TW201208681A - Animal ectoparasite-controlling agent - Google Patents

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201208681 ‘六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於動物外部寄生生物防治劑及動物外部寄 生生物防治方法。 【先前技術】 到目前為止，已發現用於防治寄生於動物外皮或毛髮 或其附近的生物的各種不同化合物，並已開發應用於防治 寄生生物的方法，包括將含有這些化合物的藥劑施用在動 物體表面或經口投藥（參照例如專利文獻1)。但是，常用 的化合物並不一定有足夠的效力，所以尚有需求含有更有 效力的化合物的動物寄生生物防治劑。 [先前參考文獻] [專利文獻] [專利文獻 1] JP-A-2003-313104 【發明内容】 本發明的目的是提供一種有優異的防治效力的動物外 部寄生生物防治劑。 本發明者等為了要達成上述目的以及精心研究，終於 發現含有下述式（1)表示的醯肼（hydrazide)化合物為活性 成分的藥劑對動物外部寄生生物表現優異的防治效果，以 及達成本發明。 即，本發明包含下述： [1] 一種動物外部寄生生物防治劑（以下簡稱為「本發明 防治劑」），係含有下述式（1)表示的化合物（以下簡 4 323283 201208681

稱為「本醯肼化合物」）為活性成分： CI

ci⑴ 式中R3表示氟原子、氯原子、溴原子、曱基、乙 基或氫原子； R與R可以是相同或不相同，各分別表示甲基 或氫原子；以及 R4表示C1-C6烷基。 [2] [3] [4] [5] [6] m 如[1]所述的動物外部寄生生物㈣劑，其式⑴中的 R是C2-C6院基。 如Π]或[2]所述的動物外部寄生生物防治劑， (1)中的R6是氫原子。 如[1 ]至[3]任一項所述的動物外部寄生生物防治 劑，其式（1)中的R3是氯原子。 [1 ]至[4]任一項所述的動物外部寄生生物防户 :，其式⑴中的R5是氫原子。 σ 至[4]任一項所述的動物外部寄生生物防治 其式〇)中的R5是甲基。 劑[It[6]任一項所述的動物外部•生生物防治 =係為口服料錢料用㈣的形式。 劑，1任—項所述的動物外部寄生生物防治 係為液狀製劑的形式。 323283 5 [8] 201208681 [9] 如[丨]至[6]任一項所述的動物外部寄生生物防治 劑’係為膠囊製劑、片狀製劑或可咀嚼性片劑的形式。 [10] 如[1 ]至[9]任一項所述的動物外部寄生生物防治 劑’其動物外部寄生生物是跳蚤或壁蝨。 [11] 種動物外部寄生生物的防治方法，係包括將式d) 表示的醯肼化合物的有效量施用至動物。

式中R3表示氟原子、氣原子、溴原子、曱基、乙 基或氫原子； R與R可以是相同或不相同，各分別表示曱基或 氫原子；以及 R表示C1-C6烧基。 [12] 如[11]所述的動物外部寄生生物的防洽方法，係將醯 肼化合物經口投藥。 [13] 如[11]所述的動物外部寄生生物的防治方法，係將醯 肼化合物外用施用至皮膚。 [14] 如[13]所述的動物外部寄生生物的防治方法，係將醯 肼化合物以點施（sp〇t-〇n)或洗淋（pour-on)施用。 [15] 如[11]至[14]任一項所述的動物外部寄生生物的防 治方法，其中動物為狗或猶。 [16 ]如[11 ]至[14 ]任一項所述的動物外部寄生生物的防 6 323283 201208681 治方法，其中動物為牛、馬、豬或羊。 [17 ]如[11 ]至[16 ]任一項所述的動物外部寄生生物的防 治方法’其動物外部寄生生物為跳蚤或壁蝨。 [發明的效果] 本發明的防治劑對動物外部寄生生物有優異的防治效 果。 【實施方式】 [具體的詳細說明] 本文使用的「C1-C6烷基」之例包含$基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、^第三丁基、戊基、 1-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、1 一乙基丙基、1， 二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2, 2-二甲基丙基、己基、 1-甲基戊基、2-曱基戊基、1,1-二曱基丁基以及L 3_二甲 基丁基。 本醯肼化合物之例包含下述醯肼化合物： 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是曱基、乙基、氣 原子、氣原子或溴原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氟原子、氣原子或 溴原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是甲基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是乙基； 式（1)表示的酿肼化合物，其中R3是氟原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氣原子； 323283 7 201208681 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是溴原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是C1-C6烷基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是C2-C6烷基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是C3-C6烷基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是乙基、丙基、異 丙基、丁基、第三丁基、2-曱基丙基或戊基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是乙基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丙基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是異丙基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丁基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是第三丁基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是2-曱基丙基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是戊基.； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R5是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R5是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R5是氫原子以及R6是 氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R5是氫原子以及R6是 曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R5是曱基以及R6是氫 原子； 8 323283 201208681 式（1)表示的醯肼化合物，其中R5是曱基以及R6是曱 基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是曱基、乙基、氟原 子、氯原子或溴原子，R5是氫原子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氟原子、氯原手或 溴原子，R5是氫原子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氳原子，R5是氩原 子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是曱基，R5是氫原子 以及R6是氳原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是乙基，R5是氫原 子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氟原子，R5是氫原 子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氯原子，R5是氫 原子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是溴原子，R5是氩原 子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是甲基、乙基、氟原 子、氯原子或溴原子，R5是曱基以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或 溴原子，R5是曱基以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氩原子，R5是曱基 以及R6是氫原子； 9 323283 201208681 式（Ο表示的醯肼化合物，其中R3是甲美 5 a 及R6是氫原子； 土’疋曱基以 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是乙美， 以及R6是氫原子； 疋T基 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氟原子、RS是甲基 以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物 以及R6是氫原子； 式（1)表示的酿肼化合物 以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物 子以及R6是甲基； 式（1)表示的醯肼化合物 以及R6是甲基； 式（1)表示的醢肼化合物 子以及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物 子以及R6是甲基； 式（1)表示的醯肼化合物 子以及R6是曱基； 式（1)表示的酿肼化合物 子以及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物 以及R6是曱基； 中R疋氣原子，R5是甲基 其中R3是溴原子，R5是曱基 其中R3是氫原子，R5是氫原 其中R3是曱基，R5是氫原子 其中R3是乙基，R5是氫原 其中R3是氟原子’R5是氫原 其中R3是氣原子，R5是氫原 其中R3是溴原子，R5是氫原 其中R3是氫原+，R5是甲基 323283 10 201208681 式（1)表示的醢肼化合物’其中R3是曱基，R5是甲基以 及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是乙基，R5是甲基 以及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物’其中R3是氟原子，R5是甲基 以及R6是曱基； 式（1)表示的酿肼化合物，其中R3是氯原子，r5是甲 基以及R6是甲基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是溴原子，R5是甲基 以及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是曱基、乙基、氣原 子、氯原子或溴原子以及R4是C2-C6烷基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氟原子、氣原子或 溴原子以及R4是C2-C6烷基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氯原子以及^是 C2-C6烧基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是甲基、乙基、氟原 子、氣原子或溴原子，R4是C2-C6烷基以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或 漠原子，R是C2-C6烧基以及R6是氫原子； R是氯原子，R4是C2-C6 式（1)表示的醯肼化合物，其中 烧基以及R6是氫原子； 子 式（1)表示的醯肼化合物，其中 氣原子或溴原子，R4是C2-C6 R是曱基、乙基、氟原 烷基，R5是氫原子以及 323283 11 201208681 R6是氳原子； 式（1)表.示的醯肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或 溴原子，R4是C2-C6烷基，R5是氳原子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氯原子，R4是C2-C6 烷基，R5是氳原子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是曱基、乙基、氟原 子、氣原子或溴原子，R4是C2-C6烷基，R5是曱基以及R6 是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氟原子、氯原子或 溴原子，R4是C2-C6烷基，R5是曱基以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R3是氯原子，R4是C2-C6 烷基，R5是曱基以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是甲基以及R5是氫 原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是曱基以及R5是甲 基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是曱基以及R6是氫 原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是曱基以及R6是甲 基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是甲基，R5是氫原子 以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是曱基，R5是曱基以 及R6是氫原子； 12 323283 201208681 式（1)表示的醯肼化合物’其中R4是曱基，R5是氫原子 以及R6是甲基； 式（1)表示的醯肼化合物’其中R4是甲基，R5是曱基以 及R6是曱基； 式（1)表示的醢肼化合物’其中R4是乙基以及R5是氫 原子； 式（1)表示的醯肼化合物’其中R4是乙基以及R5是甲 基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是乙基以及R6是氫 原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是乙基以及R6是甲 基； 式（1)表示的醯肼化合物’其中R4是乙基，R5是氫原子 以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物’其中R4是乙基，R5是曱基以 及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是乙基，R5是氫原子 以及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物’其中r4是乙基，r5是曱基以 及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丙基以及R5是氫 原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丙基以及R5是甲 基；. 323283 13 201208681 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丙基以及R6是氫 原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丙基以及R6是甲 基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丙基，R5是氫原子 以及R6是氫原子； 式（1)表示的醢肼化合物，其中V是丙基，R5是曱基以 及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丙基，R5是氫原子 以及R6是甲基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丙基，R5是曱基以 及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中是異丙基以及^是 氩原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是異丙基以及^是 曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是異丙基以及R6是 氫原子； 式（1)表示的醢肼化合物，其中R4是異丙基以及^是 曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是異丙基，R5是氫原 子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是異丙基，R5是曱基 以及R6是氫原子； 323283 14 201208681 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是異丙基，R5是氫原 子以及R6是f基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是異丙基，R5是甲基 以及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丁基以及R5是氫 原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丁基以及R5是甲 基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丁基以及R6是氫 原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丁基以及R6是曱 基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丁基，R5是氫原子 以及R6是氳原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丁基，R5是甲基以 及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丁基，R5是氫原子 以及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是丁基，R5是曱基以 及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是第三丁基以及R5 是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是第三丁基以及R5 是甲基； 15 323283 201208681 式（1)表示的醯肼化合物’其中R4是第三丁基以及r6 是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是第三丁基以及R6 是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物’其中R4是第三丁基，R5是氣 原子以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物’其中R4是第三丁基，R5是甲 基以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是第三丁基，R5是氫 原子以及R6是甲基； 式（1)表示的醢肼化合物，其中R4是第三丁基，R5是甲 基以及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中^是2_曱基丙基以及 R是氮原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中^是2_曱基丙基以及 R5是甲基； 式⑴表示的⑽化合物，其中q 2_甲基丙基以及 R6是氫原子； 式⑴表示的醯肼化合物，其中以2_甲基 R6是甲基； 式⑴表示的醯肼化合物’其中2_曱基丙基，r5 是氫原子以及R6是氫原子； 式⑴表示的_化合物’其中q 2_曱基丙基，r5 是曱基以及Rs是氫原子； 323283 16 201208681 式（1)表示的酿肼化合物，其中r4是2-甲基丙基，r5 是氫原子以及R6是曱基； 式（1)表示的醯肼化合物’其中r4是2-曱基丙基，R5 是甲基以及R6是甲基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是戊基以及R5是氫 原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是戊基以及R5是曱 基； 式（1)表示的醢肼化合物，其中R4是戊基以及R6是氫 原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中是戊基以及R6是甲 基； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是戊基，R5是氫原子 以及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中R4是戊基，R5是甲基以 及R6是氫原子； 式（1)表示的醯肼化合物，其中以戊基，尺5是氫原子 以及R6是曱基； 式⑴表示的醯肼化合物，其中q戊基，以曱基以 及R6是曱基。 以下說明製造本醯肼化合物的方法。 本醯肼化合物可由例如以下1至3的製造方法製造。 製造方法1 : 本醯肼化合物可將化合物（2)與化合物⑶反應以製 323283 17 201208681 造：

式中R3、R4、R5、R6如同上述，L表示羥基或氯原子。 該反應通常是在溶媒中實施。 在該反應中所用的溶媒的例子包括醚類例如四氫呋 喃、二乙醚、第三丁基甲基醚、乙二醇二曱基醚及1，4-二 噁烷（l，4~Di〇xane);醯胺類例如N，N-二曱基曱醯胺；腈 類例如乙腈；芳香族烴類例如甲苯及二曱苯；酯類例如乙 酸乙酯；亞石風類例如二曱亞石風；環丁颯（sulfolane);鹵化 烴類例如1，2-二氯乙烷、三氯曱烷及氣苯；以及這些的混 合物。 當L為氯原子時，該反應通常是在鹼的存在下實施。 該反應中使用的鹼的例可舉：鹼金屬氫化物例如氫化 鈉；碳酸鹽例如碳酸鉀；鹼金屬烷氧化物例如第三丁氧化 卸，以及有機胺類例如三乙胺及吼π定。 當L為羥基時，該反應是在縮合劑的存在下實施。 在該反應中使用的縮合劑的例子包括二環己基碳二亞 胺（dicyclohexylcarbodiimide)及 1-(3-二曱基胺基丙基） -3-乙基碳二亞胺氣化氫（l-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl carbodiimide hydrochloride)。 18 323283 201208681 在該反應中，對1莫耳的化合物（2)所用的化合物（3) 的量通常是1至10莫耳，以及對1莫耳的化合物（2)所用 的驗或縮合劑的量通常是1至10莫耳。 反應溫度通常是在0至100°C之範圍，反應時間通常 是在0. 5至24小時的範圍。 反應完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有 機溶媒萃取、乾燥與濃縮，以分離本醯肼化合物。所分離 的本醯肼化合物可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 製造方法2: 本醯肼化合物可以將化合物（4)與化合物（5)反應以製 造：

式中R3、R4、R5、R6如同上述，Z表示脫離基，例如氣 原子、氯原子、溴原子、碘原子、曱烷磺醯氧基、對曱苯 磺醯基氧基與三氟甲烷磺醯基氧基。 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括醚類例如四氫吱喃、二 乙醚、第三丁基曱基醚、乙二醇二曱基醚及1,4-二噁烷 (l，4-Dioxane);醯胺類例如N，N-二甲基曱醯胺；腈類例 如乙腈；芳香族烴類例如甲苯及二曱苯；酯類例如乙酸乙 19 323283 201208681 酯；亞颯類例如二甲亞砜；環丁砜；鹵化烴類例如1，2-二 氯乙烷、三氯甲烷及氯苯；以及這些的混合物。 該反應可以在鹼的存在下實施。 在該反應中所用的鹼包括驗金屬氫化物例如氫化鈉； 碳酸鹽例如碳酸鉀；鹼金屬院氧化物例如第三丁氧化鉀； 以及有機胺例如三乙胺及吡啶。 在反應中，對1莫耳的化合物（4)所用的化合物（5)的 量通常是1至5莫耳，對1莫耳的化合物（4)所用的鹼量通 常是1莫耳至5莫耳。 反應溫度通常是在0至100°C之範圍，反應時間通常 是在0. 1至24小時的範圍。 反應完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有 機溶媒萃取、乾燥與濃縮，以分離本醯肼化合物。所分離 的本醯肼化合物可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 另外，該反應可以如參考文獻所述之一般的過渡金屬 觸媒的偶合反應予以實施。 製造方法3 本醯肼化合物可將化合物（2)與化合物（21)反應以製 造：

Μ、。，CF3 (2) r4^\〇^r4 (21)、 Ο 0

式中R3、R4、R5、R6如同上述定義。 20 323283 201208681 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括醚類例如四氫呋喃、二 乙醚、第三丁基曱基醚、乙二醇二曱基醚及1，4-二噁烷 (l，4-Dioxane);醯胺類例如N，N_二甲基甲醯胺；腈類例 如乙腈；芳香族烴類例如曱苯及二曱苯；酯類例如乙酸乙 酯；亞砜類例如二曱亞砜；環丁砜；鹵化烴類例如1，2-二 氯乙烷、三氯曱烷及氣苯；以及這些的混合物。 該反應可以在鹼的存在下實施。 在該反應中所用的驗包括驗金屬氫化物例如氫化鈉； 碳酸鹽例如碳酸钟；驗金屬烧氧化物例如第三丁氧化卸； 以及有機胺例如三乙胺及吡啶、4-(二甲胺基）吡咬及咪嗤。 在反應中’對1莫耳的化合物（2)所用的化合物（21) 的量通常是1至10莫耳，如適合，則可做為溶媒。如有兩 要上述的鹼時，對1莫耳的化合物（2)所用的鹼量通常是1 莫耳至10莫耳。 尺 反應時間通常 反應溫度通常是在〇至loot:之範圍， 是在0.5至24小時的範圍。 完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有機々 媒萃取、乾燥與濃縮，以分離本醯肼化合物。所分離的2 醯肼化合物可再經過精製，例如使用層析、再社曰 i、，口 aa 寻。 以下說明用於製造本醯肼化合物的中間體的製造方 法： 參考製造例1: 化合物（2)中的Re是氫原子，即化合物（2_n可以將化 323283 21 201208681 合物（6)與亞硝酸化合物（7)反應，然後將反應混合物與還 原劑（8)反應以製造：

1.亞硝酸 化合物（7)

式中R3及R5如同上述定義。 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括水；醚類例如四氫吱 喃、二乙醚、第三丁基曱基醚、乙二醇二曱基醚及1，4-二 噁烷（l，4-Dioxane);醯胺類例如N, N-二甲基曱醯胺；腈 類例如乙腈；芳香族烴類例如曱苯及二曱苯；酯類例如乙 酸乙酯；亞砜類例如二曱亞砜；環丁砜；鹵化烴類例如1，2-二氯乙烷、三氯曱烷及氣苯；以及這些的混合物。 該反應所使用的亞硝酸化合物（7)的例包括亞硝酸鹽 例如亞确酸納及亞確酸醋例如亞硝酸乙醋。 該反應所使用的還原劑（8)的例包括亞硫酸鹽例如亞 硫酸納；金屬例如鋅；及氯化錫（II)。 在上述反應中，對1莫耳的化合物（6)所使用的亞硝酸 化合物（7)的量通常是1至10莫耳，對1莫耳的化合物（6) 所使用的還原劑（8)的量通常是1至10莫耳。 化合物（6)與亞硝酸化合物（7)的反應溫度通常在-2 0 至3(TC的範圍，反應時間通常在0.5至24小時。 由化合物（6)與亞硝酸化合物（7)的所得的反應混合物 22 323283 201208681 可直接用於與還原劑（8)的反應。反應溫度通常在-20至50 °C的範圍，反應時間通常多至24小時。 反應完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有 機溶媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合物（2-1)。所分離的 化合物（2-1)可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 參考製造例2: 化合物（2)中的R6是氫原子，即化合物（2-1)可以將化 合物（6)與胺基化劑（9)反應以製造，

式中R3及R5如同上述定義。 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括水；醚類例如四氩吱 喃、二乙醚、第三丁基曱基醚、乙二醇二曱基醚及1,4-二 噁烷；醯胺類例如Ν,Ν-二曱基曱醯胺；芳香族烴類例如甲 苯及二曱苯；亞颯類例如二曱亞颯；環丁砜；鹵化烴類例 如1，2-二氯乙烷、三氯曱烷及氯苯；以及這些的混合物。 該反應可以在驗的存在下實施。 在該反應中所用的鹼包括鹼金屬氫化物例如氫化鈉； 碳酸鹽例如碳酸鉀；驗金屬烧氧化物例如第三丁氧化钟； 金屬氫氧化物例如氫氧化鈉；以及有機胺例如三乙胺及吡 咬。 23 323283 201208681 在反應中所用的胺基化劑（9)的例子包括氣胺類例如 氣胺；0-醢基羥基胺例如0-三甲基苯甲醯羥基胺；0-磺醯 羥基胺；以及羥基胺-0-磺酸。 在反應中，胺基化劑（9)可以在反應系中產生。例如， 當氣胺做為胺基化劑（9)時，可將起始物的次氯酸鈉與氨在 反應系中混合以及產生氯胺。 在該反應中，對1莫耳的化合物（6)所用的胺基化劑（9) 的量通常是1至10莫耳，對1莫耳的化合物（6)所用的鹼 量通常是1莫耳至10莫耳。 反應溫度通常是在0至100°C之範圍，反應時間通常 是在0. 5至24小時的範圍。 完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有機溶 媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合物（2-1)。所分離的化合 物（2-1)可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 參考製造例3: 化合物（2)的R6為甲基，即化合物（2-2)，可以將化合 物（2-1)與化合物（10)反應以製造：

式中R3、R5及Z如同上述定義。 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括醚類例如四氫呋喃、二 24 323283 201208681 乙醚、第三丁基甲基醚、乙二醇二曱基醚及1，4-二噁烷； 醯胺類例如N，N-二甲基曱醯胺；腈類例如乙腈；芳香族烴 類例如曱苯及二甲苯；酯類例如乙酸乙酯；亞砜類例如二 曱亞砜；環丁砜；鹵化烴類例如1,2-二氯乙烷、三氯甲烷 及氯苯；以及這些的混合物。 該反應可以在鹼的存在下實施。 在該反應中所用的鹼包括鹼金屬氫化物例如氫化鈉； 碳酸鹽例如碳酸鉀；驗金屬烧氧化物例如第三丁氧化鉀； 以及有機胺例如三乙胺及吡啶。 在該反應中，對1莫耳的化合物（2-1)所用的化合物 (10)的量通常是1至10莫耳，對1莫耳的化合物（2-1)所 用的鹼量通常是1莫耳至10莫耳。 反應溫度通常是在0至100°C之範圍，反應時間通常 是在0. 5至24小時的範圍。 完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有機溶 媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合物（2-2)。所分離的化合 物（2-2)可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 參考製造例4: 化合物（6)的R5為氫原子，即化合物（6-1)，可以將化 合物（11)以下列（i)至（i i i)的任一種方法還原以製造：

25 323283 201208681 式中R3如同上述定義。 (i) 在過渡金屬觸媒存在下與氫氣反應： 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括酯類例如乙酸乙酯；醇 類例如乙醇及甲醇；水；乙酸；鹽酸；以及這些的混合物。 所用的過渡金屬觸媒的例子包括雷氏鎳（Raney nickel)、把-碳及二氧化舶等。 在該反應中，對1莫耳的化合物（11)所用的過渡金屬 觸媒的量通常是0. 01至0. 5莫耳。 所使用的氫氣量通常是對1莫耳的化合物（11)的1至 100莫耳。 反應溫度通常是在0至80°C之範圍，反應時間通常是 在0. 1至24小時的範圍。 完成之後，反應混合物可以過濾，如有需要則加以處 理，例如，可以有機溶媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合 物（6-1)。所分離的化合物（6-1)可再經過精製，例如使用 層析、再結晶等。 (ii) 在鹼的存在下與肼（肼）反應。 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括醚類例如二乙二醇及三 乙二醇；水；以及這些的混合物。 在該反應中所用的鹼包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化 卸。 在該反應中所用的肼包括肼合水物。 26 323283 201208681 在反應中，對1莫耳的化合物（11)所用的鹼量通常是 1莫耳至10莫耳，對1莫耳的化合物（11)所用的肼量通常 是1莫耳至10莫耳。 反應溫度通常是在0至100°C之範圍，反應時間通常 是在0. 5至24小時的範圍。 完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有機溶 媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合物（6-1)。所分離的化合 物（6-1)可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 (iii)在酸的存在下與金屬的反應： 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括醇類例如乙醇；水；以 及這些的混合物。 在該反應中所用的金屬的例包括鐵、錫及氯化錫（II)。 在該反應中所用的酸的例包括乙酸、鹽酸及硫酸。 在反應中，對1莫耳的化合物（11)所用的金屬量通常 是2莫耳至20莫耳，對1莫耳的化合物（11)所用的酸量通 常是0. 1莫耳至10莫耳。 反應溫度通常是在0至100°C之範圍，反應時間通常 是在0. 5至12小時的範圍。 反應完成之後，反應混合物可以過濾、，如有需要，可 以例如以有機溶媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合物 (6-1)。所分離的化合物（6-1)可再經過精製，例如使用層 析、再結晶等。 參考製造例5: 27 323283 201208681 化合物（6)的R5是甲基，即化合物（6-2)，可以將化合 物（6-1)與化合物（10)反應以製造：

式中R3及Z如同上述定義。 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括醚類例如四氫吱喃、二 乙醚、第三丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚及1，4-二噁烷； 醯胺類例如N，N-二曱基甲醯胺；腈類例如乙腈；芳香族烴 類例如曱苯及二甲苯；酯類例如乙酸乙酯；亞颯類例如二 曱亞砜；環丁砜；鹵化烴類例如1，2-二氯乙烷、三氯曱烷 及氯苯；以及這些的混合物。 該反應通常在鹼的存在下實施。 在該反應中所用的驗包括驗金屬氫化物例如氫化鈉； 碳酸鹽例如.碳酸鉀；驗金屬烧氧化物例如第三丁氧化鉀； 以及有機胺例如三乙胺及吡啶。 在反應中，對1莫耳的化合物（6-1)所用的化合物（10) 的量通常是1莫耳至10莫耳，對1莫耳的化合物（6-1)所 用的鹼量通常是1莫耳至10莫耳。 反應溫度通常是在0至100°C之範圍，反應時間通常 是在0. 5至24小時的範圍。 完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有機溶 28 323283 201208681 媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合物（6-2)。所分離的化合 物（6-2)可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 參考製造例6 : 化合物（11)可將化合物（13)與鹼反應，再將反應混合 物與化合物（14)反應以製造：

式中R3如同上所定義。 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括醚類例如四氫呋喃、二 乙醚、第三丁基曱基醚、乙二醇二甲基醚及1，4-二噁烷； 醯胺類例如Ν,Ν-二甲基曱醯胺；腈類例如乙腈；芳香族烴 類例如曱苯及二曱苯；酯類例如乙酸乙酯；亞砜類例如二 甲亞砜；以及這些的混合物。 在該反應中所用的鹼的例包括驗金屬氫化物例如氫化 鈉；碳酸鹽例如碳酸鉀；鹼金屬烷氧化物例如第三丁氧化 鉀；以及有機胺例如三乙胺及吡啶。 在該反應中，對1莫耳的化合物（13)所用的化合物（14) 的量通常是1至10莫耳，對1莫耳的化合物（13)所用的鹼 量通常是1莫耳至10莫耳。 在化合物（13)與鹼的反應溫度通常是在0至80°C之範 圍，反應時間通常是在0. 5至24小時的範圍。 29 323283 201208681 由化合物（13)與鹼反應所得的反應混合物可直接使用 於與化合物（14)的反應。反應溫度通常是在0至80°C之範 圍，反應時間通常是在0. 5至24小時的範圍。 完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有機溶 媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合物（11)。所分離的化合 物（11)可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 參考製造例7: 化合物（13)也可以將化合物（15)與氣化劑（16)反應以 製造：

(15)

(13) 式中R3如同上述定義。 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例手包括醚類例如四氫呋喃、二 乙醚、第三丁基曱基醚、乙二醇二曱基醚及1,4-二噁烷； 烴類例如曱苯；酯類例如乙酸乙酯；醯胺類例如N，N-二甲 基曱醯胺；腈類例如乙腈；亞砜類例如二甲亞砜；以及這 些的混合物。 反應所使用的氯化劑（16)的例包括氣氣及N-氣琥珀醯 亞胺。 在上述反應中，對1莫耳的化合物（15)所用的氯化劑 (16)的量通常是1莫耳至10莫耳。 30 323283 201208681 反應溫度通常是在-20°C至80°C之範圍，反應時間通 常是在0. 5至24小時的範圍。 完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有機溶 媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合物（13)。所分離的化合 物（13)可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 參考製造例8 : 化合物（15)可以將化合物（17)與羥基胺反應以及製 造：

式中R3如同上述定義。 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括鍵類例如四氫咬°南、二 乙醚、第三丁基曱基醚、乙二醇二曱基醚及1,4-二噁烷； 芳香族烴類例如曱苯；酯類例如乙酸乙酯；醯胺類例如N，N-二曱基曱醯胺；醇類例如乙醇及曱醇；腈類例如乙腈；亞 石風類例如二曱亞礙；水；以及這些的混合物。 在反應所使用的羥基胺的例子包括羥基胺與礦酸的鹽 例如，羥基胺鹽酸鹽及羥基胺硫酸鹽，可在反應系中生成 羥基胺。這種情況時。反應是在鹼的存在下進行。鹼的例 包括有機胺例如三乙胺：碳酸鹽例如碳酸鈉；以及鹼金屬 氫氧化物例如氫氧化納。 在上述反應中，對1莫耳的化合物（17)所用的經基胺 31 323283 201208681 的量通常是1莫耳至10莫耳。如使用羥基胺與礦酸的鹽 時，對1莫耳的羥基胺與礦酸的鹽所用的鹼量通常是1莫 耳至10莫耳。 在上述反應中，反應溫度通常是在0至80°C之範圍， 反應時間通常是在0. 5至24小時的範圍。 完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有機溶 媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合物（15)。所分離的化合 物（15)可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 參考製造例9 : 化合物（4)可以將化合物（18)與鹼反應，再將反應混合 物與化合物（14)反應以製造：

式中R3及Z如同上述定義。 該反應通常是在溶媒中實施。 該反應所用的溶媒的例子包括醚類例如四氫呋喃、二 乙醚、第三丁基曱基醚、乙二醇二曱基醚及1,4-二噁烷； 醯胺類例如N，N-二甲基甲醯胺；腈類例如乙腈；烴類例如 曱苯；酯類例如乙酸乙酯；亞砜類例如二曱亞砜；以及這 些的混合物。 在該反應中所用的驗包括驗金屬氫化物例如氫化納； 碳酸鹽例如碳酸鉀；鹼金屬烷氧化物例如第三丁氧化鉀； 32 323283 201208681 以及有機胺例如三乙胺及吡啶。 在上述反應中，對1莫耳的化合物（18)所用的化合物 (14)的量通常是1莫耳至丨〇莫耳，對1莫耳的化合物〇8) 所用的鹼量通常是1莫耳至1〇莫耳。 在化合物（18)與鹼的反應中，反應溫度通常是在〇至 80°C之範圍，反應時間通常是在〇. 5至24小時的範圍。 化合物（18)與鹼反應的反應混合物可直接用於與化合 物（14)的反應。該反應中的反應溫度通常是在〇至別它之 範圍，反應時間通常是在〇. 5至24小時的範圍。 完成之後，反應混合物可以加以處理，例如以有機溶 媒萃取、乾燥與濃縮，以分離化合物（4)。所分離的化合物 (4)可再經過精製，例如使用層析、再結晶等。 本發明的醯肼化合物或本發明的防治劑所防治的動物 外部寄生生物的例子包括下述的動物： 跳蚤（隱翅目：Aphaniptera):人蚤屬（Pulex spp.) 例如人蚤（Pulex irritans);櫛頭蚤屬（Ctenocephalides spp.)例如描蚤（Ctenocephalides felis)及狗蚤 (Ctenocephlides canis);客蚤屬（Xenopsylla spp.)例如 印度鼠蚤（Xenopsylla cheopis);潛蚤（Tunga spp.)例如 沙蚤（chigoe flea，Tunga penetrans);雞蚤 (Echidnophaga spp.)例如雞蚤（Echidnophaga gallinacea);鼠蚤屬（Nosopsyllus spp.)例如條紋鼠蚤 (Nosopsyllus fasciatus);等。 蝨子（蝨目：Anoplura):體蝨屬（Pediculus spp.)例 33 323283 201208681 如頭蟲（Pediculus humanus capitis);毛兹屬（Phtirus spp·)例如陰蝨（crab louse, Pthirus pubis);吸血蝨屬 (Haematopinus spp.)例如牛蟲（Haematopinus eurysternus)及豬蟲（Haematopinus suis);叮咬盘屬 (Damalinia spp.)例如綿羊毛蝨（Damalinia ovis)及牛毛 盘（Damalinia bovis);顎盘屬（Linognathus spp.)例如牛 顎蟲（Linognathus vituli)及綿羊顆蟲（Linognathus ovillus);盲盘屬（Solenopotes spp.)例如小短鼻牛盘 (Solenopotes capillatus)；等0 食毛目（Mallophaga):雞羽益屬（Menopon spp.)例如 雞羽蝨（Menopon gallinae);多刺毛雞蝨屬（Trimenopon spp.);鵝巨毛蝨屬（Trinoton spp.);食毛蝨屬 (Trichodectes spp.)例如咬狗毛蝨（Trichodectes canis);貓毛蝨屬（Felicola spp.)例如貓毛蝨（Felicola subtrostratus);牛蝨屬（Bovicola spp.)例如咬牛蝨 (Bovical bovis);翎蝨屬（Menacanthus spp.)例如雞體蝨 (Menacanthus stramineus);咬蝨屬（Werneckiella spp.);及0且°爵為屬（Lepikentron spp·);等。 半翅目（Hemiptera):臭蟲屬（Cimex spp)例如臭蟲 (Ciraex lectularius)及熱帶床蝨（Cimex hemipterus);獵 椿屬（Reduvius)例如獵椿（Reduvius senilis);刺椿象屬 (Arilus spp·)例如齒輪蟲（Arillus critatus);錐椿屬 (Rhodnius spp.)例如長紅錐椿（Rhodnium prolixus);錐 獵椿屬（Triatoma spp.)例如橫帶錐獵椿（Triat〇ma 323283 34 201208681 rubrofasciata);錐椿屬（Panstrongylus);等。 壁兹（瞒碑目（Acarina)):大壁兹屬（Amblyomma spp·) 例如美洲壁兹（Amblyomma americanum)及斑狀盲壁益 (Amblyomma maculatum);牛尾壁益屬（Boophilus spp.) 例如牛壁兹（Boophilus microplus)及環狀牛壁兹 (Boophilus annulatus);短頸壁兹屬（Dermacentor spp.) 例如狗矩頭壁兹（Dermacentor variabilis)、台灣矩頭壁 蝨（Dermacentor taiwanicus)及安氏落磯山壁蝨 (Dermacentor andersoni);企碑屬（Haemaphysalis spp.) 例如長角血蜱（haemaphysalis longicornis)、褐黃企蜱 (Haemaphyialis flava)及鈴頭血蜱（Haemaphysalis campanulata);硬蜱屬（Ixodes spp.)例如卵形硬蜱 (Ixodes ovatus)、全溝血蜱（Ixodes persulcatus)、肩板 硬碑（Ixodes scapularis)、太平洋硬碑（Ixodes pacificus) 及全環硬蜱（Ixodes holocyclus);扇頭碑屬 (Rhipicephalus spp·)例如血紅扇頭蜱（Rhipicephalus sanguineus)及具尾扇頭蜱（Rhipicepha lus appendiculatus);銳緣壁蝨屬（Argas spp.)例如波斯銳緣 蜱（Argas persicus);軟蝨屬（Ornithodorus spp.)例如赫 姆軟蝨（Ornithodorus hermsi)及回歸熱鈍緣蜱 (Ornithodorus turicata);騷蜗科（Psoroptidae)蜗例如 綿羊疥癬蟎蟎（Psoroptes ονis)及馬痒蟎（psoroptes equi);鳥疥蟎屬（Knemidocoptes spp.)例如雞突變膝蟎 (Knemidocoptes mutans),節病蜗屬（Notoedres spp.)例 35 323283 201208681 如I苗節疮蜗（Notoedres cati)及鼠節疮蜗（Notoedres muris);療蜗屬（Sarcoptes spp)例如痒蜗（Sarcoptes scabiei);耳蜗屬（Octodectes spp.)例如耳蜗 (Octodectes cynotis);皮膚齋蜗屬（Listrophorus spp.) 例如兔皮毛蜗（Listrophorus gibbus);癖蜗屬 (Chorioptes spp.);頸下蜗屬（Hypodectes spp.);翅瞒 屬（Pterolichus spp.);氣囊蜗屬（Cytodites spp.);皮 膜瞒屬（Laminosioptes spp.);皮刺蜗屬品（Dermanyssus spp.)例如雞刺皮瞒（Dermanyssus gallinae);刺脂蜗屬 (Ornithonyssus spp.)例如北方刺脂蜗（Ornithonyssus sy 1 v i arum )及柏格特氏禽刺脂蟎（〇rn i t hony ssus bacoti);瓦蜗（Varroa spp.)例如蜜蜂瓦蜗（Varroa jacobsoni);姬螯蜗屬（Cheyletiella spp.)例如狗姬螯蜗 (Cheyletiel la yasguri)及描姬螯蜗（Cheyletiella blakei) ·’ 禽螯蜗属（Ornithocheyletia spp.);螺形瞒屬 (Demodex spp.)例如犬毛囊蟲（Demodex canis)及貓毛囊蟲 (Demodex cati);鼠蟎屬（Myobia spp.);瘡蟎屬 (Psorergates spp.);恙蜗屬（Trombicula spp)例如紅恙 蜗（Trombicula akamushi)、瘡白恙蜗（Trobicula pallida) 及小板恙蜗（Trombicula scutellaris)。 在這些動物外部寄生生物中，特別是跳蚤、蝨子、壁 蝨為代表性。 本發明的醯肼化合物或防治劑的施用對象動物通常是 上述動物外部寄生生物的宿主，並包括，例如當做家畜或 36 323283 201208681 寵物以及被飼養的溫血動物及冷血動物。溫血動物的例子 可舉牛、水牛、綿羊、山羊、豬、絡乾、鹿、歐洲淡黃色 鹿（fallow deer)、馴鹿、馬、驢'狗、貓、兔、雪紹（ferret)、 小鼠、大鼠、倉鼠、松鼠、及猴；皮毛動物例如紹、栗鼠 (chinchilla)及浣熊；鳥類例如雞、鶴、火雞、鴨、鹤、 鸚鵡、及鵪鶉。冷血動物的例包括攸蟲類例如陸龜、海龜、 巴西龜（Trachemys scripta)、金龜（Reeve，s p〇nd turtle)、蜥蜴、鬣蜥蜴（iguana)、變色龍、壁虎、蹲蛇、 黃頷蛇科蛇（Colubridae)、眼鏡蛇；以及魚類例如淡水魚 及鹹水魚，例如鱒魚、鯉魚及鰻魚。較佳的是溫血動物， 更較佳的是哺乳動物例如狗、貓、牛、馬、豬、綿羊及山 羊。 在本發明的防治劑中，本發明的醯肼化合物可單獨使 用，但通常與其他惰性載體例如固體載體及液體載體，以 及任選的其他製劑添加物例如界面活性劑等調配。本發明 的防治劑通常是將惰性載體例如固體載體及液體載體，以 及任選對其添加之界面活性劑或其他製劑添加物混合而 得。製劑的例包括液體製劑例如可乳化濃縮物、油性製劑、 油狀液體製劑、水性液體製劑、溶液、洗液及懸液製劑； 粉末；顆粒；膏狀製劑；霜劑；軟膏；微膠囊製劑；發泡 製劑；氣膠製劑，二氧化碳氣體製劑；片劑；可η且嘴片劑； 大藥丸製劑；膠囊製劑；預混動物飼料；糖漿；片狀製劑； 膜型製劑；樹脂製劑；注射製劑；植入製劑；以及栓劑。 使用本發明時，可選用合適的製劑。 37 323283 201208681 本發明的防治劑通常含有本醯肼化合物之量在全組成 物的0. 001至99. 9重量％。 使用於製劑的固體載體包括天然或合成礦物例如粘 土、高嶺土、滑石、蒙脫石、絹雲母、石英、硫黃、活性 碳、碳酸i弓、石夕藻土、浮石、方解石、海泡石、白雲母、 氧化矽、氧化鋁、蛭石及珍珠石；小顆粒物例如鋸木屑、 玉米穗、椰子殼及煙草莖；明膠；凡士林、甲基纖維素、 羊毛脂、豬油、液態石蠟等。 液體載體的例包括例如曱醇、乙醇、異丙醇、丁醇及 己醇；多元醇例如乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1，3-丁二 醇、甘油及聚乙二醇；醚類例如二乙醚、乙二醇二曱醚、 二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇單曱醚、四氫 呋喃及二噁烷；酯類例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、及碳酸伸 丙酯；脂肪酸酯例如己二酸二丙酯、己二酸二異丁酯及肉 豆蔻酸異丙酯；酮類例如丙酮、曱基乙基酮、曱基異丁基 酮及環己酮；芳香族烴類或脂肪族烴類例如二曱苯、曱苯、 烧基萘、苯基二曱苯基乙院、煤油、柴油（Gas 〇 i 1 )、己燒、 環己烷及液態石蠟；亞颯類例如二曱基亞砜（dimethyl sulfoxide);醯胺類例如N，N-二曱基曱醯胺及N，N-二曱基 乙醯胺；N-甲基-2-吡咯酮、r_丁内酯（7_ butyro 1 acetone);植物油例如黃豆油、棉實油、蓖麻油及 椰子油；植物精油例如橙油、牛膝草油（hyssop oil)及檸 檬油；石夕油（si 1 icone oi 1)例如二曱基石夕油、高分子量二 曱基矽油、環狀矽油、聚醚改質矽油、胺基改質矽油及曱 38 323283 201208681 基苯基石夕油；水等。 酸去水山面雜劑：脂肪酸去水山梨醇s旨例如硬脂 硬脂酸甘油酿:==梨醇醋;甘油脂例如 狀醚㈣^ ί 旨、㈣料_;聚氧伸乙基 / 基錄細、聚氧伸乙基㈣細、 ==硬，、聚氧伸乙基油基聚氧伸乙基苯 喊’知肪酸聚氧伸乙基去水山梨醇§旨例如聚氧 土水山梨醇椰子油脂肪酸酯、油酸聚氧伸乙基去水 4醇酉s及硬月日酸聚氧伸乙基去水山梨醇g旨；脂肪酸聚氧 伸乙基山梨醇g旨例如四油酸聚氧伸乙基山梨醇醋；聚氧伸 乙基-固化f麻油、烷基酚聚二醇醚；等。 兩性界面活性劑：甜菜鹼例如月桂基甜菜驗及硬脂基 甜菜驗，σ米唾琳衍生物例如N-月桂基-p-亞胺二丙酸酯； 卵磷脂；等。 陰離子性界面活性劑：烧基硫酸鹽例如硫酸月桂基鈉 及硫酸月桂基三乙醇胺；聚氧伸乙基烷基醚硫酸鹽例如月 桂基聚氧伸乙基醚硫酸鈉及聚氧伸乙基月桂基醚三乙醇 胺；烧基笨績酸鹽例如十二基苯續酸納；聚氧伸乙基烧基 醚磷酸鹽例如二聚氧伸乙基月桂基醚磷酸鈉及二聚氧伸乙 基油基驗碟酸納。 323283 39 201208681 陽離子性界面活性劑··烷基銨鹽例如鯨蠟基三 化銨及二硬脂基二甲基氯化銨。 土虱 其他製劑添加物包括例如分散劑、抗氧化劑、著色劑、 光安定劑、膠黏劑等。 分散劑的例包括磺酸木質素及甲基纖維素。 抗氧化劑的例包括BHT及BHA。 者色劑的例包括食品瀝青顏料例如食用紅色2號（深 紫紅色（Amaranth))、食用紅色3號（赤蘚紅 (erythrosine))、食用黃色 4 號（酒石黃（tartrazine))、 食用綠色3號（堅牢綠（fast green FCF))及食用藍色1號 (亮藍（brilliant blue FCF));氧化鐵、氧化鈦、普魯士 藍、茜素染料、偶氣染料及欧菁染料（phthalocyanine dyes)。 光安定劑的例包括二苯甲g同（benzophenone)化合物、 苯曱酸酯化合物及苯並三唾化合物。 膠黏劑的例包括蒙脫石、膠狀矽酸、纖維素衍生物、 澱粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物、海藻酸鹽及明膠。 在片劑及可吸嚼片劑的黏合劑包括曱基纖維素、羧曱 基纖維素、乙基羥乙基纖維素；蛋白質衍生物例如玉米醇 溶蛋白（zein)及明膠；合成聚合物例如聚乙烯醇及聚乙烯 吡咯酮；澱粉及纖維素。 此外’片劑及可吸嚼片劑可以含有填充劑例如澱粉、 微晶性纖維素、糖及乳糖；潤滑劑例如硬脂酸鎂及滑石； 朋壞劑例如殿粉、纖維素及碳酸鹽。 40 323283 201208681 片劑可將例如本醯肼化合物、黏合劑等混合，將所 的混合物壓縮成為適#的大,卜片劑如需要可以加被覆。 用於被覆片劑的被覆劑的例包括含有乙酸遗酸纖維素、鄰 苯二曱酸二乙酯、乙醇與二氣甲烷的被覆劑；含有羥丙基 纖維素、聚乙二醇、水及氧化鈦的被覆劑；腸溶性覆膜$ 例如聚乙烯雜二乙基胺基乙以及其他成膜材料例 如食用著MWx及含有水性溶媒麵水性溶媒的經丙基 甲基纖維素。膜被覆劑可以含有塑化劑或著色劑。 對發泡製劑、氣膠製劑或二氧化碳氣體製劑的推進劑 的例包括丙魏體、丁似體、I歧氣體、液化石油氣 體、二甲醚及二氧化碳氣體。 樹脂製劑的基質的例包括乙稀氯聚合物、乙稀共聚 物、聚胺曱酸自旨、聚乙烯、聚丙烯、及聚峨乙二醋。基 質任選的可包含酞酸酯例如酞酸二曱酯及酞酸二辛酯；及 塑化劑例如己二動旨及硬脂酸。樹脂製劑可形成，^如， 動物項圈、動物耳標等，將本醯肼化合物以一般的捏合機 器揉進於基質中，然後以注入成型、擠出成型、沖壓成型， 等以及形成混合物。如有需要’可將成成型產物再以形狀 形成、切割等以得動物耳標等。 膠囊製劑的膠囊的例包括明膠囊及羥丙基曱基纖維素 膠囊。 栓劑的基質的例包括可可黃油、勞林黃油、聚乙二醇、 甘油明膠、硬脂酸鈉、witepsoi及這些的混合物。 本發明的防治劑可與一般所知的其他殺蟲劑、用於殺 323283 41 201208681 動物寄生性蜗的藥劑、或用於殺體内寄生生物的藥劑，.混 合或合併使用。此外，本發明的防治劑也可與驅蟲劑混合 或合併使用。 本發明的動物外部寄生生物防治方法（以下簡稱為「本 發明的防治方法」）包括將有效量的本醯肼化合物施用於動 物。 本發明的防治方法是使本醯肼化合物以治療性、壓制 性、預防性或保護性地作用於動物外部寄生生物。 以本發明的防治方法，動物外部寄生生物可以被全身 性地或非全身性地壓制。本發明的防治方法可施用於所有 或任何發展階段的動物外部寄生生物。 在本發明的防治方法中，本醯肼化合物可以對宿主動 物經口投藥或不經腸道投藥。經口投藥方法的例包括將本 發明的醯肼化合物的口服製劑投藥於動物。不經腸道投藥 方法的例包括將本發明的皮膚外用製劑、注射製劑、栓劑、 植入製劑或製成合適的形狀例如項圈或耳標的樹脂製劑施 用於動物。 (1) 經口投藥： 在本發明的防治方法中，本醯肼彳b合物對於動物經口 投藥的方式例如：液狀製劑例如可乳化濃縮物、油溶液、 油性液狀製劑、水性液狀製劑、溶液、懸液製劑；凝膠； 粉末；顆粒；膏劑；片劑；可咀嚼性片劑；大藥丸製劑； 膠囊製劑；預混動物飼料；或糖漿。 (2) 不經腸道投藥： 42 323283 201208681 (a) 皮膚外施用： 在本發明的防治方法中，本醯肼化合物可以施用於動 物皮膚外，例如，以液狀製劑例如可乳化濃縮物、油溶液、 油性液狀製劑、水性液狀製劑、溶液、洗液、懸液製劑； 粉末；霜劑；軟膏；氣膠製劑或片狀製劑的形式，以點施 (spot-on)、洗淋（pour-on)、浸泡、喷灑、被覆、沐浴、 洗刷、擦塗、分散等。理想的方法是點施施用及澆淋施用。 點施施用通常是指將液狀製劑在宿主動物的頭至尾的 皮膚上滴下或被覆。 澆淋施用通常是指將液狀製劑沿著宿主動物的背線澆 淋。 在這種情況時，本醯肼化合物可以使用上述液體載體 製成液狀製劑。 (b) 注射施用： 在本發明的防治方法中，本醯肼化合物形成的注射製 劑可以藉由胃内注射、肌肉注射、靜脈注射或皮下注射對 動物施用。 (c) 其他施用： 在本發明的防治方法中，本醯肼化合物可對動物以栓 劑、植入製劑或合適的形狀例如項圈或耳標的樹脂製劑的 形式施用。 本醢肼化合物施用於動物之量會隨目標動物或要防治 的動物外部寄生生物的種類以及有不同，但一般而言是1 至5000mg/kg動物活體重。當本醯拼化合物是要經口投藥 43 323283 201208681 或注射施用時，其量理想是在1至10〇mg/kg。在經口投藥 時，其量在1至50mg/kg較為理想，最理想是在5至50mg/ kg。當本醯肼化合物是體外施用於皮膚時，理想是在1至 1000mg/kg，較理想是img/kg至100mg/kg，最理想是在5 至 50mg/kg。 實施例 以下，將參照本醯肼化合物的製造例，製造本醯肼化 合物的中間物的參考製造例，本發明的防治劑的製劑例以 及試驗例，詳細加以說明，但本發明並不能解釋為被限定 於該等例。 在本說明書中’ Me表示曱基，Et表示乙基，以及Ph 表示苯基。 首先，在下面說明本酿肼化合物的製造例。 製造例1 : 將參考製造例7得到之Ν’-乙醯基—n_{3_[5-(3,5-二 氯苯基）-5-三i*甲基-4, 5-二氫異噁唑基]苯基丨肼甲酸 第二丁基Sa(250mg)溶解於四風吱喃（1此），於室溫對其滴 加三氟乙酸（1.5mL)後攪拌混合物1小時。對反應混合物添 加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取混合物。有機 層以無水硫_乾驗減壓魏。所得殘餘物進㈣膠管 柱層析得到N，|[5-(3,5-二氯笨基三氟甲基_4,5_ =異。惡唾I基]苯基}⑽mg;後文稱為「本歸化合物 ⑴」）。 本醯肼化合物（1): 323283 44 201208681

熔點：100°C 製造例2 : 於室溫對參考製造例8得到之Ν’ -乙醯基-Ν’ -曱基-N-{3-[5-(3, 5-二氣苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}肼甲酸第三丁基酯（324mg)添加三氟乙酸（5mL)， 於相同溫度攪拌混合物30分鐘。減壓濃縮反應混合物，以 及對殘餘物添加乙酸乙酯，以及有機層以飽和碳酸氫鈉水 溶液清洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘 餘物進行矽膠管柱層析得到N-曱基-Ν’ -{3-[5-(3, 5-二氯 苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氫異'β坐-3-基]苯基}乙酿拼 (290mg ;後文稱為「本醯肼化合物（2)」）。 本醯肼化合物（2):

熔點：88°C 製造例3 : 於0°C將參考製造例12得到之粗製N-曱基-N-{3-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氳異噁唑-3-基]苯基} 肼（1. 00g)與三乙胺（180mg)溶解於四氫呋喃（3mL)，對其滴 加乙醯氯（139mg)後，於相同溫度攪拌混合物1小時。對反 45 323283 201208681 應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取混 合物。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘餘物 進行矽膠管柱層析得到Ν’ -甲基-Ν’ -{3-[5-(3, 5-二氯苯基） -5-三氟甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基丨乙醯肼（498 mg ;後文稱為「本醯肼化合物（3)」。 本醯肼化合物（3):

熔點：87°C 製造例4 : 製造例3得到之Ν’-甲基-N’-{3-[5-(3,5-二氯苯基） -5-三氟曱基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}乙醯肼（248mg) 溶解於N，N-二曱基甲醯胺（2mL)，對其添加碳酸鈉（92mg) 與曱基碘（87mg)後，於相同溫度攪拌混合物5小時。對混 合物添加第三丁基甲基醚（20mL)，過濾沉澱。減壓濃縮濾 液，所得殘餘物進行矽膠管柱層析得到N-曱基-Ν’-曱基 -Ν’ -{3-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異噁唑 -3-基]苯基}乙醯肼（140mg ;後文稱為「本醯肼化合物 ⑷」）。 本醯肼化合物（4):

46 323283 201208681 溶點：151。(3 製造例5 : 於室溫對參考製造例18得到之Ν’ -異戊醯基-n-{2-氯 5_[5-(3, 5-二氯苯基）_5_三氟曱基~4, 5-二氫異"惡唾-3- 基]苯基}肼甲酸第三丁基酯（280mg)添加三氟乙酸（2乩）， 於相同溫度攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，對 殘餘物添加乙酸乙酯後，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液清 洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘餘物進 行石夕膠管柱層析得到N，-{2-氯-5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-二默曱基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基丨異戊醯肼（222mg ; 後文稱為「本醯肼化合物（5)」）。 本醯肼化合物（5):

CI

熔點：84°C 製造例6 : 參考製造例15得到之粗製5_[5_(3,5_二氯苯基）_5_ ^氟甲基-4,5-二氫異噁唑一3_基]_2_氣苯基肼（2〇〇呢）與 三乙胺（57mg)溶解於四氫呋喃（4ml)，於對其滴加乙 酿氣（44mg)後’於室賴拌混合物2小時。咸壓濃縮反應 混合物，所得殘餘物進行矽膠管柱層析得到n，_{5_[5_ (3, 5-二氯笨基)-5〜三氟曱基_4, 5_二氫異噁唑_3_基]_2_ 氯笨基}乙酿肼（168 mg;後文稱為「本醯拼化合物⑹」）。 47 323283 201208681 本醯肼化合物（6):

製造例7 : 參考製造例15得到之粗製5-[5-(3,5-二氣苯基） 二氟甲基-4, 5-二氫異噁唑—3_基卜2-氣笨基肼（2〇〇mg)與 三乙胺（57mg)溶解於四氫呋喃（4ml)，〇t：對其滴加丙醯氯 (52mg)後’於室溫攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合 物，所得殘餘物進行矽膠管柱層析得到N，勺5_[5_(3, 5_二 氯苯基）-5-二氟曱基_4, 5-二氫異噁唑-3-基]-2-氣苯基} 丙醯肼（195mg ;後文稱為「本醯肼化合物（了）」）。 本醯肼化合物（7):

製造例8 : 參考製造例15得到之粗製5_[5_(3,5_二氯苯基）_5_ 三IL曱基-4,5-二氫異„惡嗤_3_基]_2—氣笨基耕（2〇〇呢）與 三乙胺（52mg)溶解於四氣咬喃（4ml)，於對其添加三甲 基乙酿氯（62mg)彳4 ’於室溫麟混合物2小時。減壓浪縮 反應此。物所彳于殘餘物進行石夕膠管柱層析得到N，_丨5_[5_ 323283 48 201208681 α—5-二氯苯基）_5—三氣曱基_4,5_二氮異喔嗤I基卜2一 氯笨基}三甲基乙醯肼（198mg;後文稱為「本醯肼化合物 本醯肼化合物（8):

CI

熔點：106°C 製造例9 : 參考製造例23得到之N-甲基-N一{2_氯_5_[5_(3, 5一二 氯苯基）-5-三敦甲基-4, 5-二氫異噁唑_3_基]苯基}肼 (200mg)與三乙胺（57mg)溶解於四氫呋喃（2〇mL)，對其滴 加乙醯氣（43mg)於室溫後，於相同溫度攪拌混合物丨小 時。減壓濃縮反應混合物，所得殘餘物進行矽膠管柱層析 得到Ν’ -甲基-Ν’ -{2-氯-5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲 基-4, 5-—虱異β惡嗤-3-基]本基}乙酿肼（204 mg ;後文稱為 「本醯肼化合物（9)」）。 本醯肼化合物（9):

N、o cf3 η。1、 O Me j-NMR (CDC13) (5 : 7. 88-7. 24 (7H，m)，4. 09-4. 04 (1H， m)，3. 70-3.66 (1H，m)，3.29-3.07 (3H，m)，2. 17-1. 91 (3H, m). 323283 49 201208681 製造例10: 。 參考製造例15得到之粗製5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]-2-氯苯基肼（200mg)與 三乙胺（57mg)溶解於四氫呋喃（4ml)，於0°C對其添加丁醯 氣（50mg)後於室溫攪拌混合物20分鐘。減壓濃縮反應混合 物，所得殘餘物進行矽膠管柱層析得到Ν’-{5-[5-(3, 5-二 氯苯基）-5-三氟曱基-4，5-二氫異11 惡嗤-3-基]-2-氯苯基} 丁醯肼（121mg ;後文稱為「本醯肼化合物（10)」）。 本醯肼化合物（10):

熔點：82°C 製造例11 : 參考製造例15得到之粗製5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]-2-氣苯基肼（200mg)與 三乙胺（57mg)溶解於四氫呋喃（4ml)，於0°C對其添加戊醯 氯（57mg)後於室溫攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合 物，所得殘餘物進行矽膠管柱層析得到Ν’-{5-[5-(3, 5-二 氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氫異"惡17坐-3-基]-2 -氯苯基} 戊醯肼（164mg ;後文稱為「本醯肼化合物（11)」。 本醯肼化合物（11): 50 323283 201208681

熔點：89°C 製造例12 : 广參考製造例15得到之粗製5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟曱基-4,5-二氫異噁唑_3_基]_2_氯笨基肼(2〇〇呵)與 三乙胺（57mg)溶解於四氫咬喃（4ml)，於『C對其添加己醯 氣（63mg)後於至溫攪拌混合物〇分鐘。減壓濃縮反應混合 物，所得殘餘物進行矽膠管柱層析得到N，_{5_[5_(3,5-二 氣苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氫異噁唑—3-基]_2_氯苯基} 己醯肼（134mg ;後文稱為「本醯肼化合物（12)」）。 本醯肼化合物（12):

熔點：80°C 以下說明用於製造本酿肼化合物的中間體的參考製造 例。 參考製造例1: 在二曱基甲醯胺（15ml)中溶解3-硝基苯曱醛肟 (nitrobenzaldoxime)(249mg)，並在室溫加N-氯琥珀醯亞 胺（201mg)。在60t：攪拌混合物1小時後，冷卻至室溫。 在反應混合物中添加2-(3, 5-二氯苯基）-3, 3, 3-三氟-1-丙 51 323283 201208681 烯（362mg)，繼之添加二乙胺（i52mg)，在室溫攪拌混合物 6小時。在反應混合物中添加水，將混合物以乙酸乙酯萃 取。有機層以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物進 行矽凝膠管柱層析得到3-[5~(3,5_二氯苯基）_5_三氟曱基 -4, 5-二氫異噁唑-3-基]硝基笨（232mg)。 3-[5-(3, 5-二氯苯基）三氟甲基_4, 5-二氫異噁唑 -3-基]硝基苯：

H-NMR (CDCh) δ ： 8. 43 (1Η, br s), 8.34-8. 32 (1H, m) 8.10C1H, d, J = 8.0Hz)5 7. 67-7. 65 (1H, m), 7.52 (2h! s), 7. 45-7. 45 (1H, m), 4. Η (1H, d, J = 17. 3 Hz), 3. 76 (1H, d, J = 17. 3 Hz). 參考製造例2: 在2.5%乙酸水溶液（11111)添加鐵粉（1〇至2〇篩孔， 19211^)。於75(；’對混合物添加參考製造例1得到之3_[5_ (3, 5-二氯苯基）一5_三氟甲基_4, 5_二氫異噁唑_3基]硝基 苯（232mg)在乙醇中的懸液（15ml)。在相同溫度攪拌15分 鐘，添加鐵粉（3〇〇mg)，室溫攪拌混合物i小時。冷卻至室 恤後，將混合物過濾並以乙酸乙酯清洗。之後，濾液以水 及乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。 所得殘餘物進行矽凝膠管柱層析得到3_[5_(3, 5_二氯苯基） -5-三氟甲基_4,5一二氫異噁唑_3_基]苯胺（i98mg)。 52 323283 201208681 3-[5_(3, 5-二氣苯基）_5-三氟甲基-4, 5-二氫異°惡π坐 -3-基]苯胺：

匪R (CDC13)占：7.51 (2Η，br s)，7.42 (1Η，t，J = 1.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 1.9 Hz), 6.95-6.93 (1H, m), 6.77-6.75 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.77 (2H, br s), 3.66 (1H, d, J = 17. 1 Hz). 參考製造例3: 壓濃縮得到粗製# 3-[5-(3, 5-二氯苯基)-5-三氟曱基 ~4, 5~二氫異噁唑-3-基]苯基肼（1. 0g)。 [5 (3, 5~__氣苯基）_5一三氟曱基_4, 5-二氫異《惡〇坐 -基]笨基肼： 在1,4-二噁烷（4ml)中，溶解3-[5-(3,5-二氣苯基） ~5-三氟曱基_4,5-二氫異噁唑-3-基]苯胺（1.(^)，然後在 室溫加濃鹽酸（7ml)。室溫攪拌20分鐘後，將溶液冷卻到 〇C ’並添加亞硝酸鈉（i84mg)溶於水（4ml)的溶液，相同溫 度攪拌15分鐘。在該反應溶液中滴入氣化錫（π)(1. ng) 溶於濃鹽酸（2ml)的溶液。反應混合物以2N氫氧化鈉中 和。水層以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減 53 323283 201208681 H2N、N Η

參考製造例4: 在四氫呋喃（20ml)中，溶解參考製造例2所獲得的3— [5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氫異°惡嗤-3-基] 苯胺（3. Og)與三乙胺（971mg) ’於〇°c對該溶液滴加三氟乙 酸酐（1.85g)。然後在相同溫度攪拌混合物15分鐘，再天 加飽和破酸氫鈉水溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層 以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到N-{3-[5-(3, 5-二氯苯 基）-5-三氟曱基-4, 5-二氳異°惡嗤-3-基]苯基}2, 2, 2-三氟 乙醯胺（3. 84g)。 N-{3-[5-(3, 5_二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異。惡 唑-3-基]苯基}2, 2, 2-三氟乙醯胺：

'H-NMR (CDCh) (5 ： 8. 02 (1H, br s), 7.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.66-7.64 (1H, m), 7.57-7. 55 (1H, m), 7.49-7.43 (4H, m), 4.09 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 17. 3 Hz). 參考製造例5: 在四氫呋喃（2〇ml)中，溶解參考製造例4所獲得的N- (3-[5-(3, 5-二氣苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異噁唑-3- 54 323283 201208681 基]苯基}2, 2, 2-二氟乙醯胺（3. 84g)與二-第三丁基二碳酸 酉旨（8. 21g)。於室溫對此混合物添加[二曱基吡啶 (195mg)，並在相同溫度攪拌混合物l 5小時。對反應混合 物添加乙酸乙酯，有機層以2N鹽酸清洗，繼之以飽和碳酸 氫鈉水溶液清洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮， 所得殘餘物溶解於曱醇（2〇mi)。於室溫對該混合物添加水 (10ml)及碳酸鈉（2. 76g)，在相同溫度攪拌混合物2小時。 對該混合物添加水並以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸 鈉乾燥並減壓濃縮得到{3-[5-(3,5_二氣苯基）_5_三氟甲 基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}胺甲酸第三丁基酯 (3. 5g)。 {3-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氫異噁唑 -3-基]苯基}胺曱酸第三丁基酯：

'H-NMRCCDCh)^ ： 7.81 (1H, s), 7.51 (2H, s), 7.42-7.39 (2H, m), 7. 35-7. 31 (2H, in), 6. 55 (1H, br s), 4. 11(1H, d> J = 16. 9 Hz), 3. 70 (1H, d, J = 16. 9 Hz), 1. 53 (9H, s). ， 參考製造例6: 參考製造例5得到之{3-[5-(3,5-二氯苯基）-5-三氟 甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}胺甲酸第三丁基酯 (3. 50g)溶解於第三丁基曱基醚（22mL)，對其添加28%氫氧 323283 55 201208681 化鈉水溶液（23mL)、氨水（7mL)、氣化銨（2.56g)、一 甲基氣化銨（lOOmg)。於室溫對混合物滴加5 —辛基 溶液（53mL)20分鐘。於相同溫度攪拌12小時後，八、’水 機層。對水層添加第三丁基曱基醚後再次萃取。入刀離有 機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘餘物進=之有 管柱層析得到第三丁基N-{3-[5-(3,5-二氣笨基）^一二 甲基-4,5-二氫異噁唑-3-基]苯基}肼曱酸酯（152轻）。氟 N-{3-[5_(3, 5-二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異嗓 唑-3-基]苯基}肼甲酸第三丁基酯： ' ^

VNMR (CDCh) (5 ： 7. 87 (1H, s), 7. 72-7. 29 (6H, m), 4. 42 (2H, br s), 4.09 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.69 (1H, d, J = 17. 2 Hz), 1.53 (9H, s). 參考製造例7: 參考製造例6得到之N-{3-[5-(3,5-二氯苯基）-5-三 氟甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}肼曱酸第三丁基酯 (1.39g)與三乙胺（330mg)溶解於四氫吱喃（12ml)，於〇°C 對其滴加乙醢氣（257mg)後，於0。(：攪拌混合物1小時後於 室溫靜置13小時。對反應混合物添加水後，以乙酸乙酯萃 取混合物。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘 餘物進行梦膠管柱層析得到Ν’ -乙酿基-N-{3_[5_(3, 5-一 氯苯基）-三氟甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}肼甲酸 56 323283 201208681 第三丁基酯（1. 30 g)。 『-乙醯基1-{3-[5-(3,5-二氣苯基）-5-三氟甲基 -4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}肼曱酸第三丁基酯：

熔點：111°C 參考製造例8: 氬化納（60%油狀；78mg)懸浮於四氫咬。南（4此），於室 溫對其滴加參考製造例7得到之N，-乙醢基{3- [ 5- (3, 5-二氣苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異噁唑一3一基]苯基} 肼甲酸第三丁基酯（800mg)於四氫呋喃（6ml)的溶液後，於 相同溫度攪拌混合物30分鐘。於室溫對其添加曱基峨（355 mg) ’於相同溫度攪拌混合物10小時。對混合物添加飽和 碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以無 水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘餘物進行矽膠管柱層析 得到Ν’ -乙醯基-Ν’ -甲基-N-{3-[5-(3, 5-二氯笨基）一= 氟曱基-4, 5-二氫異噁唑基]苯基丨肼曱酸第三丁美酉t (697mg)。 Ν’ -乙醯基-Ν’ -甲基-N_{3_[5-(3’ 5-二氯苯基）—卜一 氟曱基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}肼甲醆第三丁基酽了 323283 57 201208681

Cl

Cl 參考製造例9: 參考製造例4得到之N-{3-[5-(3,5-二氯苯基）_5一三 氟甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}2,2,2—三氟乙醯胺 (3. 71g)與甲基碘（1· 34g)溶解於N，N_二甲基

Co—4二二氫異嚼唾—3_基]苯基丨2,2,2_三氟乙醯胺 ，甲基-N-{3-[5_(3,5_二氯苯基）一5一三氣甲基七_ -虱異翁+基]苯基}2,2,2_三氣乙酿胺： CI

⑽’於室溫對其添加碳_(1.31g)，於㈣溫度授摔混 口物12小時。對反應混合物添加乙酸乙酯，繼之依序添加 2N鹽酸錢和碳酸驗水紐。有制以無水硫酸納乾 後減壓濃縮得到N—甲基_N_{3_[5_(3, 5_二氣苯基)一卜三氟 =17. 3 Hz), 3. 71 (in dJ_l7qn、〇 ，，

、 U，d，J 一 17. 3 Hz)，3.46-3.43 (3H m). v n, 參考製造例10 : 參考製造例9得到之N一甲基-N-{3-[5-(3,5-二氣苯 323283 58 201208681 基）—5-二氟曱基-4, 5-二氫異噪〇坐_3_基]苯基丨2, 2, 2-三氣 乙醯胺（3· 52g)溶解甲醇（l5mL)，於室溫對其添加碳酸鈉 (2. 00g)與水（5mL)。於相同溫度攪拌2小時後，對混合物 添加乙酸乙S旨後，水層以乙酸乙醋萃取。有機層以2%鹽酸， 繼之以飽和碳酸氫納水溶液清洗。有機層以無水硫酸納乾 燥後減壓濃縮得到N-曱基-3-[5-(3, 5-二氣苯基）—5-三l 甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯胺（2· 80g)。 N-曱基-3-[5-(3,5-二氯苯基）-5一三氟曱基一4 5_二氫 異噁唑-3-基]苯胺：

H-疆R (CDCh) δ : 7. 51 (2H, d，J = 1.2 Hz)，7.41 (1H 1. 5, 1. 0 Hz), 4.07 (1H, d, J ,J = 17. 3 Hz), t, J = 1.8 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 6.95 (1H t, J = 2. 0 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 7. 6, 1.5, l.〇 Hz) 6.69 (1H, ddd, J = 8.3, 2.4, 0.7 Hz), ^ =17. 3 Hz), 3. 85 (1H, br s), 3. 67 (1H, d 2.86 (3H, s). ’ 參考製造例11 : 後，於室溫攪拌混合物15分鐘。 酸鈉（581mg)於水（5mL)之溶液。 參考製造例1G得到之N-f基1[5_(3 5_二氣苯基） -5-三氟甲基-4, 5-二氫異喔唾-3_基]笨胺（2 6g)溶解於四 氫吱喃⑷L)’於f溫料添域^(l5mL)與水（3〇inL) 於〇°C對混合物滴加亞硝 於相同溫度攪拌1小時 323283 59 201208681 後，對混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，水層以乙酸乙醋 萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到N-曱基-亞石肖基-3-[5-（3, 5-二氯苯基）-5-三II曱基-4, 5-—虱異D惡 唑-3-基]苯胺（2· 78 g)。 N-甲基-N-亞石肖基-3-[5-(3, 5-二氯苯基）_5-三氟曱基 -4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯胺：

CI

^-NMR (CDCh) (5 ： 7.89-7.88 (1H, m), 7.67-7.64 (2H, m), 7.56-7.53 (3H, m), 7.43-7.43 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.76 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.47 (3H, s). 參考製造例12 : 於室溫對參考製造例11得到之N-甲基_n-亞硝基-3_ [5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異噁唾-3-基] 苯胺（1. 00g)、乙醇（2ml)、水（2ml)與乙酸（2ml)之混合物 添加辞（695mg)。於室溫攪拌5小時後，過濾混合物。對濾 液添加無水碳酸氫鈉後，混合物以氣仿萃取。有機層以無 水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘餘物進行矽膠管柱層析 得到粗製N-甲基|{3-[5-(3,5-二氣苯基）_5_三氣;基 -4,5-二氫異噁唑-3-基]笨基}肼（11&;^ 土 N-甲基-N-{3-[5-(3, 5-二氣苯基)+三氟甲基_4 5一 二氫異噁唑-3-基]苯基}肼： ’ 323283 60 201208681

參考製造例13 :

曱基硝基苯（2.92g)與氯琥珀醯亞胺（l 94g)後，於6〇 C以及擾拌混合物1小時。混合物冷卻至室溫後，對其添 加2-(3,5-二氯苯基）-3,3,3-三氟-1-丙烯（3. 50g)，繼之 添加三乙胺（1.46g)後，攪拌混合物6小時。對反應混合物 添加水且以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以無水硫酸鈉乾 燥後減壓濃縮。所得殘餘物進行矽膠管柱層析得到5_[5_ (3, 5-二氣苯基）-5-三氟曱基_4, 5-二氫異噁唑-3-基]-2-氯硝基苯（4. 42g)。 5 [5 -（3, 5-一氟苯基）-5-三氣曱基-4, 5-二氫異°惡0坐 - 3-基]-2-氣琐基笨：

^-NMR (CDCh) δ ： 8. 09 (1Η, d, J = 2. 1 Hz), 7. 89 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 1.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17. 3 Hz), 3.71 (1H, d, J = Π. 3 Hz). 參考製造例14 : 於室溫將鐵粉（3. 46g)添加至乙酸（0.38g)、水（15ml) 61 323283 201208681 與乙醇（30mL)之混合物後’對其添加參考製造例13得到之 5_[5-(3, 5-一氯本基）_5-二氟甲基_4, 5-二氫異°惡哇_3-基] -2-氣硝基苯（2· 73g)。於75°C攪拌50分鐘後，過瀘、反應 混合物且減壓濃縮濾液。所得殘餘物進行石夕膠管桂層析得 到5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟曱基一4, 5_二氫異噁唑_3_ 基]-2-氯苯胺（1. 65g)。 5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基一4, 5-二氫異„惡唾 -3-基]-2-氯苯胺.

'H-NMR (CDCh) (5 ： 7. 49 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.42 (1H t, J = 1.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8. 4, 2.0 Hz), 4. 18 (2H, br s), 4.03 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.64 (1H, d J = 16.4 Hz). 參考製造例15 : 於1,4-二噁烷（2ml)中’溶解參考製造例14得到之 5-[5-(3，5-二亂本基）_5-二氟曱基~4，5-二氣異u惡0坐_3一 基]-2-氯苯胺（500 rag)後，於室溫對其添加濃鹽酸（6mL)。 於相同溫度攪拌20分鐘，溶液冷卻至〇。(^後，對其滴加亞 硝酸鈉（93mg)於水（3mL)之溶液後，於相同溫度授拌混合物 15分鐘。對反應混合物滴加氣化錫（ii)(5〇7mg)於濃鹽酸 (4mL)之溶液。之後’反應混合物以2N氫氧化鈉中和，水 323283 62 201208681 層以第三T基甲基醚萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減 壓濃縮得剎粗製5_[5~"(3, 5_二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異喊攻*^-基]-2-氣苯基肼（5i〇mg)。 5-[5-（3, 5一二氣苯基）—三氟甲基-4, 5-二氩異噁唑 - 3-基]-2-氟苯基肼·

參考製造例16 . 三光氣（6. 3g)溶解於曱苯（5〇mL)，於室溫對其滴加參 考製造例Η得到之5-[5-(3,5-二氣苯基）-5-三氟甲基-4, 5~二氫異噁唑-3-基]-2-氣苯胺（8. 7g)於甲苯（5〇mL)與 四氫呋喃（l〇mL)之溶液。對反應溶液添加曱苯（5〇‘），於 8〇°C攪拌混合物1小時。冷卻至室温後，減壓濃縮反應混 合物以及對其添加第三丁醇（100mL)。於室溫對此溶液滴加 乙知（14. 6 g )’於相同溫度擾摔混合物16小時對反應、、毛 有機 合物添加飽和碳酸氫納水溶液，混合物以氣仿萃取 層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘餘物進行矽a， 桂層析得到{2-氯-5-[5-(3,5-二氯笨基）_5一 =备皆 二氫異噁唑_3_基]苯基丨胺曱酸第三丁基醋（9.^ $ 氣 (2-氣-5-[5-(3,5-二氣笨基）-5-三氟曱基_4 $ 一） 異°惡唑-3-基]苯基}胺曱酸第三丁基酯： 〜 323283 63 201208681

Me 0° MevT x Me Ο M

^-NMR (CDCh) (5 ： 8. 39 (1H, d, J = 2. 1 Hz), 7. 52 (2H, d, J = 1. 8 Hz), 7. 47 (1H, dd, J = 8. 5, 2. 1 Hz), 7. 42 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7.09 (1H, br s)，4. 11 (1H, d，J = π. 3 Hz), 3.70 (1H, d, J = 17. 3 Hz), 1. 55 (9H, s). 參考製造例17: 氫化鈉（60%油狀；760mg)懸浮於四氫呋喃（200mL)，於 室溫對其滴加參考製造例16得到之{2-氯-5-[5-(3,5-二 氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}胺甲酸 第二丁基醋（8. 8〇g)於四氫咬。南（5〇mL)之溶液後，於相同溫 度攪拌混合物20分鐘。於室溫對混合物添加〇_(二苯基磷 醯基）-羥基胺（6. 0g)後，於相同溫度攪拌混合物15小時。 對混合物添加水與乙酸乙酯，水層以乙酸乙酯萃取。有機 層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘餘物進行矽膠管 柱層析得到N-{2-氯-5-[5-(3, 5-二氣苯基）-5-三氟甲基 -4,5-二氫異噁唑_3_基]苯基}肼甲酸第三丁基酯（6.58§)。 N-{2-氣-5-[5-(3, 5-二氣苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二 氫異°惡唾-3-基]苯基丨肼曱酸第三丁基酯：

64 323283 201208681

H NMR (CDCh) δ ： 7.55-7.44 (6H, m), 4.07 (1H, d, J =Π-1 Hz), 3.68 (1H, d, J = 17.1 Hz), i.4l (9H, br s). 參考製造例18 於四氫呋喃（2 m 1)中，溶解參考製造例丨7得到之N 2 一 氯5 [5-(3,5-二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異。惡吐 -3-基]苯基}肼甲酸第三丁基酯（262mg)與三乙胺（61呵）， 於0C對其滴加異戊醯氣（72rag)後，於室溫攪拌混合物g 小時。對反應混合物添加水後，以乙酸乙酯萃取混合物。 有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘餘物進行石夕 膠管柱層析得到第三丁基Ν’-異戊醯基-n-{2-氣-5-[5~ (3, 5-二氣苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異》惡嗤-3-基]笨基} 肼甲酸第三丁基酯。 Ν’ -異戊醯基-Ν-{2-氣-5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氣 曱基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基}肼甲酸第三丁基酯：

^-NMR (CDCh) δ ·* 7.82-7.70 (3Η, m), 7.48-7.44 (4H, m), 4.08-4.04 (1H, m), 3.71-3.66 (1H, m), 2. 18-2. l〇 (3H, m), 1.45 (9H，d, J = 52. 9 Hz), 0.98 (6H，d，j = 6. 1 Hz). 參考製造例19: 65 3232S3 201208681 於四氫呋喃（20mL)中，溶解根據參考製造例14得到之 5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異噁唑-3-基] -2-氯苯胺（3. 04g)與三乙胺（772mg)後，於0°C對其滴加三 氟乙酸酐（1.47g)。於相同溫度攪拌30分鐘後，反應混合 物以第三丁基曱基醚稀釋。對反應混合物添加乙酸乙酯， 有機層以2N鹽酸’繼之以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。有機 層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到N-{2-氯-5-[5-(3, 5-二氣苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基} 2, 2, 2-三氟乙醯胺（3. 63g)。 N-{2-氯-5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二 氫異噁唑-3-基]苯基}2,2,2-三氟乙醯胺：

CI

^-NMR (CDCh) ^ : 8. 53 (1H, d, 1 = 2.2 Hz), 8. 48 (1H, br s), 7.67 (1H, dd, J = 8. 5, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7. 50 (2H, s), 7. 43-7. 42 (1H, m), 4. 09 d’ J = 17. 3 Hz)，3.71 (1H, d, J = 17·3 Hz). 參考製造例20 : 氫化鈉（60%油狀）懸浮於N，N_二甲基曱醯胺（15mL)， 於室溫對其滴加參考製造例19得到之{N_{2_氣 (3’5-二氣苯基）_5_三氟子基_4,5_二氫異^坐_3_基]笨基} 2, 2, 2-二氟乙醯胺（3. 6g)於N，N_二甲基曱醯胺（15此）之 溶液後’於相同溫㈣拌混合物2G分鐘。對混合物添加甲 323283 66 201208681 基碘（1.52g)，進一步攪拌混合物i小時。對反應混合物 添加2鹽酸，混合物以第三丁基曱基醚萃取。有機層以無 水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到N_曱基州_丨2_氣_5_[5_ (3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基_4, 5_二氫異噁唑_3_基]苯基} -2, 2, 2-三氟乙醯胺（3· 73g)。 N-曱基-N-{2-氣-5-[5-(3, 5-二氯笨基）-5-三氟甲基 -4, 5-二氩異噁唑-3-基]苯基卜2, 2, 2-三氟乙醯胺：

^-NMR (CDCh) δ ： 7.70-7.40 (6Η, m), 4.06 (1H, dd, J =17.2, 13.0 Hz), 3.73-3.64 (1H, m), 3.33-3.32 (3H, m). 參考製造例21 : 參考製造例20得到之N_曱基_N_{2_氯一5_[5一（3,5_ 二氣苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯基} 2,2,2_三氟乙醯胺（3.6宮）溶解甲醇（2〇11^)，於室溫對其添 加碳酸鉀（1.97g)，於相同溫度攪拌混合物3小時。濾除沉 澱’對濾液添加水後，混合物以第三丁基曱基醚萃取。有 機層以無水硫酸納乾燥後減壓濃縮得到N-曱基-2-氣-5-[5-（3, 5-二氣苯基）一5~三氟曱基-4, 5-二氫異噁唑-3-基] 苯胺（2. 20g) ° N-甲基-2-氯_5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基 -4, 5-二氫異噁嗤-3-基]苯胺： 67 323283 201208681

N-〇 CF3 ^-NMR (CDCh) (5 ： 7. 51 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, t, J = 1. 8 Hz), 7. 28 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 6. 99 (1H, d, J = 2. 0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8. 0, 2.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.07 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.67 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.94 (3H, d, J = 5. 1 Hz). 參考製造例22 ·· 根據參考製造例21得到之N-曱基-2-氯_5-[5-(3,5-二氯苯基）-5-三氟曱基-4, 5-二氫異嚼唾-3_基]苯胺（2. 55 g)溶解於四氫呋喃（4mL)，對其添加濃鹽酸（4. 5mL)，繼之 添加水（5. GmL)。於室溫攪拌1〇分鐘後，混合物冷卻至 Ot，對其滴加亞硝酸鈉（539mg)於水（5mL)之溶液。於相同 溫度攪拌1小時，混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後’ 以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得 到N-曱基-N-亞硝基-2-氯-5-[5-(3, 5-二氯苯基）—5_三氯1 甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯胺（2. 69g)。 / N-曱基-N-亞墙基-2-氯-5-[5-(3, 5-二氯苯基）_5_一 氟曱基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]苯胺：

H-NMR (CDCh) δ · 7. 84-7. 31 (6Η, m), 4.09 (1H，

d, J 323283 68 201208681 =Hz)，3.71 (1H，d，J = 17.3 Hz)，3. 41 (3H，s). 參考製造例23: 參考製造例22得到之N-曱基-N-亞硝基-2-氯-5-[5-(3, 5-一亂苯基）-5_二乱曱基-4, 5-二氫異°惡〇坐-3-基]苯胺 (2.61g)溶解於四氫呋喃（4虬），於室溫依序對其添加乙醇 (8mL)、水（8mL)、乙酸（8mL)。於室溫對混合物添加鋅（695 mg)。於室溫攪拌3小時後，過濾混合物。之後，對滤液添 加無水碳酸氫鈉後’以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以無 水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得殘餘物進行矽膠管柱層析 得到N-曱基-N-{2-氯-5-[5-(3, 5-二氣苯基）-5-三氟曱基 -4,5-二氫異噁唑-3-基]苯基}肼（76411^)。 N-甲基-N-{2-氯-5-[5-(3, 5-二氣苯基）-5-三氟甲基 -4,5-二氫異噁唑-3-基]苯基}肼：

^-NMR (CDCh) ^ :7.68-7.67 (1H, m), 7.51 (2H, s), 7.42-7.40 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 4.08 (1H, d, J =17. 2 Hz), 3. 85 (2H, br s), 3. 69 (1H, d, J = 17. 2 Hz), 3.06 (3H, s). 以下，說明本發明的防治劑的製劑例。 製劑例1 :片劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (lOOmg)、乳糖（68. 75mg)、玉米澱粉（237. 5mg)、微晶纖維 69 323283 201208681 素（43. 75mg)、聚乙烯吡咯酮（18· 75mg)、羧甲基澱粉鈉 (28.75mg)及硬脂酸鎂（2. 5mg)混合，將所得混合物壓成適 當大小的片劑。 製劑例2 :片劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯骄化合物 (25mg)、D-甘露醇（73mg)、玉米澱粉（30mg)、低取代經丙 基纖維素（7mg)、5%羥丙基纖維素水溶液（適量），及硬脂酸 鎂（適量）混合，將所得混合物壓成適當大小的片劑。 製劑例3:片劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (400rag)、玉米澱粉（50mg)、交聯羧曱基纖維素鈉 (Croscarmellose sodium)(25mg)、乳糖（120mg)，及硬脂 酸鎂（5mg)混合’將所得混合物壓成適當大小的片劑。 製劑例4:片劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (60mg)、微晶纖維素（45mg)、聚乙烯0比嘻_(4mg)，叛曱基 殿粉納（4· 5mg)、硬脂酸鎂（〇. 5mg)及滑石（lmg)混合，將所 得混合物壓成適當大小的片劑。 製劑例5:片劑 將由本酿肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (10mg)、澱粉（i5mg)、乳糖（i27mg)、羧曱基纖維素鈣 (15mg)、硬脂酸鎂（img)及滑石（2mg)混合，將所得混合物 壓成適當大小的片劑。 製劑例6:片劑 70 323283 201208681 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (lOOmg)、糊精（600mg)、馬鈐薯澱粉（2〇〇mg)、動物飼料粉 (60mg)、芝麻油（20mg)及水（20mg)混合，將所得混合物壓 成適當大小的片劑。 製劑例7:片劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (lOOmg)、乳糖（33mg)、玉米澱粉（16mg)、羧曱基纖維素詞 (12mg)、曱基纖維素（6mg)及硬脂酸鎂（2mg)混合，將所得 混合物壓成適當大小的片劑。 製劑例8:片劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (l〇mg)、直接用於壓片的細粒209號（富士化學工業公司製） (46. 6mg)、鋁偏矽酸鎂（20%)、玉米澱粉（30%)、乳糖（5〇%)、 結晶性纖維素（24mg)、叛曱基纖維素舞（4mg)及硬脂酸鎮 (0. 4mg)混合，將所得混合物壓成適當大小的片劑。 製劑例9:片劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (250mg)、硬脂酸鎂（4. 5mg)、玉米澱粉（22. 5mg)、澱粉羥 乙酸納（sodium starch glycolate)(9mg)、月桂基硫酸納 (4. 5mg)及微晶性纖維素（159. 5mg)混合，將所得混合物壓 成適當大小的片劑。 製劑例10:片劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (250mg)、乳糖（101. 5mg)、小麥粉澱粉（6. 5mg)、聚乙二醇 71 323283 201208681 6000(5mg)、滑石（5mg)、硬脂酸鎂（2mg)及去離子水（適量） 混合，將所得混合物壓成適當大小的片劑。 製劑例11 :片劑 將由本醯肼化合物（1)至（丨2)所選的醯肼化合物 (200mg)、乳糖（200mg)、馬鈴薯澱粉（266. 5mg)、硬脂酸 (10mg)、滑石（217mg)、硬脂酸鎂（2.5mg)、膠狀氧化矽（32mg) 及乙醇（適量）混合，將所得混合物壓成適當大小的片劑。 製劑例12 :片劑 將由本酿肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (50mg)、硬脂酸鎂（7. 5mg)、微晶性纖維素（17. 5mg)混合， 將所得混合物壓成適當大小的片劑。 製劑例13 :片劑 製劑例1至12的母一片劑以含有20%乙酸-醜酸纖維 素、3%酞酸二乙酯、乙醇及二氯甲烷的等量混合物的被覆 劑被覆得到被覆片劑。 製劑例14 :片劑 製劑例1至12的每一片劑以溶解羥丙基纖維素291〇 (10. 8g)及聚乙二醇6000(2· lg)於精製水（172. 5g)並有二 氧化鈦（2. lg)分散其中的被覆劑被覆得到被覆片劑。 製劑例15 :膠囊製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (25mg)、乳糖（60mg)、玉米殿粉（25mg)、竣曱醚纖維素妈 (carmellose calcium)(6mg)及5%羥丙基甲基纖維素（適量） 混合’並將所得混合物裝填於硬殼明膠囊或羥丙基甲基纖 323283 72 201208681 維素膠囊得到膠囊製劑。 製劑例16 :膠囊製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (200mg)、乳糖（148mg)及硬脂酸鎂（2mg)混合，並將所得混 合物裝填於硬殼明膠囊或羥丙基甲基纖維素膠囊得到膠囊 製劑。 製劑例17 :膠囊製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (250mg)、乾燥澱粉（200mg)及硬脂酸鎂（10mg)混合，並將 所得混合物裝填於硬殼明膠囊或羥丙基甲基纖維素膠囊得 到膠囊製劑。 製劑例18 :膠囊製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (250mg)、微晶性纖維素（400mg)、氣相二氧化矽（fumed silicondioxide)(10mg)及硬脂酸（5mg)混合，並將所得混 合物裝填於硬殼明膠囊或羥丙基曱基纖維素膠囊得到膠囊 製劑。 製劑例19 :膠囊製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (20mg)、乳糖（251.8mg)、明膠（2mg)、玉米澱粉（i〇mg)、 滑石（15mg)及水（適量）混合，並將所得混合物裝填於硬殼 明膠囊或羥丙基甲基纖維素膠囊得到膠囊製劑。 製劑例20 : 口服懸液製劑 將由本酿肼化合物（1)至（12)所選的酿肼化合物 323283 73 201208681 (lOOOmg)、反丁浠二酸（fumaric acid)(500mg)、氣化鈉 (2000mg)、甲基對苯甲酸（I50mg)、丙基對苯甲酸（50mg)、 晶粒砂糖（25000mg)、山梨醇（70%溶液，13000mg)、Veegum K(VanderbiltCo. ’ lOOmg)、香料（35mg)、著色劑（500mg) 及蒸餾水（加到最後容積為l〇〇ml)混合得到口服懸液製劑。 製劑例21 : 口服懸液製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物 (50mg)、羧曱基纖維素鈉（5〇mg)、糖漿（1.25ml)、苯曱酸 溶液（0. lml)、香料（適量）、著色劑（適量）及蒸餾水（加到 最後容積為5m 1)混合得到口服懸液製劑。 製劑例22 : 口服液製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物（5重 量％)溶解於聚山梨糖醇酯85(polysorbate，5重量％)、苄 醇（3重量％)及丙二醇（30重量此溶液以磷酸緩衝液調 整pH為6. 0至6. 5，加水至所希望的最後容積得到口服液 製劑。 製劑例23: 口服液製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物（10重 量％)均勻溶解玉米油（90重量％)得到口服液製劑。 製劑例24 : 口服軟膏製劑 將二硬脂酸銘（5重量％)加熱分散於蒸德標櫚油（57重 量％)與聚山梨糖醇85(3重量％)的混合物中。將此混合物冷 卻至室溫，將糖精（25重量％)分散於該油性載體。將此混 合物加於由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物（10 74 323283 201208681 重量％)得到口服軟膏製劑。 製劑例25 : 口服用顆粒製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物（5重 量°/〇與石灰石粉（95重量％)混合，將此混合物以濕式顆粒 化得到口服用顆粒製劑。 製劑例26 :預混動物飼料 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物（0. 15 重量％)、動物飼料（95重量％)，及填酸二i弓、石夕藻土、 Aerosil、與碳酸鹽（或白H)的混合物（4. 85重量％)充分攪 拌混合得到預混動物飼料。 製劑例27 :預混動物飼料 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物（0. 15 重量％)、Aerosil(2.5重量％)、白堊（2.5重量％)及動物飼 料（94.85重量％)充分攪拌混合得到預混動物飼料。 製劑例28 :液體製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物（20g) 溶解於二乙二醇單乙基醚（80g)得到液體製劑。 製劑例29 :液體製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物（20g) 溶解於碳酸丙烯酯（80g)得到液體製劑。 製劑例30 :液體製劑 將由本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物（20g) 溶解於己二酸二異丙酯（80g)得到液體製劑。 製劑例31 :液體製劑 75 323283 Μ 201208681 溶解於^本醯肼化合物⑴至（12)所選的醯肼化合物（20g) 製_ ^酸二異丁⑽⑻闕液體製劑。 农削例32 :液體製劑 溶解於由本醯肼化合物⑴至（12)所選的崎化合物（20g) 1 、丁内酯（80g)得到液體製劑。 製劑例33 :液體製劑 溶解於由本醯肼化合物⑴至（12)所選的醯骄化合物（20g) 1人私―乙二醇單乙基趟⑽）與己二酸二異㈣（4〇g)的 混合物得到㈣製劑。 ^ § 製劑例34 :液體製劑 溶解2本輯化合物⑴至〇2)所選的_化合物⑽） ;t石夕油（silicone 〇ii，10g)盥一 _的現合物得到液體製劑。 醇卓乙細 製劑例35 :可乳化濃縮物 々將由本醯肼化合物⑴至（12)所選的酿胖化合物㈤ :解於—甲苯（39· 5§)與N N_H甲軸⑽.㈤的混 3物。在此混合物加聚氛伸乙基笨乙稀基苯基鱗⑽）與十 二基笨磺酸鈣（6g)，將所得混合物攪拌混合以及得可乳化 濃縮物。 製劑例36 :洗液 在本醯肼化合物（1)至（12)所選的醯肼化合物（5g)加 Nikko TEALS-42(日光化學公司製；42%三乙醇胺月桂基硫 酸鹽溶液；60g)及丙二醇（20g)。將所得混合物充分攪拌混 合得到均勻溶液，並加水（19. 5g)，將所得混合物充分攪拌 76 323283 201208681 混合成均勻溶液的洗液。 製劑例37 :检劑 將由本醯肼化合物⑴至⑽所選㈣肼化合物（7.2g) 與H〇SC〇S-55(丸石製藥公司製；92 8g)在默溶解並混 合，將所得混合物倒人於栓劑模，冷卻固化以及成检劑。 以下說明試驗例’用於支持本發明的動物外部寄生生 物防治劑的優異的防治效果。 試驗例1:對壁蝨（長角血蜱；Haemaphysa丨i s丨〇ng丨c〇rn i s) 在滤紙上的殺蟲活性試驗 將本醯肼化合物（5)、（8)、（11)及（12)各（5mg)溶解於 丙酮（10ml)，將此丙酮溶液（lml)均勻施加在濾紙的一面 (Toyo No. 2 ; 5x10cm ;濾、紙面積為50cm2，因此本酿肼化 合物的施用量為100mg/m2)。乾燥後，將濾紙折起來並將兩 邊釘成袋狀’在此袋中放入試驗壁蝨（長角血蜱； Haemaphysalis longicornis，未飼血的年輕壁蝨，1〇 壁 蝨/組），將袋口釘住封閉。兩天後檢視死壁蝨數並計算死 亡率如下： 死亡率（％) = 100 X (死壁蝨數/試驗壁蝨數） 結果，本醯肼化合物（5)、（8)、（11)及（12)表現的死 亡率在90%或以上。 試驗例2 :對寄生小鼠的壁蟲（長角血蜱（Haemaphysal is longicornis))的滴下試驗 在滴下施用試驗之前一天，將30隻試驗壁蝨 (Haemaphysalis longicornis,年輕壁蝨）釋放在一隻小鼠 77 323283 201208681 上。在滴下施用之前，將未寄生的壁蝨除去。 將本醯肼化合物（5)(5mg)溶解於碳酸伸丙酯與二乙二 醇單乙基醚的等量混合物（5ml)得到〇. i%w/v溶液。將此溶 液（200以1)以吸管均勻滴下於整個小鼠身體表面。對照組 則只施用前述混合物（200 y 1)。各施用每組重複3次。 施用兩天後檢視死壁蝨數並計算死亡率如下： 死亡率（％) = 100 X (死壁蝨數/滴下施用前的寄生壁 蝨數） 結果，本醯肼化合物（5)表現的死亡率在70%或以上。 试驗例3 :對寄生小鼠的描蛋（Ctenocephalides felis)的 滴下試驗 將本醯肼化合物（5)(25mg)溶解於碳酸伸丙酯（5ml)得 到0. 5%w/v溶液。將此溶液（200 v 1)以吸管沿小鼠背線滴 下施用。對照組則只施用碳酸伸丙酯（2〇〇以1)。各施用每 組重複3次。 在滴下施用之後、每隻小鼠上釋放20隻豸苗蛋。兩天後 檢視死貓蚤數並計算死亡率如下： 死亡率（％) = 100 X (死貓蚤數/試驗貓蚤數） 結果，本醯肼化合物（5)表現的死亡率在70%或以上。 試驗例4 :經口投藥對抗寄生於小鼠的壁蝨（長角血蜱 (Haemaphysalis longicornis)) 在經口投藥之前一天，將30隻試驗壁蝨 (Haemaphysalis longicornis，年輕壁蝨）釋放在1隻小鼠 上。在經口投藥之前，除去未寄生的壁蝨。 78 323283 201208681 將本醯肼化合物（5)(2〇mg)溶解於二甲基甲醯胺 (680mg) ’再加純水或玉米油（i〇ml)，製成試驗溶液❶將該 試驗溶液對小鼠以探胃儀（gastric s〇nde)經口投藥 10ml/kg小鼠體重。對照組則只經口投藥二甲基甲醯胺/ 玉米油溶液。各投藥每組重複3次。 投藥兩天後檢視死壁兹數並計算死亡率如下： 死亡率（％) = 1〇〇 X (死壁蝨數/經口施用前的寄生壁 蝨數） 結果’本酼肼化合物（5)表現的死亡率在g〇%或以上。 試驗例5:經口投藥對抗寄生於小鼠的貓蚤 (Ctenocephalides felis) 將本醯肼化合物（5)(20mg)溶解於二甲基甲醯胺 (680mg) ’再加純水或玉米油以及製成試驗溶液（i〇mi)。將 5亥試驗溶液對小鼠以探胃儀（gastric sonde)經口投藥 10ml/kg小鼠體重。對照組則只經口投藥7%二甲基甲醢胺/ 玉米油溶液。各投藥每組重複3次。 在經口投藥之後，將20隻貓蚤釋放在每隻小鼠上。兩 天後檢視死雜蛋數並計算死亡率如下： 死亡率（％) = 100 X (死貓蚤數/試驗貓蚤數） 結果’本醯肼化合物（5)表現的死亡率在90%或以上。 δ式驗例6 .滴下施用對抗寄生於狗的壁蟲（jjaemaphysal is longicornis) 將本醯肼化合物（5)(0. 75g或1.5g)溶解於二乙二醇 單乙基醚（6. 0g) ’製成試驗溶液。將該試驗溶液以撥開皮 79 323283 201208681 毛以及直接以O.lml/kg狗體重（劑量：20mg/kg)的施用率 施用於狗的脖子及背部的皮膚上。此即為試驗組。另外， 只將二乙二醇單乙基醚滴下施用於對照組。 14日後，將100隻試驗壁蝨釋放在1隻狗。釋放兩日 後檢視存活的寄生壁蝨數。檢視完成後，將所有寄生的壁 蝨全部從狗的身上除去。依照下式計算寄生率及防治率。 計算在施用後第16日的寄生率及防治率的計算方法： 在施甩後第X日的寄生率=(在第X日的存活壁蝨數/ 釋放的壁蝨數）X 100 在施用後第X曰的防治率=(對照組在第X曰的寄生 率-試驗組在第X曰的寄生率）/對照組在第X曰的寄生率 X 100 另外，如果試驗組的寄生率高於對照組，則其防治率 視為0%。 結果，本醯肼化合物（5)在10mg/kg與20 mg/kg的劑 量在施用後第16曰表現優異的壁蝨防治活性（第1表）。 第1表 劑量 (mg/kg) 在施用後16日後的壁蝨防治率 (°/〇) 化合物（5) 10 93 20 100 試驗例7 :對寄生I苗的猶蚤（Ctenocephalides felis)的滴 下試驗 80 323283 201208681 在滴下施用的前i日，在猶身上釋放5〇隻 貓蚤)。在滴下試驗之前，檢視寄生的貓蚤數。 、、、 將本醢肼化合物（5)(U5g或1.5g)溶解於二乙二醇 單乙基趟（6. Og)，製成試驗溶液。將該試驗溶液以撥開皮 毛以及直接以〇.lml/kg貓體重的量施用於貓的脖子及背 4的皮膚上（劑量：1 〇或2〇mg /kg)。此為試驗組。另外， 只將二乙二醇單乙基醚滴下施用於對照組。 施用兩天後檢視寄生的活的貓蚤數。檢視完成後，將 所有寄生的貓蚤從全部的貓身除去。 14日後’每隻貓身上重新再釋放50隻貓蚤。再釋放 後2日，檢視寄生的活貓蚤數。檢視完成後，將所有活的 寄生貓蚤從貓身上除去。依照下式計算寄生率及防治率。 (i) 計算在初期施用（2曰後）的寄生率及防治率的計算方 法： 在施用後第X日的寄生率=(在第X日的存活貓蚤數/ 在施用前的活貓蚤數）X 100 在施用後第X日的防治率=(試驗組在施用前的寄生 率-試驗組在第X日的寄生率）/試驗組在施用前的寄生率 X 100 (ii) 計算在施用後第16曰及第30曰的寄生率及防治率的 計算方法： 在施用後第X日的寄生率=(在第X日的存活描蚤數/ 釋放的貓蚤數）X 1〇〇 在施用後第X日的防治率=(對照組在施用前的寄生 81 323283 201208681 率-試驗組在第x曰的寄生率）/對照組在第χ曰的寄生率 X 100 另外’如果試驗組的寄生率高於對照組，則其防治率 視為0°/〇。 結果，本醯肼化合物（5)在10及20 mg/kg的劑量在施 用2日及第16日後表現優異的貓蚤防治活性（第2表）。 第2表 劑量 (mg/kg) 在施用後2及16日後的 壁蝨防治率（％) 2曰後 16日後 化合物（5) 10 83 92 20 92 95 工業上應用的可能性 本發明的防治劑對動物外部寄生生物有優異的防治效 果’因此對動物外部寄生生物的防治上有用。 【圖式簡單說明】 益。 【主要元件符號說明】 〇 82 323283

Claims (1)

1. 201208681 七、申請專利範圍： 1. 一 治劑’係含有下述式⑴表 示 CI

   CI ⑴ 式中R表示氟原子、氯#f H 基或氫原子； T基、乙 R與R6可以是㈣或不相同，各分職示甲基或氣 原于，以及 R4表示C1-C6的烷基。 2·，申請專圍第〗項所述之動物外料生生物防治 Μ ’其中’式⑴中的P是(:㈣的燒基。 .如申睛專利範圍第1項或第2項所述之動物外部寄生生 物防治劑，其中，式⑴中的R6是氣原子。 .，申請專利範圍第i項至第3項中任一項所述之動物外 #寄生生物防治劑，其中，式⑴中的R3是氯原子。 5.如申請專利範圍第i項至第4項中任一項所述之動物外 部寄生生物防治劑，其+，式⑴中的R5是氣原子。 •如申請專利範圍第1項至第4項中任-項所述之動物外 7部寄生生物防治劑，其中，式⑴中的R5是甲基。 ’如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之動物外 323283 1 201208681 部寄生生物防治劑’其係為口服製劑或皮膚外用製劑的 形式。 8.如申凊專利範圍第丨項至第6項十任一項所述之動物外 部寄生生物防治劑，其係為液體製劑形式。 9’如申睛專利範圍第丨項至第6項中任一項所述之動物外 邠寄生生物防治劑，其係為一種膠囊製劑、片狀製劑或 可咀嚼性片劑的形式。 10. 如申睛專利範圍第丨項至第9項中任一項所述之動物外 部寄生生物防治劑，其中該動物外部寄生生物是跳蚤或 璧蝨。 11. 種動物外部寄生生物的防治方法，係包括將式（丨）表 示的醯肼化合物的有效量施用至動物，

   式中R3表示氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙 基或氫原子； R與R可以是相同或不相同，各分別表示甲基或 氫原子；以及 R4表示C1-C6的烷基❶ 2.如申睛專利範圍第11項所述之動物外部寄生生物的防 治方法，其中，該醯肼化合物係經口投藥。 323283 201208681 13·如申請專利範圍第u項所述之動物外部寄生生物的防 治方法’其中，該醯肼化合物係外用施用至皮膚。 Ϊ4.如申請專利範圍第η項所述之動物外部寄生生物的防 冶方法’其中’該醯肼化合物係以點施（Sp〇t_〇n)或洗 淋（pour-on)施用。 15.如申請專利範圍第u項至第14項中任一項所述之動物 外部寄生生物的防治方法，其中，該動物為狗或貓。 16·如申請專利範圍第U項至第14項中任一項所述之動物 外部寄生生物的防治方法’其中，該動物為牛、馬、豬 或羊。 π.如申請專利範圍第u項至第16項中任—項所述之動物 外部寄生生物的防治方法，其中 ,丹Τδ亥動物外部寄生生物 為跳备或璧兹。 323283 3 201208681 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：本案無圖式。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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