CN102336681A - 一种三碘苯类化合物造影剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于非离子型单体X-射线造影剂领域，涉及一种具有优良理化性质的一种三碘苯类化合物造影剂，同时还提供了该化合物的制备方法，本发明的化合物是5-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。

Description

一种三碘苯类化合物造影剂

技术领域

本发明属于非离子型X-射线造影剂领域，涉及一种具有优良理化性质的三碘苯化合物造影剂。更具体地讲，本发明的化合物是5-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。

背景技术

自上世纪50年代泛影酸(第一个碘造影剂)问世以来，目前已有十多种碘造影剂作为诊断试剂广泛用于临床。据报道，全球每年使用造影剂的患者约五千万例[Curr.Opin.AllergyClin Immunol，2002(2)：333-339]。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类：第一类为高渗碘造影剂，如泛影酸、泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5-8倍；第二类为低渗碘造影剂，包括离子型双聚体(如Hexabrix)和非离子型单体(如甲泛葡胺、碘比醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇和碘昔兰)，其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂(即非离子型双聚体)，主要包括碘克沙醇和碘曲仑，其渗透压与人体基本等渗。

临床研究发现，上述三类碘造影剂均存在这样或那样的缺点，或毒性或高渗或粘度较大[华西药学杂志，2000，15(1)：53-54]。如高渗碘造影剂因高渗透性其肾毒性较大，近年已逐渐被淘汰；非离子型双聚体造影剂其渗透压与人体基本等渗，但其粘度较大，如何降低粘度是这一类造影剂最大的难题。然而，非离子型单体造影剂的粘度已经较低，但其渗透压则介于高渗碘造影剂和非离子型双聚体造影剂之间，如何在保持现有非离子型单体造影剂的粘度的基础上，降低其渗透压是这一类造影剂面临的最大难题。

同时，非离子型单体造影剂也是目前临床上使用最为广泛的一类碘造影剂。针对上述情况，本发明的目的在于提供一种新的非离子型单体造影剂，在保持现有非离子型单体造影剂的粘度的基础上，降低其渗透压，使其渗透压与人体渗透压基本等渗，从而减少该类造影剂的毒副作用。

本发明人进行了广泛的研究，最终发现，不同于以往文献报道的化合物具有意想不到的理化性质，与已上市的非离子型单体造影剂(如碘海醇、碘美普尔)相比，粘度和碘美普尔相当，但其渗透压基本上与人体等渗，远远优于碘海醇与碘美普尔。

发明内容

本发明的目的是提供式1所示的化合物及含有该化合物的造影剂。

式1所示的化合物可按如下方法来制备。

步骤1，式(2)化合物与氮甲基乙醇胺反应得式(3)化合物；

步骤2，式(3)化合物与无机或有机强碱反应得式(4)化合物；

步骤3，式(4)化合物与碘甲烷反应得到式1化合物

[反应路线如：]

以下具体解释反应路线中所示的方法。

在缚酸剂(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺)存在下，或者不加缚酸剂，3-乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯与氮甲基乙醇胺发生胺解反应得化合物5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟乙基)-N’-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺，然后在无机或有机强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠)存在下，发生酯水解反应，得化合物5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。该化合物在质子有机溶媒(乙二醇单甲醚)中，在催化剂[如氢氧化钠与氢氧化钾等]存在下与碘甲烷反应，反应后滤去生成的盐，减压浓缩，经过树脂处理得到白色固体即式1化合物5-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。

优选的本发明的制备方法包括如下步骤：

1)在溶剂存在下并加入缚酸剂(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺)，或者不加缚酸剂，将式(2)化合物与氮甲基乙醇胺，在-15～50℃，有或无压力条件下搅拌反应15～75h，得式(3)4化合物；

2)在溶剂存在下，将式(3)化合物与无机或有机强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠)，在-10～30℃，有或无压力条件下搅拌反应5～35h，即得式(4)化合物。

3)在质子有机溶媒(乙二醇单甲醚)中，将式(4)化合物在催化剂[如氢氧化钠与氢氧化钾等]存在下与碘甲烷，反应7～32h，反应后滤去生成的盐，减压浓缩，经过树脂处理得到白色固体即式1化合物5-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。

在本发明中用作起始物的化合物式(2)为已知化合物，并按现有出版物中已知的方法可容易地制得(WO：9310078，1991-11-18)。

本发明还提供含有本发明化合物造影剂组合物，该组合物还含有药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂包括乙二胺四乙酸二钠钙，三羟甲基氨基甲烷和注射用水。所述组合物是供注射用的制剂形式，如通过静脉注入的形式。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。

如前所述，本发明化合物1与非离子型造影剂单体相比具有更加优越的理化性质。例如，与非离子型造影剂单体碘海醇(目前临床上使用最广泛)、碘美普尔(在已上市的非离子型造影剂单体中其渗透压和粘度最低)[Anti-Cancer Agents in Med Chem，2007(7)：307-316]相比，本发明化合物分子量更小，羟基数更少，而碘含量更高。在市售造影剂介质的常用浓度(300mgI/ml)下，化合物1与碘海醇，碘美普尔相比，粘度介于碘美普尔与碘海醇之间，但渗透压远远优于碘海醇与碘美普尔，基本上接近于人体血浆渗透压320mOsm/kg H₂O。具体数据如表1所示：

表1化合物1与碘海醇和碘美普尔的理化性质比较*

*化合物1、碘海醇和碘美普尔的浓度均为300mgI/ml

具体实施方式

在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。

实施例1式(3)化合物5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟乙基)-N’-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备

将式(2)化合物(式2化合物可参照文献WO：9310078，1991-11-18制得)3-乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(1200g，1.55mol)、氯仿(6000ml)和无水碳酸钠(41.3g，0.39mol)的混合物用冰盐浴冷却至-5℃，搅拌下滴加氮甲基乙醇胺(120.2g，1.60mol)，滴毕(4h)。撤去冰盐浴，改为室温搅拌反应10h。再用冰盐浴将反应混合物冷却至-5℃，搅拌下于4h内滴加氮甲基乙醇胺(120.2g，1.60mol)。撤去冰盐浴，室温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，反应毕(24h)。滤去不溶物，滤液减压浓缩，得黄色粘稠物式(3)化合物。无需纯化，直接进行下步反应(醇解)。MS(ESI，m/z)：815.9(M+H)⁺.

实施例2化合物(4)5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备

将实施例1所得黄色固体式(3)化合物5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺，溶于甲醇(800ml)，冰盐浴冷却至5℃，搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液(1000ml)，滴毕(6h)，同温继续搅拌，TLC跟踪反应进程，10h反应毕。用稀盐酸(1mol/L)调反应体系至中性(pH 7)，减压蒸去甲醇，残余物依次经大孔树脂处理，收集主成分洗脱液，合并之，减压浓缩，得类白色固体式(4)化合物(917.8g，81％/二步)。含量：98％(HPLC归一化法)。MS(ESI，m/z)：731.9(M+H)⁺.元素分析法：C，26.29％；H，2.76％；I，52.08％，N，5.75％；0，13.13％.

实施例3化合物15-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备

冰水浴冷却及机械搅拌下，将5-乙酰氨基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(850g，1.16mol)，氢氧化钠(60.4g，1.51mol)溶于50％的乙二醇单甲醚水溶液中，室温搅拌，加碘甲烷(214.4g，1.51mol)，TLC跟踪反应进程，反应毕(9h)。减压蒸去溶剂，残余物依次经大孔树脂处理，收集主成分洗脱液，合并之，减压浓缩，得类白色固体式1化合物5-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(751.8g)，摩尔收率87％。含量：97％(HPLC归一化法)。¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.66-1.71(brs，3H)，2.79-2.84(m，3H)，2.93-2.95(m，3H)，3.03-3.28(m，4H)，3.59-3.60(m，1H)，3.67-3.68(m，4H)，4.50-4.55(m，1H)，4.71-4.81(m，2H)，8.45-8.61(m，1H)；MS(ESI，m/z)：745.9(M+H)⁺.

实施例4注射液1

处方一(300mgI/ml)

化合物1                     58.706g

乙二胺四乙酸二钠钙          10.0mg

三羟甲基氨基甲烷            120mg

注射用水                    100ml

处方二(350mgI/ml)

化合物1                     68.490g

乙二胺四乙酸二钠钙          10.0mg

三羟甲基氨基甲烷            120mg

注射用水                    100ml

制备方法：

取处方量化合物1，乙二胺四甲酸二钠钙盐10.0mg，三羟甲基氨基甲烷120.0mg于100ml容量瓶中，加注射用水溶解，调节pH至中性，稀释至100ml，用微孔滤膜过滤，封装于10ml瓶中，于120℃灭菌20min，取出降至室温，即得不同碘含量的注射液。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种式1所示的化合物

2.一种X射线造影剂组合物，其特征在于，该组合物含有权利要求1的式1化合物。

3.如权利要求2所述的造影剂组合物，其特征在于，该组合物还含有药学上可接受的赋形剂。

4.如权利要求3所述的造影剂组合物，其特征在于，所述赋形剂包括乙二胺四乙酸二钠钙、三羟甲基氨基甲烷和注射用水。

5.如权利要求2所述的造影剂组合物，其特征在于，是供注射用的制剂形式。

6.如权利要求1所述的化合物在制备用于造影的药剂中的应用。

7.一种权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

步骤1，式(2)化合物与氮甲基乙醇胺反应得式(3)化合物；

步骤2，式(3)化合物与无机或有机强碱反应得式(4)化合物；

步骤3，式(4)化合物与碘甲烷反应得到式1化合物

其中式(2)化合物，式(3)化合物；式(4)化合物结构如下：

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，在溶剂存在下并加入缚酸剂，或者不加缚酸剂，将式(2)化合物与氮甲基乙醇胺，在-15～50℃，有或无压力条件下搅拌反应15～75h，得式(3)化合物；

步骤2，在溶剂存在下，将式(3)化合物与无机或有机强碱，在-10～30℃，有或无压力条件下搅拌反应5～35h，即得式(4)化合物；

步骤3，在质子有机溶媒中，将式(4)化合物在催化剂存在下与碘甲烷，反应7～32h，反应后滤去生成的盐，减压浓缩，经过树脂处理得到白色固体即式1化合物5-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羟乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1中缚酸剂选自：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺；步骤2中无机或有机强碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠；步骤3中质子有机溶媒为乙二醇单甲醚；催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，制备方法如下

步骤1，将式(2)化合物3-乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯1200g、氯仿6000ml和无水碳酸钠41.3g，的混合物用冰盐浴冷却至-5℃，搅拌下滴加氮甲基乙醇胺120.2g，4h滴毕，撤去冰盐浴，改为室温搅拌反应10h，再用冰盐浴将反应混合物冷却至-5℃，搅拌下于4h内滴加氮甲基乙醇胺120.2g，撤去冰盐浴，室温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，24h反应毕，滤去不溶物，滤液减压浓缩，得黄色粘稠物式(3)化合物，

步骤2，将式(3)化合物5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺，溶于甲醇800ml，冰盐浴冷却至5℃，搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液1000ml，6h滴毕，同温继续搅拌，TLC跟踪反应进程，10h反应毕，用1mol/L稀盐酸调反应体系至中性，减压蒸去甲醇，残余物依次经大孔树脂处理，收集主成分洗脱液，合并之，减压浓缩，得类白色固体式(4)化合物917.8g，

步骤3，冰水浴冷却及机械搅拌下，将式(4)化合物850g，氢氧化钠60.4g溶于50％的乙二醇单甲醚水溶液中，室温搅拌，加碘甲烷214.4g，，TLC跟踪反应进程，9h反应毕，减压蒸去溶剂，残余物依次经大孔树脂处理，收集主成分洗脱液，合并之，减压浓缩，得类白色固体式1化合物。