CN102302780A - 一种治疗支气管哮喘的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗支气管哮喘的药物组合物，具体涉及一种普仑司特和他汀类药物的药物组合物。具体的本发明的药物组合物，含有扎鲁司特和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂两种药物活性成分，其中普仑司特与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的质量比为1∶0.0001-0.01。此外，本发明的复方制剂可以制成口服给药制剂或肠道外给药制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗支气管哮喘的药物组合物，具体涉及一种普仑司特和他汀类药物的药物组合物。
背景技术
支气管哮喘(简称哮喘)，是一种慢性气道炎症，是由多种炎性细胞参与的呼吸道慢性炎症。其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们已经认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的，现在的研究大多集中在气道，认为气道炎症是哮喘的主要发病机制。但实际上，哮喘病人的肺组织也有病理改变，并且不同类型的哮喘病人其病理变化不同。
普仑司特别名：奥农、哌鲁司特、普兰流卡斯特、普鲁司特，主要有以下药理作用：1白san烯(LT)受体拮抗作用与LTC4LTD4LTE4受体选择性结合而拮抗其作用几乎不影响花生烯酸酶对乙酰胆碱组织胺及5-羟色胺等无拮抗作用。2抑制气管收缩作用①可抑制由吸入LTC4LTD4引起支气管哮喘患者的气管收缩②可抑制支气管哮喘患者由吸人抗原引起的速发型或迟发型哮喘反应③抑制支气管痉挛型哮喘患者的支气管收缩④可抑制致敏的豚鼠由抗原引起的支气管收缩⑤抑制豚鼠及人的离体气管平滑肌由LTC4LTD4引起的收缩。3抑制气管的过敏性：①改善支气管哮喘患者对乙酰甲胆碱的气管过敏性②可抑制豚鼠因吸人抗原引起的气管乙酰胆碱或组织胺的反应亢进及由白san烯引起的气管收缩反应亢进。4抑制气管的血管通透性及粘膜水肿(抗炎作用)①可抑制豚鼠由抗原引起气管的血管通透性亢进②静脉注射本品可抑制豚鼠由抗原诱发的及由LTC4LTD4引起的气管粘膜水肿。5改善肺功能口服本品可改善1秒量及最大呼气流量
普仑司特产品说明书中记载该药不良反应一般在5％以下主要有：1过敏：有时可见皮疹瘙痒等应停药并行适当处置。2有时可有嗳气呕吐腹痛胃部不适腹泻便秘等。3有时出现GOT GPT胆红素升高。其它：有时可见胸部绞窄感失眠发热蛋白尿等。口服：成人与12岁以上儿童，每次225～450mg。
他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂是降低冠心病风险的一个有效治疗手段。在药理研究中发现他汀类药物不仅具有良好的降血脂作用，而且还具有抗炎症反应、稳定斑块和抑制血栓形成的作用，其作用机理包括：增加一氧化氮合酶(nitricoxide syn2thase，NOS)的表达，降低内皮素-1(endothelin-1，ET-A)及活性氧中间体(reactiveoxygen species，ROS)的合成；降低C反应蛋白(C-reactive p rotein，CRP)的水平；抑制巨噬细胞的生长及平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的迁移。目前常用于临床的有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀，较新的还有瑞舒伐他汀和匹伐他汀。他汀类药物疗效显著、副作用小，已成为调脂的首选药物，而且在临床应用研究中，不断发现其新的用途。
因而寻求开发一种副作用低，成本低，疗效好，能够抑制哮喘患者气道重构的药物，从根本上治愈哮喘，减轻患者的痛苦和巨额的医疗费用，具有重要意义。
此外，普仑司特和他汀类药物作为复方治疗呼吸道疾病，现有技术中未见报道。
发明内容
发明人在大量实验研究的基础上意外的发现普仑司特与他汀类药物联用时，不仅具有较强的平喘效果，而且其抗炎作用也显著加强，该复方具有很好的协同作用。
本发明的目的在于提供一种新的治疗支气管哮喘的药物组合物，其含有有效量的如下活性成分：
1)普仑司特；和
2)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。
其中普仑司特与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的质量比为1∶0.0001-0.01。
所属的HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀中的一种或多种，优选瑞舒伐他汀。
发明人根据临床试验的结果，将普仑司特和他汀类药物类药物以合适的剂量配比，将其制备开发成为方便患者服用的复方制剂。
上面所述的药物组合物，优选普仑司特与瑞舒伐他汀重量比为1∶0.001-0.01，最优选的普仑司特与瑞舒伐他汀重量比为1∶0.005。
本发明的复方制剂，口服给药和肠道外给药都能达到良好的效果。其中口服给药优选双层片、缓释片、分散片、口崩片、胶囊或滴丸等几种制剂形式。
按照本发明所提供的药物组合物制备成的药物制剂中，每一制剂单位含有普仑的有效量为50mg-200mg，含有瑞舒伐他汀的有效量为0.1mg-5mg。进一步优选的本发明所提供的药物组合物制备成的药物制剂中，每一制剂单位含有普仑的有效量为200mg，含有瑞舒伐他汀的有效量为1mg。对于本领域的技术人员来说，给药频次是可以依据病情状况、年龄等因素综合考虑后确定的。
上述所述的双层片、分散片、胶囊还包含常用的辅料如淀粉、L-HPC(低取代羟丙基纤维素)、硬脂酸镁、微晶纤维素、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、叔丁基-4-羟基苯甲醚、滑石粉、维生素E、豫胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠辅料中的一种或多种。
上述所述的缓释片和缓释胶囊优选了下列缓释辅料十六醇、十八醇、HPMC-4M(羟丙基甲基纤维素-4M)、HPMC-15M(羟丙基甲基纤维素-15M)、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或多种；
在软胶囊的研制开发中优选了下列辅料维生素E、聚乙二醇400、PEG-3油酸酯(聚乙二醇-3油酸脂)、甘油、明胶、丙二醇或PEG-60异硬脂酸甘油酯(聚乙二醇-60异硬脂酸甘油酯)中的一种或多种；
在滴丸的研制开发中优选了下列辅料PEG-1500(聚乙二醇-1500)、PEG-2000(聚乙二醇-2000)、PEG-4000(聚乙二醇-4000)或PEG-6000(聚乙二醇-6000)中的一种或多种。
由于哮喘是一种慢性疾病，需要长期用药。哮喘患者会对长期服药产生排斥心理，为掩盖药物的苦味，增加口感，发明人还将口服片剂包衣，其中包括：糖包衣、薄膜包衣。包衣后大大增加了患者的依从性。
肠道外给药可以是注射剂、注射用粉针、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、口含片。其制备方法及药用辅料均为常用方法及其辅料。
本发明药物组合物在治疗支气管哮喘发面的优势主要体现在以下几个方面：
通过动物实验数据显示普仑司特和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的复方具有很好的协同作用，经过大量的动物实验表明疗效显著，且降低了普仑司特的用量(单独使用的常规用量：普仑司特450mg/天，本发明的药物组合物中普仑司特的使用的常规用量为50-200mg/天，瑞舒伐他汀的使用的常规用量为0.1-5mg/天)，副作用显著减小，增加了用药的安全性。
其次，本发明的药物组合物起效快，比普仑司特单方作用时间长；在提高了大鼠的存活率以及延长了引喘潜伏期方面与普仑司特单方相比具有显著性差异。动物试验显示本发明的药物组合物延长引喘潜伏期与普仑司特单方相比具有显著性差异，与他汀类药物相比具有极显著差异。
第三，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就会明显改善。
第四，本发明的药物组合物，不仅比普仑司特单方平喘效果强，而且其抗炎作用与普仑司特单方相比具有显著性差异。本发明的药物组合物除了能够显著降低小鼠BALF中的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数外，更能够出人意料的产生更好的降低BALF巨噬细胞数的效果，从而在治疗哮喘时达到更好的治疗效果，为治疗哮喘病开辟了一条新的方向。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过对本发明较佳具体实施例的描述，详细解释说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1片剂的制备
制备工艺：普伐他汀、普仑司特和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。
实施例2片剂的制备
制备工艺：瑞舒伐他汀、普仑司特和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。
实施例3片剂的制备
制备工艺：瑞舒伐他汀、普仑司特和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。
实施例4双层片剂的制备
a、
制备工艺：辛伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的辛伐他汀和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、
制备工艺：普仑司特过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的普仑司特和羧甲基纤维素钠、乳糖混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实施例5双层片剂的制备
a、
制备工艺：普仑司特过100目筛，乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M过80目筛，称取处方量的普仑司特和乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
b、
制备工艺：阿托伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、糊精过80目筛，称取处方量的阿托伐他汀和羟丙基纤维素、糊精混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的滑石粉。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实施例6胶囊剂的制备
a、普仑司特 150g
空白丸芯 250g
7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇) 200g
制备工艺：将普仑司特过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机(台湾元成机械厂)，入风压力0.5bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3bar，雾化压力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、洛伐他汀 1.5g
空白丸芯 90g
7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)50g
制备工艺：将洛伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6％，转盘转速160rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料。
c、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含普仑司特与洛伐他汀的重量分别为5mg和1.5mg进行填充，即可。
实施例7他汀类药物和普仑司特联合使用对哮喘大鼠的药效学实验
实验目的：
利用测定实验前后大鼠肺体指数，大鼠BALF细胞分类计数，观察速发相哮喘症状和哮喘的潜伏期来考察普仑司特和他汀类药物复方对卵白蛋白诱发的支气管哮喘的抑制作用。
受试药物：
瑞舒伐他汀和普仑司特复方的药物组合物
组别设置：
空白组、模型组、普仑司特、瑞舒伐他汀组、普仑司特和瑞舒伐他汀复方A、B、C量组、复方D组(普仑司特和阿托伐他汀复方组)，复方E组(普仑司特和辛伐他汀复方组)。
灌胃给药剂量：
普仑司特30mg/kg，
瑞舒伐他汀0.15mg/kg，
普仑司特和瑞舒伐他汀复方A、B、C组剂量分别为：30mg/kg普仑司特+0.15mg/kg瑞舒伐他汀、30mg/kg普仑司特+0.03mg/kg瑞舒伐他汀、30mg/kg普仑司特+0.3mg/kg瑞舒伐他汀，
复方D组：30mg/kg普仑司特+0.003mg/kg阿托伐他汀复方组，
复方E组：7.5mg/kg普仑司特+0.75mg/kg辛伐他汀复方组。
操作步骤：
大鼠哮喘模型的制备：96只SD大鼠，体重为200～240g，按体重随机分为9组，每组10只。各组分别腹腔注射新鲜制备的5％卵白蛋白(1ml/只)，正常对照组在腹腔注射生理盐水1ml，5天后强化一次。10天后雾化吸入1％卵白蛋白生理盐水，每天一次，15min/次，连续35天。同时各组分别灌胃给药，10ml/kg，连续灌胃35天，正常对照组和模型组给予生理盐水灌胃，10ml/kg，连续灌胃35天。
大鼠速发相哮喘的诱发：用1％卵白蛋白和2％乙酰胆碱雾化攻击，诱发哮喘，观察各组的潜伏期和哮喘症状。
观察指标：
引喘潜伏期，将各组大鼠分别放在密闭容器中，每次放入4只，再以1％卵蛋白溶液喷雾，任动物自行吸入，直至哮喘发作，记录从雾化到出现呼吸困难的时间，此项检测分别于激发阶段的第5、10、15天进行，取三次检测的平均值即为每只大鼠的引喘潜伏期。
测定体重和肺体指数，处死动物，剪开胸部皮肤，打开胸腔，剥离肺组织，称取肺组织湿重，并计算肺体指数。计算方法如下：体重差值＝试验后体重-试验前体重；肺体指数＝肺重/试验后体重(g)×100％。
试验各组对小鼠气道炎症的影响：处死动物，并进行支气管肺泡灌洗收集灌洗液(BALF)并进行分类计数统计。
实验结果与统计分析：
1.各实验药物组对致敏大鼠抗原攻击后潜伏期的影响
在试验组的大鼠中，他汀类药物和普仑司特对哮喘症状有显著的协同抑制作用，大大延长了支气管哮喘发病的潜伏期。尤其是普仑司特和瑞舒伐他汀复方组协同效果明显更好，具体实验结果见表1。
表1普仑司特和瑞舒伐他汀复方对致敏大鼠抗原攻击后潜伏期的影响
＊与模型组比较P＜0.05，※与普仑司特组比较P＜0.05，&与瑞舒伐他汀组比较P＜0.05。
2.各实验药物组对实验前后鼠肺体指数比较
由表2可以看出：与正常对照组相比较，哮喘模型组的肺体指数明显大于前者，提示哮喘发作期肺脏湿重较正常增加，存在着较明显的肺水肿；与哮喘模型组相比较，各用药组的肺体指数均明显小于前者，复方A、B、C、D、E组与普仑司特组相比肺体指数有显著性差异，均能有效减轻肺水肿，复方A、B、C效果优于复方D、E组，各组方复方中以复方A组为最优选择配比，减轻肺水肿的功效优于其它各组复方。
表2大鼠肺体指数
注：实验后各组肺体指数有显著性差异(p＜0.05)，△与哮喘模型组相比有显著性差异，●与普仑司特组比较有显著性差异，*与瑞舒伐他汀组比较组相比有显著性差异。
3.各实验药物组对大鼠气道炎症的影响
表3不同药物和药物组合物对大鼠BALF细胞分类计数的影响(
×104ml)
| 组别 | 嗜酸性粒细胞 | 淋巴细胞 | 巨噬细胞 | 中性粒细胞 |
| 正常对照组 | 0.07±0.02△＊& | 0.46±0.04△＊& | 14.9±2.23△＊& | 0.55±0.07△＊& |
| 哮喘模型组 | 55.45±11.01△& | 8.88±1.29△& | 75.3±10.44△ | 16.36±1.47△& |
| 瑞舒伐他汀组组 | 21.14±5.48＊& | 6.45±1.01＊& | 35.84±3.18＊& | 10.22±0.83＊& |
| 普仑司特组 | 16.44±1.99＊△ | 4.01±0.67＊△ | 72.9±8.94△ | 5.81±1.03＊△ |
| 复方A组 | 5.92±0.89＊&△ | 2.11±0.19＊&△ | 18.86±2.34＊&△ | 3.88±0.68＊&△ |
| 复方B组 | 6.43±0.79＊&△ | 2.23±0.32＊&△ | 20.43±3.01＊&△ | 3.98±0.79＊&△ |
| 复方C组 | 6.16±0.73＊&△ | 2.25±0.37＊&△ | 19.80±2.00＊&△ | 3.79±0.82＊&△ |
| 复方D组 | 6.32±0.76＊&△ | 2.20±0.61＊&△ | 20.32±2.54＊&△ | 4.22±0.75＊&△ |
| 复方E组 | 7.04±0.52＊&△ | 2.78±0.91＊&△ | 19.99±1.98＊&△ | 4.50±0.86＊&△ |
＊与哮喘模型组相比有显著性差异，&与普仑司特组比较有显著性差异，△与瑞舒伐他汀组比较组相比有显著性差异。
从表3的数据可以看出，各给药组BALF中的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数与哮喘模型组比较均具有显著性。复方各组与瑞舒伐他汀组或者普仑司特组的BALF中的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数分别比较均具有显著性(P＜0.05)，显示了复方各组分别具有协同作用。特别地，当单用普仑司特时，普仑司特组BALF中巨噬细胞数与哮喘模型组BALF中巨噬细胞数比较不具有显著性(P＞0.05)，而联用他汀类药物时，大鼠BALF中巨噬细胞数比较普仑司特组BALF中的巨噬细胞数有显著性(P＜0.05)，说明，普仑司特和他汀类药物复方除了能够协同降低小鼠BALF中的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数外，更能够出人意料的产生更好的降低BALF巨噬细胞数的效果。
Claims (10)
1.一种治疗支气管哮喘的药物组合物，其特征在于含有有效量如下活性成分：
1)普仑司特；和
2)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于孟鲁司特或其药学上可接受的盐与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的质量比为1∶0.0001-0.01。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的HMG-CoA还原酶抑制剂为瑞舒伐他汀。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于普仑司特与瑞舒伐他汀重量比为1∶0.001-0.01。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于普仑司特与瑞舒伐他汀重量比为1∶0.005。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物制备成的药物制剂中，每一制剂单位含有普仑司特的有效量为50mg-200mg，含有瑞舒伐他汀的有效量为0.1mg-5mg。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物制备成的药物制剂中，每一制剂单位含有普仑司特的有效量为200mg，含有瑞舒伐他汀的有效量为1mg。
9.如权利要求1-8任一所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物是口服制剂或肠道外给药制剂，所述的口服制剂为双层片、缓释片、分散片、口崩片、胶囊、或滴丸；所述的肠道外给药制剂为注射剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂或口含片。
10.如权利要求1-9任一所述的药物组合物在制备治疗支气管哮喘药物中的应用。
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