CN102316865B - 用于改善正常的认知功能的l‑赖氨酸 - Google Patents

Abstract

本发明显示了L‑赖氨酸的施用直接增强了健康个体的认知性能，如果L‑赖氨酸被连续地施用，这些改善持续。然而，当施用中断时，认知性能回到基线。

Description

用于改善正常的认知功能的L-赖氨酸

技术领域

本发明涉及L-赖氨酸改善正常的健康受试者的认知功能的用途。

发明背景

在一生中，我们每天经历各种情况，此时我们希望我们具有更好的认知功能。寻找改善我们的正常认知能力的途径中的巨大兴趣鼓舞了新的发明。

本发明改善了正常的受试者的认知功能。这些改善是通过L-赖氨酸的施用来实现的。

L-赖氨酸是必要的和碱性的氨基酸(即，在生理学pH值下带有阳性净电荷)，具有高的营养价值。它是正常生长和发育所需的，容易从肠吸收，并由肝脏代谢。

在肌肉中存在高含量的L-赖氨酸。相比身体的其他部分，例如血液，L-赖氨酸的增多的摄取更容易分布到肌肉组织。已经进行了使用L-赖氨酸补充剂治疗疾病，例如，复发性单纯疱疹感染和骨质疏松症的研究。作为必要的氨基酸，L-赖氨酸具有非常好的口服生物利用率，容易穿透血脑屏障。

L-赖氨酸对人类治疗的唯一报告的副作用是少数患者中短暂的胃肠问题。根据已发表的研究，向每日膳食中长期添加6gL-赖氨酸被认为是安全的。在短期的人类研究中，已经使用了高达40g/天的剂量。仅有的报告的副作用是腹部的痉挛和短暂的腹泻，其随着剂量降低而解决。对于L-赖氨酸施用的长期研究(达到2年)没有显示任何副作用。

早先，通过测量大脑如何过滤之前注意的信息，已经证明了L-赖氨酸可以在小鼠中恢复认知损伤。这些认知缺陷是通过schizophrenomimetic物质苯环己哌啶诱导的(Palsson et al.Psychopharmacology(Berl).2007May；192(1)：9-15)。有趣地，新近的初步研究表明，用L-赖氨酸(6g/天)的辅助治疗可能改善患有精神分裂症的患者的某些症状。

常见的误解是，改善病人的认知缺陷等价于增强一般健康人的认知能力。这可能是很好的观点，但是在理解在健康人中使用L-赖氨酸的技术效果方面是关键的。例如，抗生素在未感染的人中将不会有用，正如同早先不知道L-赖氨酸改善健康人的记忆和认知。

重要的是，L-赖氨酸具有改善正常认知功能的能力，正如本发明请求保护的那样。这不同于早先的研究，在早先的研究中，L-赖氨酸恢复了患有潜在疾病的患者的某些症状，或实验室疾病模型中的认知损伤。作为另一个实例，抗精神病治疗可以改善精神分裂症的认知损伤，以及减少这个患者组中的某些症状。然而，没有人会声称抗精神病治疗将改善健康个体的基线认知能力。

因此，与从天然基线开始改善状态相比，在改善由基础的病理生理学引起的损伤方面存在着差异。另一个实例是，如果一个人患有由链球菌感染引起的咽喉炎，抗生素药物将帮助抵抗这种症状。然而，如果你是健康的并且不具有任何与链球菌相关的症状，服用抗生素将不会使得你、或使得你的咽喉更加良好。实际上，服用抗生素可能对正常功能的人有害。

来自神经精神病学领域的一个实例是选择性血清素再吸收抑制剂或SSRI。这类药物试剂已经被证实在治疗例如抑郁症和焦虑相关的失调方面是高效的，但是对健康个体的精神状态没有积极效果。疾病状态下的作用与对正常功能的作用之间的这种差别在神经精神病学领域是公知的事实。因此，本领域的技术人员不能假定在疾病或疾病模型中有益的效果等价于在健康个体中的有益效果。这类似于假定，可以修复破损的汽车的发明也将会使得完整功能的汽车跑得更快。

实际上，阿尔茨海默氏病中使用的认知增强化合物构成了治疗患者群体的缺陷与增强健康志愿者的基线认知之间的区别的另一个实例。NMDA受体的拮抗剂美金刚胺和乙酰胆碱酯酶抑制物多奈哌齐(Donezepil)都增强患有阿尔茨海默氏病的患者的认知，但是对健康志愿者的认知没有或具有有害作用。这些发现清楚地强调了改善正常的认知和受损的认知之间的方法差异，并且表明来自一个群体的给定药物效果外推到另一个群体充其量是推测性的。

因此，仅仅是因为表明了减轻与不同的疾病或缺陷相关的认知损伤，就进行这样的假定，L-赖氨酸有可能自天然基线起改善认知能力，对于本领域的技术人员来说是非显而易见的。

如在本申请中限定的，健康个体是不患有任何潜在疾病的人，例如精神分裂症、ADHD、阿尔茨海默氏病、其他与痴呆相关的疾病和/或其他可能导致认知损伤的疾病。此外，健康个体不遭受缺乏L-赖氨酸的状态或相关的缺乏症状。缺乏L-赖氨酸的体征和症状包括疲劳、恶心、眩晕和下降的专注力。

WO02/07768和US2004005311公开了食物增补剂，其被声称减轻痴呆相关的症状。这些增补剂包括L-赖氨酸和菠萝蛋白酶的核心加上一系列不同的物质和维生素，例如，番茄红素、维生素C、维生素E和叶酸。然而，这种组合物至少包含L-赖氨酸和菠萝蛋白酶两者，用几种化合物的组合减轻已经存在的损伤。

网站VitaViva在日期2008-08-10(www.vitaviva-info.com)提及了L-赖氨酸改善专注力。然而，情形是因为缺乏L-赖氨酸的症状包括疲倦和眩晕，所以L-赖氨酸可以改善遭受缺乏L-赖氨酸的人的专注力。因此，没有提及L-赖氨酸将改善健康个体的专注力。

WO 95/16661声称具有碱性氨基酸的4，7，10，13，16，19-顺式-二十二碳六烯酸(DHA)盐，特别是精氨酸和赖氨酸，与起始酸相比具有有利的治疗和技术特征。然而，在WO95/16661中没有表明氨基酸L-赖氨酸本身改善自天然基线起的认知性能。

EP0198508声称L-磷酸丝氨酸与L-精氨酸和/或L-赖氨酸的氨基酸衍生物可以构成药物组合物，以治疗记忆缺陷、智力缺陷和精神衰退。在此，L-赖氨酸是另一个分子L-磷酸丝氨酸盐的一部分，其可以用于临床治疗认知损伤。

US2007036870声称重量比至少为2∶1的生物可获得的铁化合物和生物可获得的锌化合物与至少一种B族维生素在制造可食用组合物中的用途，用于帮助年龄达18岁的人的认知发展或认知性能。在上下文中提及了L-赖氨酸，它可以是许多螯合配位体之一，以提高活性化合物的生物利用率。

W09833498声称，施用治疗有效量的Breflate或Breflate衍生物可以治疗患有认知功能障碍的哺乳动物以及增强哺乳动物的认知功能。上述化合物的残基可以包括氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸和精氨酸。再一次地，没有证据表明，氨基酸L-赖氨酸本身改善了自天然基线起的认知性能。

总之，上述文件或其他公开信息来源都没有预期L-赖氨酸对于改善健康个体的认知性能的令人惊讶的效果。

发明概述

本发明改善了正常的受试者的认知功能。这些改善是通过L-赖氨酸(L-赖氨酸盐酸盐)的施用来实现的。

本发明的第一个方面涉及包含L-赖氨酸的组合物，用于改善正常的健康哺乳动物的认知功能和性能。

在本发明的另一个实施方式中，所述哺乳动物是人。

在本发明的另一个实施方式中，所述认知功能是之前注意的和注意的信息处理或注意能力。

在本发明的又一个实施方式中，所述认知功能是记忆，包括长期记忆、短期记忆和工作记忆。

在本发明的另一个实施方式中，所述认知功能是执行功能或推理。

在本发明的进一步的实施方式中，所述组合物每天地施用。

在本发明的另一个实施方式中，L-赖氨酸的有效剂量是500-40000mg/天，优选的在1000-30000mg/天之间，更优选的在2000-25000mg/天之间，最优选L-赖氨酸的剂量范围为每天在3000-20000mg之间。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物口服地施用。

在本发明的进一步的实施方式中，所述组合物被配制为包含以下形式的组的形式或形状：片剂、丸剂小袋、小瓶、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、水性或油性溶液、乳剂、粉剂、颗粒、糖浆、酏剂、锭剂、可重构的粉剂、液体制品、乳膏剂、锭剂、硬糖、喷雾剂、液体气雾剂、干粉制剂、HFA气雾剂、或有机或无机酸式盐。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物进一步包含载体或赋形剂。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物每天作为单次剂量或通过多剂量施用。

本发明的第二个方面涉及L-赖氨酸用于制造组合物的用途，所述组合物用于改善正常的健康哺乳动物的认知功能和性能。

在本发明的另一个实施方式中，所述哺乳动物是人。

在本发明的另一个实施方式中，所述认知功能是之前注意的和注意的信息处理或注意能力。

在本发明的另一个实施方式中，所述认知功能是注意能力。

在本发明的又一个实施方式中，所述认知功能是记忆，包括长期记忆、短期记忆和工作记忆。

在本发明的另一个实施方式中，所述认知功能是执行功能。

在本发明的另一个实施方式中，所述认知功能是推理。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物每天地施用。

在本发明的另一个实施方式中，L-赖氨酸的有效剂量是500-40000mg/天，优选的在1000-30000mg/天之间，更优选的在2000-25000mg/天之间，最优选，L-赖氨酸的剂量范围为每天在3000-20000mg之间。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物口服地施用。在本发明的另一个实施方式中，所述组合物被配制为包含以下形式的组的形式或形状：片剂、丸剂小袋、小瓶、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、水性或油性溶液、乳剂、粉剂、颗粒、糖浆、酏剂、锭剂、可重构的粉剂、液体制品、乳膏剂、锭剂、硬糖、喷雾剂、液体气雾剂、干粉制剂、HFA气雾剂、或有机或无机酸式盐。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物进一步包含载体或赋形剂。

在本发明的另一个实施方式中，所述组合物每天作为单次剂量或通过多剂量使用。

本发明的第三个方面涉及改善正常的健康哺乳动物中的认知功能和性能的方法，其中有效量的包含L-赖氨酸的组合物被施用给哺乳动物。

定义

如在此使用的，术语“认知”、“认知功能”和“认知性能”是可互换的，是指一系列认知领域，例如：

·之前注意的和注意的信息处理(包括内在和外在刺激的处理)

·注意能力(选择性地专注于环境的一个方面同时忽视其他刺激的过程)

·记忆(编码、贮存、回想)

·短期记忆(涉及相对短时间的信息回想的记忆)

·长期记忆

·工作记忆(暂时保存和操纵信息)

·推理(寻找看法、结论、行为或情绪的原因的认知过程)

·执行功能(处理新事物、规划和实现、监视履行、警戒、任务不相关信息的抑制)

·有意识的智力活动

·智力能力

然而，本领域的技术人员应当理解的是，上文提及的认知功能和/或认知性能的列表不排除其他形式的认知功能。

附图简要描述

图1A和图1B显示了通过评估大脑如何过滤注意之前的信息，L-赖氨酸以剂量相关的方式改善认知功能。

图2显示了通过评估非联想学习，L-赖氨酸改善认知功能。

图3A和B显示了通过评估学习和记忆形成，L-赖氨酸改善认知功能。

发明详细说明

在本发明中，显示的是，L-赖氨酸改善天然的和基线的认知性能。

以下实验(实施例1、2和3)展现了，L-赖氨酸(L-赖氨酸盐酸盐)可以增强正常的健康哺乳动物的基线认知性能。

实施例1-之前注意的信息处理

阐明物质如何影响我们的认知功能的一个途径是测量大脑如何处理信息。之前注意的信息处理被认为对于感觉信息的选择性和高效处理是重要的，以及对于合乎逻辑的认知操作是重要的、因而对于记忆和认知功能是重要的。之前注意的信息处理可以通过使用声学惊吓反应模型的前脉冲抑制作用(PPI)来评估。PPI模型的一个主要优点是，它是翻译的行为。因此，它可以在多个物种中研究，从啮齿动物到人类，提供了大脑如何处理之前注意的信息的跨物种探查的独特机会。当这种刺激紧跟在弱的前刺激之后(30-500ms)时，PPI是对强烈刺激的反射性反应的降低。前刺激的呈现，虽然没有强到本身足以引发可测量的反应，激起了脑中短暂持续的感官门选过程，其是通过对连续的强刺激的减弱的反应显现的。假定PPI反映了中枢神经系统在刺激到达皮层之前过滤分散注意的和不相关的刺激的能力。提高的，即，改善的PPI可以产生更好的抑制机制，其在高级的加工之前过滤或门选内在和外在的刺激。因此，改善的之前注意的信息处理可以产生更好的认知能力。此外，PPI和其他认知功能由相同的皮层-striato-pallido-丘脑回路调节，已经显示了这些不同的认知域之间的相关性。

在实施例1、2和3中使用了雄性NMRI小鼠(Charles river，Germany，25-35g)。动物被安置在集群房间中，每个笼子放置9只，处在恒定温度(20+1℃)和湿度(50±5％)下。在行为测试之前，容许动物适应环境至少一周。日光循环被人工地维持(从0600到1800小时的光照)，行为实验在光照期期间进行。瑞典哥德堡的动物试验伦理委员会批准了当前研究中使用的所有实验程序。

声学的惊吓使用MOPS 3惊吓反应记录系统(Metod och Produkt Svenska AB，Sweden)来记录。动物置于小的有机玻璃笼子(10×5.5×6cm)中，其悬浮在活塞的顶部。动物在笼子中的运动导致活塞的位移，其加速度由压电加速度计来记录。采样这个信号，用微型计算机数字化，微型计算机还控制声刺激的发出。惊吓幅度被定义为在惊吓引发刺激之后8-30ms后发生的最大信号振幅。同时使用四个笼子，每个笼子置于微弱的光和声减弱的柜子中(52×42×38cm)。在测试之前笼子校准为相等的敏感性，在随后的测试中小鼠总在同一个笼子中被测试。声刺激由白噪声组成，其通过构建在柜子的天花板上的两个高频扩音器发出。

每个测试阶段以8分钟的适应期开始，适应期仅含有65dB(A)的白底噪声。惊吓脉冲设置到105dB(A)，前脉冲强度设置在高于背景噪声3、9和12dB(A)。对前脉冲和惊吓脉冲两者，声刺激的延续时间设置在20ms，刺激间的间隔时间(ISI)设置在40ms。在适应期之后，动物经受一系列的5次单独的惊吓脉冲试验，它们从分析中省去，因为它们仅用来使动物适应突然的刺激启动。动物然后经历每种前脉冲强度的3个单独前脉冲试验、45个单独的脉冲试验以及每种前脉冲强度的15个前脉冲+脉冲试验的伪随机化的组合。试验由5-15s的间隔时间分隔。

所有小鼠首先经历预先测试，以确保它们表现基础的惊吓反应性。此后，动物经历匹配测试，基于这个测试的结果，动物分成具有可比较的基础PPI和惊吓反应性的四个处理组。在连续三天期间(第1到3天)，小组接受每天一次的盐水(10ml/kg，n＝16)或L-赖氨酸(500mg/kg，n＝16；1000mg/kg，n＝15；或2000mg/kg，n＝17)。在第1天和第3天，施用盐水/L-赖氨酸25分钟之后呈现第一次惊吓刺激来测试PPI。这种设计用于评估L-赖氨酸治疗的急性和亚-慢性效果。最终的PPI测试在第9天进行，此时动物已经6天没有经过任何L-赖氨酸治疗。进行最后的测试来评估L-赖氨酸的效果是否是急性的，或是否随着时间的过去而持续。

对每只小鼠和测试计算单独的脉冲试验(P)的平均反应振幅。这一测量值在统计分析中使用来评估声学吃惊反应中药物诱导的改变。还计算前脉冲-脉冲试验(PP)的平均反应振幅，用于根据以下公式表述PPI百分比：

前脉冲抑制作用(％)＝100-[(PP/P)*100]

使用这个公式，0％的值表示单独的脉冲和前脉冲-脉冲反应振幅之间没有差异，因而没有PPI。实验的统计分析使用双向混合模型ANOVA进行，测试天作为受试者内因子，剂量作为受试者间因子。使用双尾的显著性水平，p＜0.05认为是统计学上显著的。

结果显示了在第1天和第3天，在超过背景噪声9dB的前脉冲水平下，L-赖氨酸治疗的显著的效果(F(1，44)＝94.9；P＜0.05)。剂量500mg/kg和1000mg/kg以剂量相关的方式改善了PPI应答，而最高剂量的L-赖氨酸，2000mg/kg没有显著地影响PPI。这些结果指出了关于认知性能和L-赖氨酸水平的反转的U形反应曲线。用提高的L-赖氨酸水平改善了认知性能，但是仅达到一定程度。当L-赖氨酸的水平变得过高时，性能降低。就认知性能而言，反转的U形反应曲线不是罕有的。

在图1A中，显示了在急性施用(第1天)后L-赖氨酸(0、500、1000和2000mg/kg，腹膜内地)的效果。在图1B中，在第1天，与匹配测试中不同处理组的数据相比，数据表现为PPI的完全改变。图1B展现了，过滤之前注意的信息的能力在用L-赖氨酸500mg/kg治疗的组中提高28.7％，在用L-赖氨酸1000mg/kg施用的组中提高51.3％，在L-赖氨酸2000mg/kg组中提高9.0％。

结果还显示了，测试天没有显著的作用(比较第1天和第3天的PPI的结果)。因此，对PPI功能的有益作用不随重复的L-赖氨酸施用提高或降低。

此外，在6天的洗涤期之后，在第9天的最终的PPI测试没有展现L-赖氨酸治疗的任何显著作用。因而，如果施用终止，L-赖氨酸的有益作用消失。

最后，L-赖氨酸施用不影响单独的脉冲应答。因此，L-赖氨酸看起来不具有任何镇静性质。

总之，这些结果展现了，L-赖氨酸的施用改善了正常的认知功能，通过在PPI模型中大脑如何过滤之前注意的信息来测量。L-赖氨酸的施用直接增强了认知性能，如果L-赖氨酸被连续地施用，这些改善持续。然而，当施用中断时，认知性能回到基线。

实施例2-非联想的学习

目的是研究在测量非联想学习的模型中L-赖氨酸施用的效果。根据测量之前注意的信息处理的研究(实施例1)所预测的，施用L-赖氨酸1000mg/kg的小鼠提高了筛选不相关刺激的能力，因而展现了改善的学习(参见附图2)。用于测量非联想学习的模型是声学惊吓反应的习惯化。习惯化是指对相同刺激的重复呈现的反应的下降，用于这个测试的模型在性质上也是可翻译的。因为习惯化是大脑如何过滤掉不相关刺激并选择性地集中于重要刺激的度量，它被认为是其他形式的学习和认知功能的前提。

声学惊吓使用MOPS 3惊吓反应记录系统(参见实施例1)来记录。

根据以下方案测试小鼠的习惯化：小鼠首先经历预测试。小鼠置于处在外壳内的惊吓笼子中，由65dB(A)背景噪声组成的持续10分钟的适应期。在习惯期之后，给予它们20个单独的脉冲的试验。试验之间的时间间隔总是10s。脉冲强度设置在105dB(A)，每个脉冲的持续时间是20ms。在预测试之后，根据它们的平均惊吓反应和SEM作为参考，小鼠进行匹配并随机到同质的组中(L-赖氨酸1000mg/kg；n＝12，盐水10mL/kg；n＝12)。

习惯化测试中使用的小鼠再次置于处在外壳内的惊吓笼子中，由65dB背景噪声组成的持续10分钟的适应期。在这一时期之后，给予它们121个单独的脉冲的试验。试验之间的时间间隔总是10s。惊吓强度设置在105dB，每次惊吓的持续时间是20ms。

盐水/L-赖氨酸的腹膜内施用是在第一次惊吓刺激呈现之前25分钟。第一次惊吓脉冲响应从统计分析中忽略，因为它过于可变而不能实现显著性。因此，分析中使用了120次惊吓脉冲试验。120次脉冲分成6块，每块含有20个脉冲。习惯化，平均反应振幅随时间的改变利用以下公式计算：

习惯化(％)＝[(块编号x/块编号1)x 100]-100

使用这个公式，0％值表示在块编号1和其他随后的块之间没有惊吓反应幅度间的差异，因而没有习惯化。负值表示随时间降低的反应，即，声学惊吓反应的习惯化。

在图2中，显示了L-赖氨酸1000mg/kg的急性施用对声学惊吓反应的习惯化的影响。在块6时(未配对的t-测验，t＝2.099，df＝22，p＜0.05)，L-赖氨酸显著地改善了大脑过滤不相关信息的能力。

实施例3-学习和记忆形成

存在着几种适合于在啮齿动物中研究的学习和记忆任务。一种广泛使用的是新物体识别测试。该测试涉及将啮齿动物短时间暴露于两个相同的物体(介绍期)。在一定延迟之后，与在介绍期遇到的熟悉物体之一和另外的新物体一起，啮齿动物被放回场地(认识期)。啮齿动物一般花费更多时间探索新的物体(如果它们有来自介绍期的记忆)。任务难度可以通过，例如，延长各期之间的延迟或提高呈现的物体数量来提高。使用物体识别模型的一些优点是它是很好地表征的，不基于奖赏或处罚。物体识别测试基于动物先天行为去研究它们的环境。此外，记忆形成(涉及信息的编码、合并和回想)的非常相似的方面可以使用修正的短暂视觉记忆任务(BVMT-R)在人类中评估。因此，物体识别测试是有效的和翻译的模型用来研究不同物质对记忆的影响。

目的是研究在物体识别模型中L-赖氨酸施用的效果。

物体识别的实验设备由占地面积40×40cm的盒形的有机玻璃场地组成。场地地面的照明是5-7lux，场地从上方用数字视频照相机录像。

要辩别的物体是绿色木制的星形的圆筒(h，￠：6*3.5cm)和饮水玻璃杯(高，直径：5.5x 5.8cm)。物体间隔14cm、距离最近的壁11cm放置。

物体探查时间根据录像带人工地计算。物体探查被定义为小鼠用鼻子和/或前爪嗅闻或接触物体。

物体识别测试之前的一天，动物适应场地5分钟。在实验当天，动物转移到实验室，标记并称重，此后在开始测试之前留下适应环境大约2.5小时。L-赖氨酸1000mg/kg(n＝17)或盐水10ml/kg(n＝19)的施用在介绍期之前30分钟腹膜内地给予。

在第一期，即介绍期，小鼠置于场地的中间，在5分钟内被呈现给两个相同的物体A1和A2(绿色木质星形圆筒)。在本家笼子中90分钟延迟之后，小鼠再次置于与早前同一场地的中间，在5分钟内(识别期)被呈现给两个物体，旧的熟悉的A1和新的物体B1(饮水玻璃杯)。物体A2总是被替换的那个。在每个小鼠和期之间，物体用10％乙醇清洁。

数据表示为平均和平均标准误(S.E.M.)。如果介绍期期间的物体探查时间＜5s/物体，小鼠从样品中弃去。

对每个动物计算辨别力指数：

Tn/(Tf+Tn)*100Tn＝探查新物体(B1)花费的时间

Tf＝在识别下探查物体(A1)的时间

辨别力指数以百分比表示。在一个期期间动物花费相等的时间探查两个物体将得到50％的辨别力指数，而动物探查新物体比熟悉的用更长时间将得到＞50％的值。

在介绍期期间探索两个相似的物体的时间方面，L-赖氨酸(1000mg/kg)和盐水(10ml/kg)治疗之间没有差异(双向的混合模型ANOVA，治疗作为受试者间因子，物体作为受试者内因子)，表明在场地中物体的某些位置没有偏爱，以及L-赖氨酸的施用不影响探查行为。图3A显示了，与盐水治疗的小鼠相比，施用L-赖氨酸的小鼠花费显著的更多的时间探查新的物体，由识别期期间的辨别力指数所展现(未配对的t-测验，t＝2.580，df＝34，p＜0.05)。此外，在图3B中，与在介绍期期间探查物体的时间相比(未配对的t-测验，t＝2.273，df＝32，p＜0.05)，L-赖氨酸的施用还引起识别期期间熟悉物体的显著地更少的探查，而在对照组中没有显著差异(未配对的t-测验，t＝1.463，df＝36，p＝ns)。

主要的发现是，与盐水治疗相比，L-赖氨酸的施用提高了物体识别。与介绍期相比，在识别期期间，通过对熟悉物体的减少的探查展现了更好的学习和记忆。此外，在识别期期间，相比熟悉的物体，L-赖氨酸治疗的动物也更多探测新的物体。总之，这展现了，L-赖氨酸的施用改善了自天然的、非病理非缺乏基线起的认知性能。

L-赖氨酸可以用作饮食中的增补剂，例如，面包、谷类、小甜点、薯片、块状食物(bars)、糖果、糕饼、冰淇淋、口香糖、果汁、苏打、能量饮料、酸奶饮料以及动物饲料中，以及作为代盐品。

优选的，L-赖氨酸以游离形式增补，因而不是例如肽的一部分。本发明的化合物可以通过标准方法以任何水平的纯度分离，纯化可以通过本领域技术人员已知的常规方法实现，例如，蒸馏、重结晶和层析。L-赖氨酸可以通过利用碳水化物来源的发酵过程来制造。

本发明的化合物可以单独地或与可接受的载体或稀释剂组合地施用，这样的施用可以在单次剂量或多剂量中进行。

L-赖氨酸的口服施用的剂量范围是500-40000mg/天。剂量优选地在1000-30000mg/天之间，更优选的在2000-25000mg/天之间。最优选的口服剂量范围在3000-20000mg/天之间，其可以作为单次剂量或多剂量每天施用。组合物可以是，例如以下的形式：片剂、丸剂小袋、小瓶、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、水性或油性溶液、乳剂、粉剂、颗粒、糖浆、酏剂、锭剂、可重构的粉剂、液体制品、乳膏剂、锭剂、硬糖、喷雾剂、液体气雾剂、干粉制剂、HFA气雾剂、或有机或无机酸式盐。

本发明的组合物可以是适合于通过口腔、胃肠外、表面、真皮、皮下、静脉内、肌肉内、口腔、直肠或阴道的途径施用的形式，或用于通过吸入或吹入(例如，鼻的、气管的、支气管的)途径来施用。然而，口服施用是优选的施用途径。

取决于受试者和施用途径，组合物可以以可变的剂量施用。

本发明的化合物可以与可接受的酸或碱形成盐。

本发明的化合物的适合的酸式盐包括但不限于与可接受的盐形成的那些，例如，对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、脂肪族的、脂环族的、芳香族或杂环的羧酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、糖酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐[即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]、磷酸盐、酸式磷酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐。

要理解的是，本发明的化合物可以以溶剂化以及未溶剂化的形式例如，水合形式存在。

对于口服、口腔或舌下的施用，本发明的化合物可以与各种赋形剂组合。口服施用的固体制品经常包括结合剂(例如，糖浆和糖、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷硫酸钠、预胶化的玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、乳糖、淀粉、变性淀粉、阿拉伯树胶、黄蓍胶、瓜尔豆胶、果胶、蜡粘合剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物、和海藻酸钠)，崩解剂(例如淀粉、和优选的玉米、马铃薯或木薯淀粉，海藻酸和某些复合硅酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶、阿拉伯树胶、淀粉乙醇酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟丙基甲基纤维素、和羟基丙基纤维素)，润滑剂(例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硅土聚乙二醇蜡、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和硬脂富马酸钠)以及填充物(包括高分子量聚乙二醇、乳糖、糖类、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸硬脂酸镁、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、米粉、白垩、明胶、微晶纤维素、硫酸钙、木糖醇和拉克替醇)。这样的制品也可以包括防腐剂和抗氧化剂。

用于口服施用的液体组合物可以是，例如，乳剂、糖浆或酏剂的形式，或可以作为干燥产品存在，用于用水或其他适合的载体在使用之前重构。这样的液体组合物可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂(例如，山梨醇、糖浆、甲基纤维素、氢化可食用脂肪、明胶、羟基烷基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化可食用脂肪)乳化试剂(例如，卵磷脂、单油酸山梨醇酐酯或阿拉伯树胶)、水性或非水性载体(包括食用油，例如，杏仁油、分馏椰子油)油脂(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇或乙醇的酯)、甘油、水或生理盐水；防腐剂(例如，甲基或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)以及常规的调味剂、防腐剂、加甜剂或着色剂。也可以包括稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合物。

其他适合的填充物、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其他赋形剂是本领域的技术人员公知的。

本发明的化合物也可以以可控制释放制剂施用。化合物以需要的速率释放以维持恒定的活性持续令人满意的时间。这样的剂型在预定的时间期间向身体提供了药物供应，因而相比常规的非控制的制剂，在治疗范围内将药物水平维持更长时间。化合物还可以配制在可控制释放制剂中，其中活性化合物的释放是靶向的。例如，通过制剂的pH值敏感性，化合物的释放可以限于消化系统的特定区域。这样的制剂是本领域的技术人员公知的。

活性化合物可以以脂质体传送系统的形式施用，例如，小单层脂质体、大单层脂质体和多室脂质体。脂质体可以从多种磷脂，例如，胆固醇、十八酰胺或磷脂酰胆碱形成。

Claims (13)

1.L－赖氨酸用于制造用于改善正常的健康哺乳动物的认知功能和性能的组合物的用途，所述组合物包含L－赖氨酸作为唯一的活性成分，所述L－赖氨酸以游离形式存在，所述L-赖氨酸的剂量为3000-20000mg/天，其中，所述改善是通过L-赖氨酸实现的，其中，所述认知功能是之前注意的和注意的信息处理，或者所述认知功能是注意能力，或者所述认知功能是记忆，包括长期记忆、短期记忆和工作记忆，或者所述认知功能是执行功能，或者所述认知功能是推理。

2.根据权利要求1的用途，其中，所述哺乳动物是人类。

3.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物每天地施用。

4.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物口服地施用。

5.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物被配制为选自包含以下形式的组的形式或形状：片剂、丸剂小袋、小瓶、硬胶囊或软胶囊、乳剂、粉剂、颗粒、锭剂、液体制品、乳膏剂、坚糖、喷雾剂、液体气雾剂、HFA气雾剂、或有机或无机酸式盐。

6.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物进一步包含载体或赋形剂。

7.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物作为单次剂量或通过多剂量每天地施用。

8.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物被配制为水性或油性悬浮液的形式。

9.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物被配制为水性或油性溶液的形式。

10.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物被配制为糖浆的形式。

11.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物被配制为酏剂的形式。

12.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物被配制为可重构的粉剂的形式。

13.根据权利要求1的用途，其中，所述组合物被配制为干粉制剂的形式。