮(10 mL)中，再将该丙酮溶液(1 mL)均匀地施涂到滤纸(TOYO No. 2；5×10 cm；滤纸的表面积是50 cm2，因此本发明的酰肼化合物施涂量为100 mg/m2)的一侧上。在干燥之后，将所述滤纸折叠，且该纸的两侧夹住，从而形成袋。向该袋中添加试验蜱(长角血蜱，不吸血幼龄蜱，10只蜱/组)，并将开口夹住，从而密封该袋。两（2）天之后，检查死亡蜱的数目，通过下式计算致死率：
致死率(%) = 100 ×(死亡蜱的数目/试验蜱的数目)
结果，本发明的酰肼化合物(5)、(8)、(11)和(12)显示了90%或更高的致死率。
试验例2：针对寄生于小鼠的蜱(长角血蜱)的滴加施用
在滴加施用之前一天，将30只试验蜱(长角血蜱，幼龄蜱)寄居在小鼠上。在滴加施用之前，除去未寄生的蜱。
将本发明的酰肼化合物(5) (5 mg)溶于等量的碳酸亚丙酯和二甘醇单乙醚的混合物(5 mL)中，从而制备0.1%w/v溶液。用移液管将所述溶液(200 μL)滴加施用到小鼠的整个体表上。对于对照组，仅仅施用该混合物(200 μL)。每一施用重复3次/组。
在施用两（2）天之后，检查死亡蜱的数目，并通过下式计算致死率：
致死率(%) = 100×(死亡蜱的数目/滴加施用之前寄生的蜱)
结果，本发明的酰肼化合物(5)显示了70%或更高的致死率。
试验例3：针对寄生于小鼠的猫蚤(猫栉头蚤)的滴加施用
将本发明的酰肼化合物(5) (25 mg)溶于碳酸亚丙酯(5 mL)中，从而制备0.5%w/v溶液。用移液管将所述溶液(200 μL)沿着小鼠的背中线进行滴加施用。对于对照组，仅仅施用碳酸亚丙酯(200 μL)。每一施用重复3次/组。
在滴加施用之后，使20只猫蚤寄居在每一小鼠上。两（2）天之后，检查死亡猫蚤的数目，通过下式计算致死率：
致死率(%) = 100× (死亡猫蚤的数目/试验猫蚤的数目)
结果，本发明的酰肼化合物(5)显示了70%或更高的致死率。
试验例4：针对寄生于小鼠的蜱(长角血蜱)的口服给药
在口服给药之前一天，将30只试验蜱(长角血蜱，幼龄蜱)寄居在小鼠上。在口服给药之前，除去未寄生的蜱。
将本发明的酰肼化合物(5) (20 mg)溶于二甲基甲酰胺(680 mg)中，并在其中添加纯水或玉米油，从而制备试验溶液(10 mL)。用胃管将所述试验溶液以10mL/1kg小鼠体重的比例口服给药于小鼠。对于对照组，仅仅口服给药7%二甲基甲酰胺/玉米油溶液。每一给药重复3次/组。
在给药两（2）天之后，检查死亡蜱的数目，并通过下式计算致死率：
致死率(%) = 100 ×(死亡蜱的数目/口服给药之前寄生的蜱)
结果，本发明的酰肼化合物(5)显示了90%或更高的致死率。
试验例5：针对寄生于小鼠的猫蚤(猫栉头蚤)的口服给药
将本发明的酰肼化合物(5) (20 mg)溶于二甲基甲酰胺(680 mg)中，并在其中添加纯水或玉米油，从而制备试验溶液(10 mL)。用胃管将所述试验溶液以10mL/1 kg小鼠体重的比例口服给药于小鼠。对于对照组，仅仅口服给药7%二甲基甲酰胺/玉米油溶液。每一给药重复3次/组。
在口服给药之后，使20只猫蚤寄居在每一只小鼠上。两（2）天之后，检查猫蚤的数目，通过下式计算致死率：
致死率(%) = 100× (死亡猫蚤的数目/试验猫蚤的数目)
结果，本发明的酰肼化合物(5)显示了90%或更高的致死率。
试验例6：针对寄生于狗的蜱(长角血蜱)的滴加施用
将本发明的酰肼化合物(5) (0.75或1.5 g)溶于二甘醇单乙醚(6.0 g)中，从而制备试验溶液。所述试验溶液以0.1 mL/1 kg狗体重的比例(剂量：10或20 mg/kg)直接滴加在扒开毛的狗的颈部和背部皮肤上。这被称为试验组。另一方面，仅仅将二甘醇单乙醚滴加施用于安慰剂组。
在十四(14)天后，使100只试验蜱寄居在每一只狗上。在寄居两(2)天后，检查寄生于狗的存活蜱的数目。当检查完成时，从狗身上除去所有寄生的蜱。寄生率和控制率通过下式计算：
计算在施用后16天时的寄生率和控制率的方法：
施用后X天时的寄生率（%）=（X天时存活蜱的数目/寄居的蜱的数目）×100
施用后X天时的控制率（%）=（在X天时安慰剂组的寄生率-在X天时试验组的寄生率）/在X天时安慰剂组的寄生率×100
另外，如果试验组的寄生率高于安慰剂组，那么控制率被认为是0%。
结果，本发明的酰肼化合物(5)在施用之后16天时在10和20 mg/kg的剂量下显示了优异的蜱控制活性(表1)。
表1
试验例7：针对寄生于猫的猫蚤(猫栉头蚤)的滴加施用
在滴加施用之前一天，将50只试验跳蚤(成年猫蚤)寄居在猫上。在滴加施用之前，计数寄生的跳蚤。
将本发明的酰肼化合物(5) (0.75 g或1.5 g)溶于二甘醇单乙醚(6.0 g)中，从而制备试验溶液。所述试验溶液以0.1 mL/1 kg猫体重的比例(剂量：10或20 mg/kg)直接滴加在扒开毛的猫的颈部和背部皮肤上。这被称为试验组。另一方面，仅仅将二甘醇单乙醚滴加施用于安慰剂组。
在施用两(2)天后，检查寄生于猫的存活跳蚤的数目。当检查完成时，从猫身上除去所有寄生的跳蚤。
十四(14)天后，使50只试验跳蚤再次寄居在每一只猫上。在再寄居两(2)天后，检查寄生于猫的存活跳蚤的数目。当检查完成时，从猫身上除去所有寄生的跳蚤。寄生率和控制率通过下式计算：
(i) 计算在施用后的初始阶段（2天）时的寄生率和控制率的方法：
施用后X天时的寄生率（%）=（X天时存活跳蚤的数目/施用前存活跳蚤的数目）×100
施用后X天时的控制率（%）=（施用前试验组的寄生率-在X天时试验组的寄生率）/施用前试验组的寄生率×100
(ii) 计算在施用后16天时的寄生率和控制率的方法：
施用后X天时的寄生率（%）=（X天时存活跳蚤的数目/寄居的跳蚤的数目）×100
施用后X天时的控制率（%）=（在X天时安慰剂组的寄生率-在X天时试验组的寄生率）/在X天时安慰剂组的寄生率×100
另外，如果试验组的寄生率高于安慰剂组，那么控制率被认为是0%。
结果，本发明的酰肼化合物(5)在施用之后2天和16天时在10和20 mg/kg的剂量下显示了优越的跳蚤控制活性(表2)。
表2
产业实用性
本发明的控制剂对动物体外寄生虫具有优异的控制效果，因此可用于控制动物体外寄生虫。

Claims (17)

1. 动物体外寄生虫控制剂，其包括式（1）所表示的酰肼化合物作为活性成分：
其中R3表示氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基或氢原子，
R5和R6彼此相同或不同，且各自表示甲基或氢原子，以及
R4表示C1-C6烷基。
2. 根据权利要求1所述的动物体外寄生虫控制剂，其中，在式 (1)中，R4是C2-C6烷基。
3. 根据权利要求1或2所述的动物体外寄生虫控制剂，其中，在式 (1)中，R6是氢原子。
4. 根据权利要求1-3的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其中，在式 (1)中，R3是氯原子。
5. 根据权利要求1-4的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其中，在式 (1)中，R5是氢原子。
6. 根据权利要求1-4的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其中，在式 (1)中，R5是甲基。
7. 根据权利要求1-6的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其为口服制剂或皮肤外用制剂的形式。
8. 根据权利要求1-6的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其为液体制剂的形式。
9. 根据权利要求1-6的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其为胶囊制剂、片剂或咀嚼片剂的形式。
10. 根据权利要求1-9的任一项所述的动物体外寄生虫控制剂，其中所述动物体外寄生虫是跳蚤或蜱。
11. 控制动物体外寄生虫的方法，该方法包括将有效量的式(1)的酰肼化合物施用于动物：
Figure 553280DEST_PATH_IMAGE001
其中R3表示氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基或氢原子，
R5和R6彼此相同或不同，且各自表示甲基或氢原子，以及
R4表示C1-C6烷基。
12. 根据权利要求11所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述酰肼化合物口服给药。
13. 根据权利要求11所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述酰肼化合物外用于皮肤。
14. 根据权利要求13所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述酰肼化合物通过喷滴施用或浇淋施用来施用。
15. 根据权利要求11-14的任一项所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述动物是狗或猫。
16. 根据权利要求11-14的任一项所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述动物是奶牛、马、猪或羊。
17. 根据权利要求11-16的任一项所述的控制动物体外寄生虫的方法，其中所述动物体外寄生虫是跳蚤或蜱。
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