CN102319338B

CN102319338B - 一种以青黛、雄黄为主治疗骨髓增生异常综合征的中药药物及中药制剂制备方法

Info

Publication number: CN102319338B
Application number: CN 201110289328
Authority: CN
Inventors: 麻柔; 徐述; 胡晓梅; 许勇钢; 杨晓红; 王洪志
Original assignee: Xiyuan Hospital China Academy Of Chinese Medical Sciences
Current assignee: Xiyuan Hospital China Academy Of Chinese Medical Sciences
Priority date: 2011-09-27
Filing date: 2011-09-27
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2031-09-27
Also published as: CN102319338A

Abstract

本发明公开一种以青黛、雄黄为主治疗骨髓增生异常综合征的中药药物及中药制剂制备方法，中药药物是由下述重量份数原料组成：青黛1～130份，雄黄1～130份，生地1～130份，熟地1～130份，山药1～130份，山萸肉1～130份，茯苓1～130份，泽泻1～130份，丹皮1～130份，女贞子1～130份，补骨脂1～130份，菟丝子1～130份，制首乌1～130份，太子参1～130份，炒白术1～130份，川萆藓1～130份和桂枝1～130份。中药制剂制备方法如下：(1)称取青黛和雄黄，作散剂口服；(2)称取其它原料，投入蒸煮提取锅中，加水浸过药材，开启蒸汽蒸煮两次，过滤，合并滤液作汤剂口服。在临床应用中能够提高MDS患者及染色体正常MDS患者的有效比例。

Description

一种以青黛、雄黄为主治疗骨髓增生异常综合征的中药药物及中药制剂制备方法

技术领域

本发明涉及一种以青黛、雄黄为主治疗骨髓增生异常综合征的中药药物及中药制剂制备方法。

背景技术

在现有技术中，骨髓增生异常综合征(简称MDS)是一组起源于造血干/祖细胞的获得性克隆性疾患，是长期积累的多重突变作用于造血干/祖细胞，形成的异常造血(克隆性造血)逐步替代正常造血(多克隆性造血)的结果。MDS以骨髓无效造血、长期的进行性难治性血细胞减少、高风险向急性白血病转化为特征。MDS各年龄组均有发病，老年人较多见，在欧美资料中，发病率为6.5/10万，大于70岁者发病率高达20～35/10万，已超过白血病发病率，成为严重威胁人类健康的疾病。我国尚无MDS确切发病率统计，但随着我国人口老龄化，发病率有渐增趋势。骨髓增生异常综合征是一种难治性恶性血液病，西医药尚无有效治疗方法。MDS国际工作组认为，治疗MDS的两大主要目标是减少因贫血、白细胞少、血小板低引起的并发症和提高患者的生存质量；MDS疗效标准应该反映血液学指标的改善及能否保持疾病处于稳定状态而不恶化。中医认为正虚毒瘀是骨髓增生异常综合征的病机。

申请人针对骨髓增生异常综合征(简称MDS)的中药药物治疗开展了大量研究，发现青黄散加补肾健脾中药对骨髓增生异常综合征(简称MDS)具有较好的临床疗效，具体参见《中国中西医结合杂志》2008年3月第28卷第3期216-218页：青黄散加补肾健脾中药治疗骨髓增生异常综合征的临床观察；但是，上述青黄散加补肾健脾中药的中药药物临床应用于55例MDS患者，总计有效患者的比例较低，为74.5％；特别是染色体正常患者的治疗，有效患者的比例仅为72.7％，无效患者的比例高达27.3％。因此，青黄散加补肾健脾中药的中药药物临床应用于骨髓增生异常综合征，迫切需要提高有效MDS患者的比例，特别是需要大幅度提高染色体正常MDS患者的有效比例。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种在临床应用中能够提高有效MDS患者的比例，特别是能够大幅度提高染色体正常MDS患者的有效比例的，以青黛、雄黄为主用于治疗骨髓增生异常综合征的中药药物及中药制剂制备方法。

本发明的技术方案是这样实现的：以青黛、雄黄为主治疗骨髓增生异常综合征的中药药物，是由下述重量份数的原料组成：青黛1份～130份，雄黄1份～130份，生地1份～130份，熟地1份～130份，山药1份～130份，山萸肉1份～130份，茯苓1份～130份，泽泻1份～130份，丹皮1份～130份，女贞子1份～130份，补骨脂1份～130份，菟丝子1份～130份，制首乌1份～130份，太子参1份～130份，炒白术1份～130份，川萆藓1份～130份和桂枝1份～130份。

上述以青黛、雄黄为主治疗骨髓增生异常综合征的中药药物，是由下述重量份数的原料组成：青黛1份～10份，雄黄1份～10份，生地80份～120份，熟地80份～120份，山药40份～90份，山萸肉40份～90份，茯苓40 份～90份，泽泻40份～90份，丹皮40份～90份，女贞子60份～100份，补骨脂80份～120份，菟丝子80份～120份，制首乌130份，太子参130份，炒白术40份～90份，川萆藓80份～120份和桂枝40份～90份。

上述以青黛、雄黄为主治疗骨髓增生异常综合征的中药药物，是由下述重量份数的原料组成：青黛1.6份，雄黄1份，生地100份，熟地100份，山药66份，山萸肉66份，茯苓66份，泽泻66份，丹皮66份，女贞子80份，补骨脂100份，菟丝子100份，制首乌130份，太子参130份，炒白术66份，川萆藓100份和桂枝66份。

利用上述中药药物的中药制剂制备方法，包括如下步骤：(1)按所述中药药物的组成称取青黛和雄黄，作散剂口服；(2)按所述中药药物的组成称取生地，熟地，山药，山萸肉，茯苓，泽泻，丹皮，女贞子，补骨脂，菟丝子，制首乌，太子参，炒白术，川萆藓和桂枝投入蒸煮提取锅中，加水浸过药材，开启蒸汽蒸煮两次，过滤，合并滤液作汤剂口服。

上述中药制剂制备方法，还包括如下步骤：(3)将步骤(2)中的滤液浓缩至60℃时相对密度为1.09～1.12，冷却至常温，加入乙醇，搅拌均匀，静置12小时以上使沉淀完全，取上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.33的浸膏；(4)加入辅料：按所需剂型的制备工艺制成相应的剂型。

上述中药制剂制备方法，在步骤(4)中制成胶囊、冲剂、颗粒剂或煎膏剂。

上述中药制剂制备方法，所述辅料为粘合剂、填充剂、矫味剂或湿润剂中的一种或多种。

另外，根据不同的剂型，还可采用上述方法以外的传统的提取方法进行提取和制备。

服用方法为：散剂一天1次，每次摄入的药剂相当于原生药材0.4g，儿童减半。汤剂及其他剂型一天2次，每次摄入的汤剂药剂相当于原生药材220.0g，儿童减半。

本发明的有益效果是：青黛咸寒，清热、凉血解毒；雄黄辛温，可解百毒、消积聚化瘀血；两药合用有解毒化瘀、消积聚作用，针对MDS邪毒内踞之病机，散剂具有解毒化瘀功效，抑制其异常克隆，以“去其所害”；用培补脾肾汤药基本方-主要由六味地黄汤和四君子汤加补肾药物补骨脂、菟丝子、制首乌等组成，补脾肾而益生化之源，促进造血，使其“气血复生”，最终达到治疗目的。

可制成胶囊、软胶囊、冲剂、颗粒剂、及煎膏剂，其制作工艺简单，成本低，完全由天然植物制成，不含激素，也不添加色素等其它化学合成品，连续使用后，对人体无毒副作用；能够用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。

具体实施方式

为进一步客观评价本发明中药药物及中药制剂制剂方法的效果，进行了前瞻性临床研究。临床研究在中国中医研究院西苑医院血液科(卫生部全国中医血液病重点专科、国家中医药管理局中医血液病重点学科、国家中医药管理局中医药科技三级实验室)进行，由于病人来西苑医院就是求治于中医，所以不宜设置平行西药对照组；统计学处理将聘请统计学专家指定专人负责。

临床试验研究一：本发明以青黛、雄黄为主治疗骨髓增生异常综合征的中药药物及中药制剂制备方法用于治疗MDS临床疗效研究

试验条件如下：2008年1月-2010年10月接受本发明中药制剂制备方法制备的中药制剂治疗并完成两疗程治疗的MDS患者共计124例，其中男性57例，女性67例；年龄18-78岁；病程1-162个月，平均(38.5±45.2)个月；难治性贫血(简称RA)93例，难治性贫血伴有原始细胞增多(简称RAEB)31例。IPSS评估：低危组21例，中危I组77例，中危II组20例，高危组6例。染色体异常者46例(37.10％)，其中+8(三体8)患者26例(20.97％)，其他异常有：+i(1q)，2q-，3q+，4q-，-5/5q-，6q-，7q-，9q-，12p+；+19，-20/20q-，22q+，t(1；3)和t(3；21)，染色体核型正常者78例。

MDS患者背景治疗：大部分患者院外曾经接受化疗或用CsA、维甲酸、反应停、罗钙全、EPO等治疗后外周血象未见改善，甚至恶化。接受本发明中药制剂制备方法制备的中药制剂治疗前，患者所用西药均停用1个月以上，接受本发明中药制剂制备方法制备的中药制剂治疗后，除雄激素外西药全部停用。

中药制剂制备方法，包括如下步骤：(1)按重量份数分别称取青黛1.6份和雄黄1份，混合均匀，作散剂口服；(2)按重量份数分别称取生地100份，熟地100份，山药66份，山萸肉66份，茯苓66份，泽泻66份，丹皮66份，女贞子80份，补骨脂100份，菟丝子100份，制首乌130份，太子参130份，炒白术66份，川萆藓100份和桂枝66份，一起投入蒸煮提取锅中，加水浸过药材，开启蒸汽蒸煮两次，过滤，合并滤液作汤剂口服。

给药方法：散剂，一日一次，口服，每次摄入量为0.4g；汤剂一日一剂，0.5剂/次，一日2次，每次摄入的汤剂药剂相当于按照上述步骤(2)中各原料药材的重量份数配比后取220.0g制备得到的汤剂。

疗效判定标准：采用2000年MDS国际工作组关于MDS治疗疗效标准：完全缓解、部分缓解和血液学改善、稳定均为有效，稳定、失败、复发、恶化和转化均为无效。

统计学方法：采用SPSS13.0统计软件，计量资料采用配对t检验，计数资料采用卡方检验。

124例MDS患者应用本发明治疗结果如表1-表3所示：

表1.124例MDS患者疗效

^*RA与RAEB组疗效比较，P＝0.002。

表2.IPSS危度与疗效的关系

^*：低危组疗效与中危I组、中危II组、高危组比较，P＜0.01；

△：中危I组疗效与中危II组、高危组比较，P＜0.01；

☆：中危II组疗效与高危组比较，P＜0.01。

表3.染色体异常与疗效的关系

^*：染色体正常组和异常组之间比较，P＜0.05；

△：染色体正常组与三体8以外的其它染色体异常组比较，P＜0.01；

☆：三体8组与三体8以外的其它染色体异常组比较，P＜0.01。

由表1可见，治疗后，124例MDS患者，有效100例，有效率80.65％。其中RA型91例，有效81例，有效率83.12％；RAEB型33例，有效19例，有效率57.58％，RA型疗效优于RAEB型(P＜0.01)。

由表2可见，低危组21例，有效20例，有效率95.24％；中危I组77例，有效64例，有效率83.12％；中危II组20例，有效14例，有效率70.00％；高危组6例，有效1例。低危组和中危1型组疗效优于中危II组和高危组(P＜0.01)；中危II组疗效优于高危组(P＜0.01)。

由表3可见，染色体正常者78例，有效68例(87.18％)；染色体异常者46例，有效32例(69.57％)，染色体正常者疗效优于染色体异常者(P＜0.05)；其中三体8患者26例，有效21例，有效率80.77％，与染色体正常组疗效相当，明显优于三体8以外的其它染色体异常组(有效率：55.00％)(P＜0.01)

表4 有效病人治疗前后外周血象

^*：与治疗前比较，P＜0.05。

综上所述，本发明的药物制剂用于治疗骨髓增生异常综合征能明显改善患者的主要临床症状、外周血象(如表4所示)。治疗过程中未发现其对心肝肾功能及血液系统损害，临床应用安全。与2002-2010年国外最新药物治疗相比，我们的治疗结果较好。与2002-2010年国外最新药物治疗费用相比，我们的治疗费用为国外的1/5-1/10。

临床试验研究二：本发明以青黛、雄黄为主治疗骨髓增生异常综合征的中药药物及中药制剂制备方法用于治疗MDS免疫学研究

对于利用本发明以青黛、雄黄为主中药药物的中药制剂制备方法制备的中药制剂，还进行了免疫学研究，证明其能明显改善病人免疫功能。MDS病人免疫细胞数量和功能变化研究：

表5 MDS及其各亚型组外周血中T淋巴细胞亚群

^*：与对照组比较，P＜0.05；^**P＜0.01；^***P＜0.001；#与治疗前比较P＜0.05。

结果显示：Th细胞、Tc细胞较治疗前均有所升高，而Th细胞较正常对照组明显升高；CD4/CD8比值有所改善。治疗后T细胞、B细胞较治疗前有明显提高。

治疗前MDS患者CD4+CD45RA+CD45RO-、CD8+CD45RA+CD45RO-细胞明显低于正常对照组(P＜0.05、0.01)，CD4+CD45RA-CD45RO+、CD8+CD45RA-CD45RO+明显高于正常对照组(P＜0.05、0.01)。应用本发明药物治疗后，各指标均有明显恢复(P＜0.05、0.05)。

治疗前MDS患者CD8+细胞中颗粒酶、穿孔素的表达明显高于正常对照组(P＝0.001、＜0.05)，其中以PF+Gr+表达增加显著；治疗后CD8+细胞分泌颗粒酶的表达显著低于治疗前(P＜0.05)，已与正常水平无明显差别；穿孔素的表达治疗后明显降低，但仍明显高于正常对照组。

表6 MDS组及其各亚型组和对照组外周血中CD28+细胞、DC细胞(x±sd)

表6显示：治疗前MDS患者CD4+CD28+细胞明显低于正常组(P＜0.05)，治疗后恢复正常。治疗前MDS患者DC1细胞低于正常(P＜0.05)、DC2细胞高于正常(P＜0.05)，治疗后均明显改善。

表7 MDS组及其各亚型组和对照组外周血中Th、Tc细胞

^*与对照组比较，P＜0.05；^**P＜0.01；^***P＜0.001；#与治疗前比较，P＜0.05。

表7显示：治疗前Th1细胞的表达显著高于正常对照组，治疗后Th1细胞较治疗前减少，与正常对照已无明显差异；治疗前Th2细胞的表达显著低于正常对照组，治疗后Th2细胞的表达较治疗前明显增加，已与正常对照组无明显差异。

治疗前Tc1细胞的表达明显高于正常对照组，治疗后Tc1细胞减少，已与正常对照组无明显差异；治疗前Tc2细胞的表达明显低于正常对照组，治疗后Tc2细胞较治疗前明显增加，已与正常对照组无明显差异。

结论：MDS的发病机制与免疫功能密切相关，我们的研究结果表明：MDS患者存在严重的免疫紊乱，具体表现在：1、T细胞比例及功能异常：th细胞减少；2、T细胞异常激活状态：Th1/Th2、Tc1/Tc2失衡；3.、T细胞激活通路异常：CD4+CD28+T细胞减少。

经过本发明药物治疗后MDS病人细胞免疫功能、体液免疫功能均得到显著改善，免疫紊乱渐趋恢复平衡。1、细胞免疫功能、体液免疫功能的担当细胞数量均得到显著改善；2、异常激活的免疫现象显著改善；3、具有免疫调节功能的细胞亚群渐趋正常。

另外，本发明的中药制剂制备方法，还可以包括如下步骤：(3)将步骤(2)中的滤液浓缩至60℃时相对密度为1.09～1.12，冷却至常温，加入乙醇，搅拌均匀，静置12小时以上使沉淀完全，取上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.33的浸膏；(4)加入粘合剂、填充剂、矫味剂或湿润剂中的一种或多种作为辅料：按所需要剂型的制备工艺可以制成胶囊、冲剂、颗粒剂或煎膏剂，以方便病人服用。

在其它一些实施例中，治疗骨髓增生异常综合征的中药药物可以由下述重量份数的原料组成：青黛1份～130份，雄黄1份～130份，生地1份～130份，熟地1份～130份，山药1份～130份，山萸肉1份～130份，茯苓1份～130份，泽泻1份～130份，丹皮1份～130份，女贞子1份～130份，补骨脂1份～130份，菟丝子1份～130份，制首乌1份～130份，太子参1份～130份，炒白术1份～130份，川萆藓1份～130份和桂枝1份～130份。同样也能够在临床应用中提高有效MDS患者的比例，也能够提高染色体正常MDS患者的有效比例，在临床上实现较好的疗效，减轻病人痛苦，节约治疗费用。优选所述中药药物是由下述重量份数的原料组成：青黛1份～10份，雄黄1份～10份，生地80份～120份，熟地80份～120份，山药40份～90份，山萸肉40份～90份，茯苓40份～90份，泽泻40份～90份，丹皮40份～90份，女贞子60份～100份，补骨脂80份～120份，菟丝子80份～120份，制首乌130份，太子参130份，炒白术40份～90份，川萆藓80份～120份和桂枝40份～90份。更为优选所述中药药物是由下述重量份数的原料组成：青黛1.6份，雄黄1份，生地100份，熟地100份，山药66份，山萸肉66份，茯苓66份，泽泻66份，丹皮66份，女贞子80份，补骨脂100份，菟丝子100份，制首乌130份，太子参130份，炒白术66份，川萆藓100份和桂枝66份。这样可以实现更好的疗效。

Claims

1.一种以青黛、雄黄为主治疗骨髓增生异常综合征的中药药物，其特征在于，是由下述重量份数的原料组成：青黛1.6份，雄黄1份，生地100份，熟地100份，山药66份，山萸肉66份，茯苓66份，泽泻66份，丹皮66份，女贞子80份，补骨脂100份，菟丝子100份，制首乌130份，太子参130份，炒白术66份，川萆藓100份和桂枝66份。

2.中药制剂制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)按重量份数称取青黛1.6份和雄黄1份，作散剂口服；(2)按重量份数称取生地100份，熟地100份，山药66份，山萸肉66份，茯苓66份，泽泻66份，丹皮66份，女贞子80份，补骨脂100份，菟丝子100份，制首乌130份，太子参130份，炒白术66份，川萆藓100份和桂枝66份投入蒸煮提取锅中，加水浸过药材，开启蒸汽蒸煮两次，过滤，合并滤液作汤剂口服。

3.根据权利要求2所述的中药制剂制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：(3)将步骤(2)中的滤液浓缩至60℃时相对密度为1.09～1.12，冷却至常温，加入乙醇，搅拌均匀，静置12小时以上使沉淀完全，取上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.33的浸膏；(4)加入辅料：按所需剂型的制备工艺制成相应的剂型。

4.根据权利要求3所述的中药制剂制备方法，其特征在于，在步骤(4)中制成胶囊、冲剂、颗粒剂或煎膏剂。

5.根据权利要求3所述的中药制剂制备方法，其特征在于，所述辅料为粘合剂、填充剂、矫味剂或湿润剂中的一种或多种。