CN102300560A - 胰腺肿瘤治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含微球体的组合物，所述微球体包含水不溶性、水溶胀性聚合物以及以可释放形式与所述聚合物结合的化疗剂，其中所述微球体于37℃在水中平衡时包含以聚合物加水的重量计至少40重量％的水，其中所述聚合物在pH7下带有阴离子电荷，并且所述化疗剂带有阳离子电荷并与所述聚合物静电结合。还提供使用该组合物治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法。

Description

胰腺肿瘤治疗
技术领域
本发明涉及治疗胰腺肿瘤的组合物。
背景技术
在美国，胰腺癌在男性和女性中都是第四高的癌症杀手1。尽管胰腺癌只占新病例的2.5％，然而其造成每年6％的癌症死亡2。不到5％的胰腺癌患者存活超过5年1。在三个临床试验中，其中患有局部晚期(II、III或IV期(恶性肿瘤TNM分类))胰腺癌的患者被随机化以进行观察或结合化疗，中位生存期在观察组中平均为3.5个月，在化疗组中平均为4.5个月3-6。在随机化临床试验中化疗与外粒子束放疗的结合得到最长11.5个月的中位生存期7-10(伴随毒性)。最近，吉西他滨(gemcitabine)作为单一药剂显示出5.7个月的中位生存期；相比之下，5-氟尿嘧啶显示出4.4个月的中位生存期11。
胰腺癌的治疗对于医生仍是疑难问题。只有15％的患者呈现可切除的肿瘤，并且全身化疗作用有限。为在肿瘤中达到更高的局部药物浓度而不造成与全身治疗相当水平的副作用，已经引入了区域化疗作为替代性治疗方法并在文献中做了综述12。近年来已经开发了数种技术，这些技术包括：腹腔动脉灌注(CAI)、具有微球体或血液过滤的CAI、主动脉停流(ASF)和隔离低氧灌注(IHP)。尽管数名作者已经报告响应率提高和中位生存期延长，但这些结果未被其他人所证实。此外，已报告副作用的发生率和技术并发症的比率在区域化疗中很高。
内窥镜超声(EUS)是一种医疗方法，其中使用内窥镜指引的超声来获得胸腹内部器官或肿瘤的图像。其可用于指导将药物或材料注射到所定位的肿瘤的内部或周围。已经证明对于检测胰腺损伤，单独使用EUS(94％)比CT扫描(69％)和核磁共振成像(83％)更灵敏，特别是当所述胰腺损伤小于3cm时13。EUS指导的注射疗法已经用于作为一种治疗肿瘤的方法而将化疗剂、免疫调节剂、基因治疗和放射性核素试剂递送至少量患者中14。在2000年的1期试验中，使用EUS指导的细针注射(FNI)将细胞-植入物递送到胰腺肿瘤中，并显示出范围是4.2至＞36个月的13.2个月的总中位生存期15。EUS已被用于指导用于持续递送5-氟尿嘧啶至胰腺的肿瘤内乳酸聚合物的植入。该研究证明了EUS指导的化疗聚合物在犬胰腺中的植入的技术可行性22。
胰腺的囊性肿瘤经常被检测到并包括从良性到恶性的广泛病理谱。大部分囊性肿瘤不能——即使在广泛的诊断性评估以后——在组织学上进行分类，并因此最终需要外科切除。最近，在一项初步研究中报告了EUS指导的乙醇灌洗导致囊性肿瘤的完全消退。在另一项研究中，评估了对胰腺的囊性肿瘤用紫杉醇注射进行EUS指导的乙醇灌洗(EUS-EP)后的安全性、可行性和响应性。在此研究中，EUS-EP似乎是治疗胰腺的囊性肿瘤的安全、可行和有效的方法。
微球体的肿瘤内注射已知多年并被认为是有问题的。Mattsson等人14将微米碳化的微球体注射到两个可移植的大鼠肿瘤内，所述肿瘤分别是移植到一个后爪的背面的肝细胞瘤和移植到肝脏中的腺癌。微球体被发现分布不均匀并经常为似乎布满肿瘤内血管的聚集体的形式。此发现部分解释了在微球体注射之后肿瘤中血管阻力的增加，并使重复注射微球体的技术饱受争议17。后来用含有阿霉素(adriamycin)的白蛋白微球体进行的研究证明在肉瘤大鼠模型中有明显的肿瘤反应(与游离药物的肿瘤内注射相比)18。使用小鼠乳癌模型在另一项研究中评估了肿瘤内游离米托蒽醌(mitoxantrone)或装载有米托蒽醌的白蛋白微球体的效力和毒性。在相同的模型中，还评估了这两种疗法的结合。结果表明肿瘤内米托蒽醌，特别是在微球体制剂中的米托蒽醌，显著地改善了生存并降低了全身毒性。其他研究评估了可注射的、生物可降解的微球体释放卡铂(carboplatin)、阿霉素或5-氟尿嘧啶来抑制植入皮下或肌肉内的实体肿瘤的生长的能力。植入MATB-III细胞后7-10天，大鼠接受全身化疗、肿瘤内弹丸化疗，或将化疗微球体注射到肿瘤中心或沿肿瘤外周的多个位点。用卡铂、阿霉素或5-氟尿嘧啶微球体沿着所述肿瘤的周边进行的单次治疗对肿瘤生长产生了显著的、剂量相关的抑制(相对于直接注射到肿瘤中心)。多药疗法——通过混合装载阿霉素和装载5-氟尿嘧啶的微球体并将它们注射到肿瘤中实现——比单独持续递送任一种药物更有效。
Liu等人研究了在小鼠乳房肉瘤模型中从微球体递送阿霉素和化学增敏剂维拉帕米(verapamil)的效果21。最初的体外研究证实了维拉帕米增强阿霉素和[(99mTc)]sestamibi(也是一种P-糖蛋白底物)在EMT6小鼠乳房肉瘤细胞和阿霉素选择性多药抗性变种EMT6/AR1.0中的积聚的能力。与未接受治疗或接受空白微球体的组相比，肿瘤生长有适度的(最多34％)延迟。肿瘤内给予抗癌剂的控释微球体制剂是几乎没有全身毒性的向肿瘤递送高药物剂量的有效方式。
仍然需要提供治疗胰腺肿瘤的改进组合物。
发明内容
本发明的第一方面提供一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含微球体的组合物，所述微球体包含水不溶性、水溶胀性聚合物以及以可释放形式与所述聚合物结合的化疗剂，其中所述微球体于37℃在水中平衡时包含以聚合物加水的重量计至少40重量％的水，并且其中所述聚合物在pH7下带有阴离子电荷，并且所述化疗剂带有阳离子电荷并与所述聚合物静电结合。
本发明的第二方面提供一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括对人或动物身体给予本发明第一方面的组合物，其中在所述治疗中所述化疗剂从所述微球体中释放出来。
本发明的第三方面提供一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含通式I(包括其盐)的化疗剂的组合物，其中将所述试剂直接注射到所述肿瘤或囊肿的内部或周围
Figure BDA0000080235800000031
其中R1选自H、卤素、羟基以及任选地被羟基、氨基、烷氧基、卤素、酰基和酰氧基取代的低级(C1-6)烷基；
A是C(O)O或CH2，并且
R是NR2R3，其中R2和R3相同或不同并各自代表氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的碳环或杂环基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个任选地被取代的可包含-O-、-S-或＞NR4的杂环，其中R4是氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的苯基；
并且其中基团-A-R与位于喜树碱化合物的A环上任一位置的碳原子键合并且R1在A环或B环上取代。
本发明的第四方面提供一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括将本发明第三方面的组合物注射到所述肿瘤或囊肿的内部或其周围。
本发明的第五方面提供一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含聚合物基体的组合物，所述聚合物基体包含通式I(包括其盐)的化疗剂
其中R1选自H、卤素、羟基以及任选地被羟基、氨基、烷氧基、卤素、酰基和酰氧基取代的低级(C1-6)烷基；
A是C(O)O或CH2；并且
R是NR2R3，其中R2和R3相同或不同并各自代表氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的碳环或杂环基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个任选地被取代的可包含-O-、-S-或＞NR4的杂环，其中R4是氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的苯基；
并且其中基团-A-R与位于喜树碱化合物的A环上任一位置的碳原子键合并且R1在A环或B环上取代。
本发明的第六方面提供一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括将本发明第五方面的组合物注射到所述肿瘤或囊肿的内部或其周围。
胰腺癌症的治疗极其困难，因为该疾病可能已经直接侵入关键结构，经常表现出对化疗和放疗的耐受性，或者在大部分患者中到确诊时已经转移。可选择的治疗方法由外科介入、放射、化疗和舒缓护理措施(例如疼痛和营养处理)组成。外科手术被认为是治愈的唯一选择，但这只对15-20％的具有限于胰腺之内的小肿瘤的患者是可能的。外科手术选择自身是复杂的，因为胰腺周围围绕着其他器官，使得接触困难；此外，所述器官非常脆弱并必须很小心地操作。
本发明提供化疗剂从药物流出系统的局部递送。本发明使得高水平的药物可在肿瘤或囊肿位置被局部递送，同时全身毒性显著降低。
内窥镜超声指导的疗法可与本发明结合使用。这提供了一种接触胰腺的安全和精细的方法。其可用于指导递送化疗珠以治疗胰腺损伤，具有在持续的时间内享有损伤内高局部药物浓度的益处的潜力(提供克服耐药机制的可能性)。
具体实施方式
微球体
用于本发明的微球体已在申请人之前的申请中进行了描述，参见例如WO04/071495、WO06/027567和WO08/128580(具体参见参考例)。然而，之前它们从未被描述通过直接注射用于治疗胰腺肿瘤。
在本发明的第一和第二方面，所述水溶胀性聚合物在pH7下带有阴离子电荷，并且所述化疗剂带有阳离子电荷并与所述聚合物静电结合。这些形成了本发明所有其他方面的优选实施方案。
构成所述微球体的聚合物的可变形性质使得所述微球体可通过针头递送以直接注射到所需位置。所述微球体可以是可降解的、不可降解的，甚或与放射增敏剂结合以使得所述微球体治疗可与放疗结合。
所述聚合物是水不溶性材料。尽管其可以是生物可降解的，从而活性物质可通过蚀解而从所述聚合物基体的表面大量释放，然而所述聚合物优选基本上生物稳定的(即非生物可降解的)。
所述聚合物是水溶胀性的。本发明中的水溶胀性聚合物在37℃下溶胀于水中时具有至少40重量％、优选在40-99重量％范围内、最优选75-95重量％的平衡水含量(通过重量分析测量)。
在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物以水溶胀性水不溶性聚合物的微球体在液相载体中的悬浮液的形式存在。通常，所述微球体的大小在37℃下在水中平衡时在1-1000μm范围内，更优选在50-500μm范围内，最优选在100-300μm范围内。优选地，所述微球体基本上为球形。所述直径优选通过在装载带阳离子电荷的化疗剂之前测量微球体大小来确定。尽管所述微球体优选基本上为球形，然而它们也可为类似球形或更不规则的形状。非球形微球体的直径是其最大直径。
通常所述聚合物是共价交联的，尽管所述聚合物也可至少部分是离子交联的。
在本发明的一个实施方案中，可使用天然来源的聚合物例如白蛋白、藻酸盐、明胶、淀粉、壳聚糖或胶原蛋白。藻酸盐是特别优选的。藻酸盐微球体通常由高G或高M含量的超纯藻酸盐通过将特定浓度的藻酸盐溶液挤压到金属(例如钙或钡)离子的凝胶浴中而制备。适用于本发明的制备藻酸盐微球体的方法在WO08/128580中，特别是实施例8-11中进行了描述。
在另一个实施方案中，所述聚合物通过在双官能或更高官能的交联单体的存在下使烯键式不饱和单体聚合而形成。所述烯键式不饱和单体可包括离子(包括两性离子)单体。
可使用用于etafilcon A基的隐形眼镜的甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸和交联单体(例如二甲基丙烯酸乙二醇酯或亚甲基双丙烯酰胺)的共聚物。也可使用N-丙烯酰基-2-氨基-2-羟甲基-丙-1，3-二醇和N，N-双丙烯酰胺的共聚物。
其他聚合物是用作分离介质或用作离子交换介质的类型的交联苯乙烯聚合物，例如带有离子取代基的交联苯乙烯聚合物。
可用于形成水溶胀性水不溶性基体的另一类型的聚合物是交联聚乙烯醇。所述聚合物可例如使用醛型交联剂例如戊二醛进行交联。对于这些产品，聚乙烯醇(PVA)可通过使含官能性离子基团的化合物与羟基反应而提供离子侧基而有离子性。用于与羟基反应的合适的官能团的实例是酰化剂，例如羧酸或其衍生物，或其他可形成酯的酸基团。
或者，所述聚乙烯醇可为用作超吸收聚合物的类型的乙烯醇和阴离子丙烯酸单体(例如丙烯酸)的共聚物。
本发明在以下情况下特别有价值：所述聚合物基体由每分子具有超过一个烯键式不饱和侧基的聚乙烯醇大分子单体通过烯基的自由基聚合而形成。优选地，PVA大分子单体与烯键式不饱和单体共聚合，所述不饱和单体例如包括非离子和/或离子型单体，所述离子型单体包括阴离子单体。
PVA大分子单体可例如通过提供合适分子量例如1000-500,000D、优选10,000-100,000D的具有乙烯酸或丙烯酸侧基的PVA聚合物而形成。丙烯酸侧基可例如通过使丙烯酸或甲基丙烯酸与PVA反应以与某些羟基形成酯键而提供。连接能够在聚乙烯醇上聚合的乙烯基团的其他方法在例如US 4,978,713以及优选地，US 5,508,317和5,583,163中进行了描述。因此优选的大分子单体包含聚乙烯醇的主链，其上通过环状缩醛键连接(烷)丙烯酰基氨基烷基基团。实施例1描述了批准名为nelfilcon B的已知的这种大分子单体的一个实例的合成。优选地，所述PVA大分子单体每分子具有约2-20个烯键侧基，例如5-10个。
当PVA大分子单体与包括离子型单体的烯键式不饱和单体共聚合时，所述离子型单体优选具有通式III
Y1BQ1        III
其中Y1选自
CH2＝C(R10)-CH2-O-、CH2＝C(R10)-CH2OC(O)-、CH2＝C(R10)OC(O)-、CH2＝C(R10)-O-、CH2＝C(R10)CH2OC(O)N(R11)-、R12OOCCR10＝CR10C(O)-O-、R10CH＝CHC(O)O-、R10CH＝C(COOR12)CH2-C(O)-O-、
Figure BDA0000080235800000072
其中：
R10为氢或C1-C4烷基；
R11为氢或C1-C4烷基；
R12为氢或C1-4烷基或BQ1，其中B和Q1如下所定义；
A1为-O-或-NR11-；
K1为基团-(CH2)rOC(O)-、-(CH2)rC(O)O-、-(CH2)rOC(O)O-、-(CH2)rNR13-、-(CH2)rNR13C(O)-、-(CH2)rC(O)NR13-、-(CH2)rNR13C(O)O-、-(CH2)rOC(O)NR13-、-(CH2)rNR13C(O)NR13-(其中基团R13相同或不同)、-(CH2)rO-、-(CH2)rSO3-，或任选地，一个与B连接的价键，并且r为1-12并且R13为氢或C1-C4烷基；
B是任选地含有一个或多个氟原子并最多包括全氟化的链的直链或支链亚烷基、氧亚烷基、亚烷基氧亚烷基或亚烷基寡聚(氧亚烷基)链，或者，一个价键——如果Q1或Y1含有与B键合的末端碳原子；并且
Q1是离子基团。
优选包括包含阴离子基团Q1的这种化合物。
阴离子基团Q1可为例如羧酸基、碳酸基、磺酸基、硫酸基、硝酸基、膦酸基或磷酸基。所述单体可作为游离酸或以盐的形式聚合。优选地，所述共轭酸的pKa小于5。
合适的阳离子基团Q1优选为基团N+R14 3、P+R15 3或S+R15 2，其中基团R14相同或不同并各自为氢、C1-4烷基或芳基(优选苯基)或两个基团R14与它们所连接的杂原子一起形成饱和的或不饱和的含有5-7个原子的杂环。基团R15各自为OR14或R14。优选地所述阳离子基团具有永久阳离子性，即R14各自均不为氢。优选地阳离子基团Q是N+R14 3，其中R14各自为C1-4烷基，优选甲基。
两性离子基团Q1可例如通过以下方式在总体上带电：具有一个二价阴离子电荷中心和单价阳离子电荷中心(或反之亦然)，或者具有两个阳离子电荷中心和一个阴离子电荷中心(或反之亦然)。然而，优选地，所述两性离子总体不带电并且最优选地具有一个单价阳离子电荷中心和一个单价阴离子电荷中心。
可在本发明中用作Q的两性离子基团的实例公开于WO-A-0029481。
当烯键式不饱和单体包括两性离子单体时，例如，这可增加所述颗粒的亲水性、润滑性、生物相容性和/或血液相容性。合适的两性离子单体在我们更早的公开文本WO-A-9207885、WO-A-9416748、WO-A-9416749和WO-A-9520407中进行了描述。一个优选的两性离子单体是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(MPC)。
在通式I的单体中，Y1优选地为基团CH2＝CR10COA1-，其中R10是H或甲基，优选甲基，并且其中A1优选为NH。B优选为1-12个、优选2-6个碳原子的亚烷基基团。这些单体是丙烯酸单体。
烯键式不饱和单体中可包括稀释单体，例如非离子型单体。这种单体可用于控制所述酸基团的pKa，以控制所述产物的亲水性或疏水性，以在所述聚合物中提供疏水区，或仅用作惰性稀释剂。非离子型稀释单体的实例为例如烷基(烷基)丙烯酸酯和(烷基)丙烯酰胺，特别是具有1-12个碳原子的烷基、羟基的这类化合物，以及二羟基取代的烷基(烷基)丙烯酸酯和(烷基)丙烯酰胺、乙烯基内酰胺、苯乙烯和其他芳香族单体。
在所述聚合物基体中，阴离子的水平优选在0.1-10meq g-1的范围内，优选至少1.0meq g-1。优选的阴离子来自强酸，例如硫酸、磺酸、磷酸和膦酸。
当PVA大分子单体与其他烯键式不饱和单体共聚合时，PVA大分子单体与其他单体的重量比优选在50∶1-1∶5的范围内，更优选在20∶1-1∶2的范围内。在所述烯键式不饱和单体中，所述阴离子单体优选以10-100摩尔％范围、优选至少25摩尔％的量存在。
所述交联聚合物可以依此以特定形式，例如通过在连续不相混载体中使烯键式不饱和单体的液滴以分散相聚合而形成。这特别适合基于聚乙烯醇大分子单体的聚合。生产在溶胀时具有所需大小的微球体的合适的油包水聚合的实例是已知的。例如，US 4,224,427描述了通过在悬浮剂的存在下使水溶性单体分散到连续的溶剂相中，形成直径最大为5mm的均一球形小珠(微球体)的方法。也可使用事先形成交联的分散液聚合液滴。也可使用事先形成交联的分散液液滴形式的聚合物。可存在稳定剂和表面活性剂以提供对分散相颗粒大小的控制。聚合和/或交联后，所交联的微球体通过已知方法回收，并进行洗涤并任选地进行灭菌。优选地，使所述微球体在水性液体中溶胀并根据其大小分级。
带阳离子电荷的化疗剂(下文也称作“活性物质”或“药物”)优选与所述聚合物结合，从而使得所述活性物质可在一段时期内控释。此时期可从数分钟到数周，优选至少最高达数天，优选最高达72小时。所述活性物质与所述聚合物静电结合。所述聚合物中阴离子基团的存在使得带阳离子电荷的活性物质可控释。
在本发明中，重要的是所述药物与所述聚合物基体非共价结合。
所述活性物质可通过多种技术纳入所述聚合物基体中。在一种方法中，所述活性物质可与所述聚合物的前体(例如单体或大分子单体混合物或者可交联的聚合物和交联剂混合物)混合，然后再进行聚合或交联。或者，可在聚合物交联后将所述活性物质装填入所述聚合物中。例如，颗粒干燥的聚合物可在活性物质的溶液中优选在水中或在醇(例如乙醇)中溶胀，任选地随后除去未吸附的试剂和/或蒸发掉溶剂。可将所述活性物质在有机溶剂例如醇中或更优选地在水中的溶液喷涂到微球体的移动床上，藉此药物被吸收到所述微球体的体内同时溶剂被除去。更方便地，我们已经发现仅仅使悬浮于连续液体运载体(vehicle)(例如水)中的溶胀微球体与药物的水性醇溶液接触一段时间是可行的，藉此药物被吸收至所述微球体的体内。将所述药物固定在微球体中的技术可增加装载量，例如，通过将所述装载悬浮液的pH调节至所述活性物质以较不溶形式存在的值而使所述活性物质沉淀。所述溶胀运载体随后可被除去或方便地作为产品的一部分保留于所述微球体。所述溶胀的微球体可以以浆体形式在溶胀状态下使用，即在所述溶胀的微球体之外无任何或大量液体。或者，微球体的悬浮液可自任何残余药物装载溶液分离，并且所述微球体可通过任何用于干燥药物基产品的经典技术干燥。这可包括但不限于，在室温或高温或者在减压或真空下的空气干燥；经典冷冻干燥；常压冷冻干燥；超临界流体强制分散溶液(solution enhanced dispersion of supercriticalfluids，SEDS)。或者，所述装载药物的微球体可按照如下方式脱水：在一系列步骤中使用有机溶剂替换水，然后蒸发掉更易挥发的有机溶剂。应选择不溶解所述药物的溶剂。
简言之，一种常用经典冷冻干燥方法可如下进行：将所述样品分到部分塞紧的小瓶中，所述小瓶置于冷冻干燥机中冷却的、温度可控的架子上。使所述架子温度下降并且将所述样品冷却至相同的规定温度。在完全冷冻后，将干燥器中的压力降低至规定压力以开始初次干燥。在所述初次干燥过程中，将水蒸气从所述冷冻物质中通过升华逐渐除去，同时将架子温度控制在恒定的低温下。二次干燥通过增加架子温度并进一步降低室压而开始，从而可将被吸收至半干物质的水除去，直至残余水含量下降到所需水平。如果需要可在保护气氛下，于原位将所述小瓶密封。
常压冷冻干燥通过非常干燥的空气快速循环通过冷冻产品来完成。与经典冷冻干燥方法相比，非真空冷冻干燥具有多个优点。所述循环的干燥气体提供从所述冷冻样品的改善的传热和传质，以与有风的日子更快的洗涤干燥相同的方式。在此领域的大部分工作与食品生产有关，并且已经观察到易挥发的芳香族化合物的保留增加，这对干燥生物制剂的潜在好处仍待确定。特别值得注意的是，通过使用常压喷雾干燥方法代替滤饼，可获得细微的、自由流动的粉末。可获得具有亚微米直径的颗粒，这是通常通过研磨可获得的直径的十分之一。所述颗粒性质及其高表面积导致产品容易再水化，目前对吸入和经皮施用所需的对微球体大小的精细控制是不可能的，然而在该领域存在可能。
尽管所述组合物可由聚合物和化疗剂(活性物质)在临给药前制成，然而所述组合物优选预先形成。干燥的聚合物-活性物质的微球体可在临用前水化。或者，提供的组合物可充分化合，并优选地包含具有吸收的或吸附的活性化合物和吸涨水(例如生理盐水和颗粒外液体例如盐水)的聚合物微球体。
本发明的第三方面提供一种用于通过直接注射来治疗胰腺肿瘤的包含通式I的化疗剂的组合物。优选地，所述试剂在聚合物基体中，如在本发明第五方面中所述。所述聚合物基体中的聚合物优选是水不溶性材料。尽管其可以是生物可降解的，从而药物可通过聚合物基体的蚀解而大量被释放以从其表面释放药物，然而所述聚合物优选基本上为生物稳定的(即非生物可降解的)。优选地，所述聚合物基体以微球体的形式存在，如本发明第一方面中所述。
所述聚合物是水溶胀性的。优选地，可用于本发明的水溶胀性聚合物在37℃下溶胀于水中时具有40-99重量％、优选75-95重量％的平衡水含量(通过重量分析测量)。
通常所述聚合物是共价交联的，尽管所述聚合物可至少部分是离子交联的，或是疏水交联的。在某些实施方案中，合适的是使用天然来源的聚合物例如白蛋白、藻酸盐、明胶、淀粉、壳聚糖或胶原蛋白，全部这些均已被用作栓塞剂。在其他实施方案中，所述聚合物基本上不含天然聚合物或衍生物。所述聚合物优选通过在双官能或更高官能的交联单体的存在下使烯键式不饱和单体聚合而形成。所述烯键式不饱和单体可包括离子(包括两性离子)单体。
被给药的组合物中活性物质的水平优选在0.1-500mg/ml组合物的范围内，优选10-100mg/ml。优选将治疗重复1到5次，每剂给予的活性物质量在0.1-100mg/ml的范围内，优选10-100mg/ml。正常治疗中给予的组合物的量在1-6ml的范围内。每剂给予的活性物质的总量优选在10-1000mg的范围内，更优选50-250mg。基于在以下实施例中示出的释放数据，发明人相信这将在肿瘤中给出治疗有效量的浓度，并且会发生显著水平的细胞内递送，藉此将达到治疗效果。应避免活性物质给药的不良副作用。
将所述药物纳入微球体的方法在WO2007/090897中进行了详细描述。
化疗剂
在本发明的第一方面，可使用任何带阳离子电荷的化疗剂。所述试剂可具有细胞毒性。细胞毒剂是对细胞有直接毒性、阻止其增殖或生长的试剂。合适的细胞毒剂为例如蒽环类抗生素化合物例如阿霉素和米托蒽醌，以及在WO04071495中公开的其他化合物，如WO2006027567中描述的喜树碱化合物例如托泊替康(topotecan)和依立替康(irinotecan)以及衍生物。
用于本发明第一方面的化疗剂(活性物质)可为带阳离子电荷并对抗胰腺肿瘤具有治疗活性的任何化合物。如上所定义的微球体通过离子交换机制释放所述带阳离子电荷的化疗剂，从而用作用于将带阳离子电荷的化疗剂控释至胰腺肿瘤的贮库。
所述化疗剂可为前药，即，在体内活化以形成所述活性物质的化合物。或者，所述化疗剂可为放射增敏剂。例如，阿霉素是一种放射增敏剂。放射增敏剂是一种增加组织特别是肿瘤细胞的放射敏感性的化合物。
合适的带阳离子电荷的化合物为：阿霉素和在WO04071495中公开的其他具有氨基的蒽环类抗生素化合物或米托蒽醌，阳离子喜树碱衍生物例如在WO2006027567(其内容以引用的方式纳入本文)中描述的依立替康，或托泊替康。
在本发明的一个实施方案中，在胰腺肿瘤的治疗中使用两种或多种化疗剂。在此情况下，试验药物的结合可包括不同的颗粒，每种颗粒装载一种药物，或者每个颗粒可同时装载两种药物。用于微球体共装载的方法在申请人的共同待决申请PCT/GB2008/050722中给出。
所述试剂之一带阳离子电荷，但第二种试剂不需要。所述试剂之一应具有细胞毒性，另一种应在肿瘤治疗中具有与所述细胞毒性化合物互补的活性。这些结合在PCT/GB2008/050722中更详细地描述。
作为第二种试剂用于所述结合的合适药物包括紫杉烷、铂基抗肿瘤剂、抗代谢物例如5-FU、巯基嘌呤、卡培他滨(capecitabine)，其他细胞毒性抗生素例如放线菌素D以及长春花生物碱，包括长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)。化疗药物的实例还包括阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氟达拉滨(fludarabine)、苯丁酸氮芥(clorambucil)、白消安(busulfan)、米托蒽醌、类维生素A(retinoids)、阿那格雷(anagrelide)等。
可作为第二种试剂用于所述结合的一类细胞毒性或抑制细胞生长的化合物包括雷帕霉素(rapamycin)和雷帕霉素类似物，它们靶向mTOR。这些化合物包括西罗莫司(sirolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、biolimus、ABT-578和AP23573。可用作雷帕霉素类似物的包括在雷帕霉素类似物的范围内的任何化合物均在WO-A-2003022807中进行了描述，其内容以引用的方式纳入本文中。
用于所述结合的化疗剂可为疏水的。本发明已被发现可用于制备结合物，所述结合物包含具有抗肿瘤性质的药物，所述药物在水中溶解度低，在可与水互混的有机溶剂中溶解度更高。包含以下组分的结合物可用于本发明：在室温下在水中溶解度小于10g/l的紫杉醇及其衍生物，在室温下在水中溶解度小于10g/l的雷帕霉素及其衍生物，以及在水中溶解度小于10g/l的甲氨蝶呤和某些替康类产品。全部这些化合物在室温下在可与水互混的溶剂中与在水中的溶解度比例为至少10∶1，优选至少100∶1，最多106∶1或更高，例如超过103∶1。
在本发明中，维拉帕米(Verapamil)和PGP抑制剂经常与带阳离子电荷的化疗剂用于结合治疗。
当所述细胞毒剂是雷帕霉素或其衍生物/类似物时，在一个优选的实施方案中，其他试剂是阿霉素或WO04071495中所述的另一种具有氨基的蒽环类抗生素化合物。
当所述试剂包含喜树碱衍生物时，特别有效的是使用具有阳离子取代基的衍生物，例如上述通式I的化合物。优选地，所述基团-A-R与位于所述喜树碱化合物的A环上的9、10或11任一位上的碳原子键合。
在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物具有式IA(包括其盐)
Figure BDA0000080235800000141
其中R1为H、任选地被羟基、氨基、烷氧基、卤素、酰基或酰氧基取代的低级(C1-6)烷基或卤素；并且
R是NR2R3，其中R2和R3相同或不同并各自代表氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的碳环或杂环基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个任选地被取代的可包含-O-、-S-或＞NR4的杂环，其中R4是氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的苯基；
并且其中基团-O-CO-R与位于喜树碱化合物的A环上的9、10或11任一位上的碳原子键合。
优选地，基团-O-CO-R在所述10位上连接。
R1优选是C1-4烷基，最优选乙基，m优选是1。
卤素原子R是，例如F、Cl、Br或I，优选F或Cl。R1-R4可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，优选甲基。
R和R1中的取代基优选自卤素原子、羟基、C1-4烷氧基、苯氧基、COOR6、SO3R6和PO3(R6)2、芳基、
Figure BDA0000080235800000151
NR8R9和CONR8R9、QAOR5、QANR8R9和QAQR5，其中R5是C1-4烷基或芳基；R6是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R7是氢、卤素或C1-4烷基；R8和R9相同或不同并各自为H或C1-4烷基，或者R8和R9一起代表C3-6亚烷基；
Q是OCO或-COO-并且A是C2-4亚烷基。
优选地，R是NR3R3，其中R2和R3与所述氮原子一起形成一个具有任选取代基的5或6元环，该环优选是饱和的环。取代基优选是-NR8R9。在这一取代基中，R8和R9优选一起为C4-5亚烷基。这种基团是碱性的并具有在pH7下带阳离子电荷的趋势。最优选地，R为
Figure BDA0000080235800000152
另一族的合适化合物具有通式II(包括其盐和季铵盐衍生物)
Figure BDA0000080235800000153
其中R20和R23各自为羟基或氢原子或一起为CH2OCH2；
R21和R22之一是H，另一个是CH2NR24R25，其中R23和R24相同或不同并各自代表氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的碳环或杂环基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成一个任选地被取代的可包含-O-、-S-或＞NR4的杂环，其中R4是氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的苯基。此权利要求的合适化合物的一个实例是托泊替康，其中R20是羟基，R22和R23是氢原子，R21是CH2NR24R25并且R24和R25均为甲基。
所述组合物可包含显像剂例如常规造影剂，或染料。引入的组合物也可与其他治疗活性物质混合，或可分别但结合其他活性物质引入。
用于治疗胰腺肿瘤的组合物通常是含有吸附的活性物质的溶胀微球体的水性悬浮液。理想的是先混合所述悬浮液，然后与上面讨论的额外添加剂的任一种递送。并且/或者，可将所述额外添加剂的任一种预装载于所述微球体。
治疗
本发明可用于治疗胰腺肿瘤或囊肿。所述肿瘤可为癌性或良性的。囊肿是胰腺的头部、躯干部或尾部内的液体的积聚。某些囊肿是良性的。然而，其他囊肿是癌性的或癌前性的，本发明可用于治疗所述两者。
为治疗所述肿瘤或囊肿，通常将所述组合物注射到所述肿瘤或囊肿的邻近范围。邻近范围是指直接注射到所述肿瘤或囊肿中，或在所述肿瘤或囊肿的周围和/或周边处注射。或者，所述注射位点可位于所述肿瘤或囊肿的周边以外，但应与其足够靠近从而使所述化疗剂能够影响所述肿瘤或囊肿的生长。
通常，所述组合物将被直接注射到胰腺中。然而，在某些情况下，可将所述组合物注射到胰腺以外但足够靠近胰腺的位置，从而使所述化疗剂能够影响肿瘤或囊肿的生长。
优选地，为治疗胰腺肿瘤或囊肿，将所述组合物注射到胰腺中，通常使用针头直接注射到胰腺中。通常，将所述组合物注射到所述肿瘤或囊肿的边缘附近。
以此方式注射所述组合物使得所述化疗剂可在其靶位点以受控方式释放。这意味着可使用更小的剂量，这限制了全身毒性带来的问题。
内窥镜超声(EUS)可用于治疗以使肿瘤可视化并指导将化疗剂注射到所述肿瘤中。EUS通常包括将回声内窥镜插入人或动物受试者的食道中，并将其推入相邻的胃中。然后通常将本发明的组合物放入具有合适口径的针头的腔中，并且所述针头与内镜装置相连。所述针头可在连续超声指导下经胃壁被推入胰腺。然后将所述组合物推出所述针头并植入组织中。然后将所述装置从身体移除。
当注射到组织中时，所述微球体具有被组织内压力推出的趋势。为克服此问题，引入的组合物可额外地包含粘度改进剂。所述粘度改进剂会增加所述组合物的粘度。所述粘度改进剂可为例如，藻酸盐、羧基纤维素或生物相容的聚合物例如PVP。当使用藻酸盐作为所述粘度改性剂时，所述藻酸盐在注入后通过与钙离子交联有利地构成分散于周围组织的凝胶。
优选地使用超高纯度、高分子量的藻酸盐作为粘度改进剂。将外来材料注入胰腺可导致炎症，造成胰腺炎。藻酸盐具有良好的生物相容性并因此限制炎性反应。
所述藻酸盐的分子量通常大于300kDa，更通常大于500kDa，最通常大于800kDa。Phycomer E01是一种可用作粘度改进剂的藻酸盐的合适实例。
在本发明中受治疗的受试者一般是哺乳动物，优选人。
本发明在以下实施例中进行进一步阐释。某些结果示于在实施例中进行更详细的描述、但简单描述于如下的附图中：
图1：装载有25mg/mL托泊替康的PVA水凝胶珠；
图2：托泊替康和依立替康从300-500mm PVA-水凝胶珠到200mLPBS中的洗脱；
图3：以总装载量百分比表示的室温下托泊替康和依立替康从300-500mm PVA-水凝胶珠到200mL PBS中的洗脱；
图4：接触各种浓度的依立替康和托泊替康24小时后的PSN1细胞存活率(n＝7；+/-SD)；
图5：接触各种浓度的依立替康和托泊替康48小时后的PSN1细胞存活率(n＝7；+/-SD)；
图6：接触各种浓度的依立替康和托泊替康72小时后PSN1细胞的存活率(n＝7；+/-SD)；
图7：直接注射i)藻酸盐中的依立替康珠和ii)仅藻酸盐后具有PSN1肿瘤异种移植物的裸鼠在25天内的肿瘤大小变化(平均值+/-SD，n＝3)；
图8：直接注射i)藻酸盐中的依立替康珠和ii)仅藻酸盐后具有PSN1肿瘤异种移植物的裸鼠在25天内的平均重量变化(平均值+/-SD，n＝3)；
图9：接触1、2或3个装载依立替康的珠24、48和72小时后的PSN1细胞存活率(平均值+/-SD，n＝7)；
图10：接触1个雷帕霉素珠、1个依立替康珠和1个雷帕霉素珠与1个依立替康珠的结合24、48和72小时后的PSN1细胞存活率(平均值+/-SD，n＝7)；
图11：直接注射i)藻酸盐中的依立替康珠和ii)仅藻酸盐后具有PSN1肿瘤异种移植物的裸鼠在25天内的肿瘤大小变化(平均值+/-SD，n＝3)；以及
图12：直接注射i)藻酸盐中的依立替康珠和ii)仅藻酸盐后具有PSN1肿瘤异种移植物的裸鼠在25天内的平均重量变化(平均值+/-SD，n＝3)；
图13：当用A)依立替康(-·3.3mg；-6.6mg)、B)托泊替康(-··0.2mg；···0.4mg)治疗时雌性裸鼠中PSN1皮下移植的肿瘤体积变化；
图14：直接注射藻酸盐中的依立替康或托泊替康珠后具有PSN1肿瘤异种移植物的裸鼠在60天内的平均重量变化(平均值+/-SD，n＝3)；
图15：实施例9中的注射后的CT扫描；以及
图16：注射附近的胰腺组织中的炎症的病理分级。
参考例：用于制备微球体的方法概述
所述微球体通过WO2004/071495中所描述的方法作为“低AMPS”或“高AMPS”产品合成。以下实施例中使用“高AMPS”产品。简言之，将重量比约1∶1的具有乙缩醛连接的烯键式不饱和基团的聚乙烯醇大分子单体与2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸酯的水性混合物在搅拌下悬浮于含有乙酸丁酸纤维素稳定剂的乙酸丁酯的连续相并使用氧化还原引发进行自由基聚合以形成珠，该珠被洗涤、染色并筛分成用于后续实施例的包括100-300μm级分的粒级。所述微球体的平衡水含量为94-95重量％。
实施例1：装载依立替康的PVA-水凝胶珠的制备。
如在WO2006/027567中所详细描述的制备装载依立替康的磺酸盐改性的PVA水凝胶微球体(对于依立替康的装载和从栓塞珠的洗脱参见实施例1)。将装载药物的珠冻干(参见WO2006/027567的实施例5)以除去水并使用γ辐照灭菌。
实施例2：装载托泊替康的PVA-水凝胶珠的制备。
通过取22.73mg托泊替康(黄色粉末，Dabur Pharma Ltd)并将其溶解于5ml水以制成4.55mg/mL的溶液来制备装载托泊替康的磺酸盐改性的PVA水凝胶微球体。将4.39ml此溶液与1ml PVA水凝胶珠浆体(500-700μm的大小范围)混合，该溶液从黄色变为无色并且蓝色珠在一小时内变为绿色。图1示出了颜色为绿色的负载PVA水凝胶珠的图像。根据在装载溶液中药物残留的消耗测量，评估出的药物负载为19.8mg，装载效率为99.2％。负载珠的大小为492+/-42μm，这与在500-700μm范围内的～600μm的空载PVA水凝胶珠相比有所减小。
实施例3：依立替康和托泊替康从PVA-水凝胶珠的洗脱的比较。
将1ml的PVA-水凝胶珠与3ml15.46mg/mL的托泊替康溶液滚筒混合3小时。使用PE Lamda 25UV在384nm下通过消耗法测得所述负载为38.7mg/mL珠(两次重复试验的平均值)。将负载珠从装载溶液中取出并在室温下与200mL PBS滚筒混合。在某些时间点，取小份溶液并稀释以在384nm下进行UV测量以确定浓度。洗脱谱示于图2和3，并与使用与实施例1中所概述的相似的方法制备的装载依立替康的珠的洗脱谱进行比较。
实施例4：依立替康和托泊替康对PSN1(人胰腺癌)细胞系的细胞毒性。
将20000个PSN1细胞接种于96孔板并静置过夜以粘附于孔表面。药物溶液进行从1000μg/ml细胞培养基到1x10-8μg/ml细胞培养基的连续稀释。将所述培养基与细胞分离，并对每个浓度取200μl加入所述细胞中(n＝7)；在空白对照中加入200μl培养基(n＝12)。在24、48和72小时后，将所述细胞用PBS洗涤(x3)并加入100μl培养基。通过向每孔中加入20μl MTS并孵育(37℃，5％CO2)2小时进行MTS测定。使用Biotek酶标仪测定每孔在490nm下的吸收值。将细胞存活率计算为对照组(全部样品减去培养基&MTS溶液空白吸收值)的百分比。
依立替康和托泊替康降低了PSN1细胞的存活率，依立替康在全部时间点上均需要比托泊替康更高的剂量来达到细胞存活率降低50％(表1)。
Figure BDA0000080235800000201
表1：在24、48和72小时评估的托泊替康和依立替康的IC50值。
在接触24小时后，1μg/ml的托泊替康开始显示出细胞存活率的下降，而依立替康未显示出下降直至浓度为100μg/ml(图4)。0.1μg/ml的托泊替康在48小时开始显示出活性(≈80％细胞存活率)，而依立替康在10μg/ml才显示出细胞存活率的下降(图5)。约50μg/ml的依立替康在72小时后开始显示出效果(图6)。相反，托泊替康在低至1x10-7μg/ml时也显示出活性；尽管直至细胞接触0.01μg/ml的浓度才达到低于80％的细胞存活率下降(图6)。托泊替康比依立替康对降低PSN1细胞存活率更有效。在更低的浓度(＜1μg/ml)下，托泊替康未显示出对细胞存活率的不利作用，即使在72小时后。托泊替康甚至在数个浓度下在72小时显示出细胞毒性效应，而在所述浓度下在24和48小时无细胞毒性效应。
实施例5：将装载依立替康的珠在体内直接注射到裸鼠上的人胰腺癌异种移植物中。
预处理：从体外途径制备107个PSN-1细胞(细胞系)用于皮下移植。对小鼠随机分配预定的治疗。
麻醉：无
临床手术：当肿瘤变得可触知(2-3mm)时，将依立替康珠/藻酸盐混合物注射到靠近皮下生长肿瘤的位置(这在肿瘤细胞注射5天后进行)。
注射之前，通过加入3ml藻酸盐溶液(AS-021)将冻干的无菌依立替康珠水化。将样品在震荡混合器上混合以确保珠在藻酸盐内的均匀分布。递送的总体积为每只小鼠100μl(藻酸盐溶液和珠)。所述伊立替康珠含有3.2mg伊立替康。每只小鼠的体重每周测定两次作为毒性量度。
在与对照组比较时，用装载伊立替康的珠注射的小鼠在全部时间点均显示出减小肿瘤体积的效力(图7)。肿瘤大小继续减小直至第14天，此时肿瘤体积开始增大(可能是由于全部药物均已从珠中洗脱出)。伊立替康治疗的小鼠的体重从20g增加到25g；这可用作无毒性的指征(图8)。体重的减轻发生在第21-25天(毒性的指征)；这可能是由于肿瘤生长，因为在用伊立替康治疗11天后未发生体重减轻。在25天时间点后将伊立替康治疗的小鼠无痛杀死，因为肿瘤已超过小鼠总重的10％。
实施例6：伊立替康和雷帕霉素药物洗脱珠在体外的细胞毒性。
将PSN1细胞在合适的细胞培养基中稀释至100,000个细胞/ml的浓度。使用8通道多孔移液器向无菌平底96孔板(Cellstar(R)，655180)的每孔中加入200μl细胞溶液，将20000个细胞接种在200μl培养基中并置于培养箱中(37℃，5％CO2)20小时。20小时后除去细胞培养基并用新鲜培养基替换。
向所述孔中加入新鲜培养基(200μl)。将预装载的伊立替康(30mg/ml)或雷帕霉素(20mg/ml)微球体使用设定为5μl的移液器小心地从无菌H2O中的微球体库中取出置于所述孔中。如WO2007/090897的实施例2中所详细描述的制备所述雷帕霉素珠。分析样品为：每孔1-3个伊立替康珠(参见图9)。对于结合作用，所述孔同时含有1个雷帕霉素和1个伊立替康珠，并将此与独自的伊立替康和雷帕霉素珠进行比较。移入微球体的行为增加了孔中培养基的体积，因此之后移除相应的量。例如，如果将三个微球体移入一个孔中，那么在最后移除15μl。加入所述微球体后，将孔视需要孵育24、48或72小时。
在指定的时间点上，将培养基(含有或不含微球体)除去并将细胞用200μlPBS洗涤3次以除去药物或微球体上的任何残留。将细胞培养基(100μl)加入孔中，然后加入20μlMTS溶液(Promega，UK)。将细胞孵育(37℃，5％CO2)2小时并轻微搅拌，然后使用Biotek酶标仪记录在490nm下的吸收值。采用培养基本身和未处理的细胞的吸收值作为对照。
使用下面的等式计算细胞存活率：
Figure BDA0000080235800000221
等式1：细胞存活率计算
装载伊立替康的珠在洗脱48和72小时后降低了PSN1细胞存活率(图9)。每孔珠的数量影响了存活细胞的量，更多的珠导致细胞死亡增加。在24小时后未见细胞毒性；相反细胞数量增加5-30％(倚赖存在的珠的数量)。24小时后的细胞增殖可能是由于压力诱导的细胞存活机制。
与单独的药物相比，当结合使用时，伊立替康和雷帕霉素在48或72小时后显示出细胞存活率的显著(t检验p＜0.01)降低(图10)。
实施例7：将装载阿霉素的珠在体内直接注射到裸鼠上的人胰腺癌异种移植物中。
预处理：从体外途径制备107个PSN-1细胞(细胞系)用于皮下移植。对小鼠随机分配预定的治疗。
麻醉：无
临床手术：当肿瘤变得可触知(2-3mm)时，将阿霉素珠/藻酸盐混合物注射到靠近皮下生长肿瘤的位置(这在肿瘤细胞注射5天后进行)。
注射之前，通过加入3ml藻酸盐溶液(AS-021)将冻干的无菌阿霉素PVA-水凝胶珠(Dox PVA)水化。对于将阿霉素装载到微球体中参见WO2004/071495的实施例2，对于高AMS装载，并参见实施例5。将样品在震荡混合器上混合以确保珠在藻酸盐内的均匀分布。递送的总体积为每只小鼠100μl(藻酸盐溶液和珠)。所述阿霉素珠含有2.5mg的阿霉素。每只小鼠的体重每周测定两次作为毒性量度。将藻酸盐珠也用阿霉素(Dox-Alg)装载并稀释以获得PVA水凝胶实施例相同的体积的珠。所述珠依照WO08/128580的实施例8-11中描述的方法制备。将这些珠连同空载藻酸盐珠一起注入装载DOX的藻酸盐珠的浆体中。将所述空载珠加入所述混合物中以确保其稀释度与装载DOX的DC珠在藻酸盐溶液中的稀释度相同。
在与对照组比较时，用全部两种类型的装载阿霉素的珠注射的小鼠在全部时间点均显示出减小肿瘤体积的效力(图11)。肿瘤大小继续减小直至第18天，之后肿瘤体积开始增大(可能是由于全部药物均已从珠中洗脱)。阿霉素治疗的小鼠的体重从20g增加到25g；这可用作无毒性的指征(图12)。体重的减轻发生在第21-25天(毒性的指征)；这可能是由于肿瘤生长，因为在用阿霉素治疗11天后无体重减轻。在25天时间点后将阿霉素珠治疗的小鼠无痛杀死，因为肿瘤已超过小鼠总重的10％。
实施例8：将装载依立替康或托泊替康的珠在体内直接(重复)注射到裸鼠上的人胰腺癌异种移植物中。
预处理：从体内途径制备PSN-1肿瘤碎片(人胰腺癌)用于皮下移植。对小鼠随机分配预定的治疗组。
麻醉：无
临床手术：在6天后肿瘤变得可触知(2-3mm)，将DEB/藻酸盐混合物注射到靠近皮下生长肿瘤的位置。在给药当天，在注射前通过加入3ml藻酸盐溶液将所有冻干的无菌药物洗脱珠(DEB)水化。
注射体积和药物装载示于表2。当平均肿瘤大小比前一个时间点大超过20％时，进行再次注射。对于B组，在第22和36天再次注射；C组在第19天；D组在第19和第27天；E组在第19、27和36天。
每周两次对每只小鼠的体重和肿瘤大小进行测定和记录。
Figure BDA0000080235800000231
Figure BDA0000080235800000241
表2：小鼠异种移植物研究的组信息
结果：在裸鼠中PSN1肿瘤的生长被与藻酸盐皮下给予的托泊替康和伊立替康DEB所抑制(图13)。在全部两种情况下对照(--)均为藻酸盐溶液中的空载珠。对以下剂量进行再次注射：3.3mg伊立替康(第22和36天)；6.6mg伊立替康(第19天)；0.4mg托泊替康(第19和第27天)和0.2mg托泊替康(第19、27和36天)。(n＝3平均值+/-最大值/最小值)。
托泊替康浓度(0.4和0.2mg)显示出对减小肿瘤体积的效力。在减小肿瘤体积的试验中，伊立替康治疗与托泊替康治疗相当或优于托泊替康治疗。
当肿瘤达到较大的肿瘤体积时，对照小鼠显示出严重的体重下降，这是由于肿瘤引起的恶病质。基于此毒性量度，全部组均未显示出明显的体重减轻，表明所述治疗耐受良好(图14)。
与伊立替康相比，托泊替康引起细胞毒性效应的剂量低得多。在本文测试的全部样品中，更高的伊立替康剂量组显示出肿瘤植入后存活57天的最大潜力。此组中的两只小鼠表现出显著的肿瘤萎缩，其中一只在47天后表现出＞99％的萎缩，并且在57天后没有重新生长的迹象。这些组中的差异可能是由于注射位点的不一致性。在更高的伊立替康剂量治疗中，可在19天后观察到肿瘤大小的增加。这可能是由于药物抗性或药物不足。第二次注射后肿瘤大小的减小表明生长是由于伊立替康全部从所述珠中洗脱而不是由于药物抗性(图13)。
实施例9：在猪模型中内窥镜超声指导的藻酸盐中装载伊立替康的珠的注射
内窥镜超声(EUS)：EUS是一种医疗方法，其中使用内窥镜指引的超声来获得胸腹内部器官或肿瘤的图像。
手术：将EUS镜(直径13mm)经嘴插入被麻醉猪的食道中并传到所有猪邻近的胃中。制备伊立替康DEB/藻酸盐混合物用于对胰腺的直接注射。将更大体积的伊立替康珠混入并悬浮于所述藻酸盐溶液以使得可注射不同剂量的伊立替康。伊立替康浓度的范围是50-300mg(n＝1-2)。用悬浮于2mL藻酸盐溶液的2mL空载DEB注射对照猪。在EUS指导下将19号针头以及导管(用盐水预湿)插入胰腺。将4mL体积的含有所需体积的伊立替康DEB的藻酸盐溶液注射到胰腺中。在术后进行CT扫描。术后对全部猪监测7天。在第7天最后对所述动物进行尸体解剖。通过组织病理性检查和宏观病理学分析胰腺组织。在尸体解剖时，注射位点的平均直径为25.4+/-4.2(20-30)mm。
在微球体注射后，胰腺内高回声的焦点通过EUS清楚可见。注射位点在CT扫描上作为胰腺尾部的低密度区域很明显(参见图15)。
在最多300mg伊立替康的剂量下，通过临床、应用辐射学或宏观病理学，全部猪均未显示出胰腺炎或腹内感染的临床症状。
组织病理学检查证实了外来体巨细胞反应和所述珠周围粒状组织的存在。在对照和药物洗脱珠组中，这些区域周围均有轻度炎症。炎症程度类似而不管所述珠是否含有伊立替康(图16)。
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Claims (24)

1.一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含微球体的组合物，所述微球体包含水不溶性、水溶胀性聚合物以及以可释放形式与所述聚合物结合的化疗剂，其中所述微球体于37℃在水中平衡时包含以聚合物加水的重量计至少40重量％的水，其中所述聚合物在pH7下带有阴离子电荷，并且所述化疗剂带有阳离子电荷并与所述聚合物静电结合。
2.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂是米托蒽醌或通式IV的具有氨基的蒽环类抗生素化合物
Figure FDA0000080235790000011
3.权利要求2的组合物，其中所述蒽环类抗生素是阿霉素。
4.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂是通式I的化合物，包括其盐，
Figure FDA0000080235790000012
其中R1选自H、卤素、羟基以及任选地被羟基、氨基、烷氧基、卤素、酰基和酰氧基取代的低级(C1-6)烷基；
A是C(O)O或CH2；并且
R是NR2R3，其中R2和R3相同或不同并各自代表氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的碳环或杂环基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个任选地被取代的可包含-O-、-S-或＞NR4的杂环，其中R4是氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的苯基；
并且其中基团-A-R与位于喜树碱化合物的A环上任一位置的碳原子键合并且R1在A环或B环上取代。
5.权利要求4的组合物，其中所述化疗剂是伊立替康、托泊替康或它们的衍生物之一。
6.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂具有通式II，包括其盐及其季铵盐衍生物，
Figure FDA0000080235790000021
其中R20和R23各自为羟基或氢原子或一起为CH2OCH2；
R21和R22之一是H，另一个是CH2NR24R25，其中R23和R24相同或不同并各自代表氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的碳环或杂环基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成一个任选地被取代的可包含-O-、-S-或＞NR4的杂环，其中R4是氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的苯基。
7.权利要求1的组合物，其中所述化疗剂选自水溶解度小于0.1g/l的雷帕霉素类似物、其酯和其盐以及其水溶解度小于0.1g/l的紫杉醇类似物、其酯和其盐。
8.前述权利要求任一项的组合物，包含至少两种不同的化疗剂。
9.前述权利要求任一项的组合物，其中所述聚合物是藻酸盐、聚乙烯醇或交联的聚乙烯醇。
10.权利要求9的组合物，其中所述聚合物由每分子具有超过一个烯键式不饱和侧基的聚乙烯醇(PVA)大分子单体通过烯基的自由基聚合而形成。
11.权利要求10的组合物，其中所述大分子单体与烯键式不饱和单体共聚合，所述不饱和单体例如包括非离子和/或离子型单体，所述离子型单体包括阴离子单体。
12.权利要求11的组合物，其中所述烯键式不饱和单体包括具有通式III的离子型单体
Y1BQ1        III
其中Y1选自
Figure FDA0000080235790000031
CH2＝C(R10)-CH2-O-、CH2＝C(R10)-CH2OC(O)-、CH2＝C(R10)OC(O)-、CH2＝C(R10)-O-、CH2＝C(R10)CH2OC(O)N(R11)-、R12OOCCR10＝CR10C(O)-O-、R10CH＝CHC(O)O-、R10CH＝C(COOR12)CH2-C(O)-O-、
Figure FDA0000080235790000032
其中：
R10为氢或C1-C4烷基；
R11为氢或C1-C4烷基；
R12为氢或C1-4烷基或BQ1，其中B和Q1如下所定义；
A1为-O-或-NR11-；
K1为基团-(CH2)rOC(O)-、-(CH2)rC(O)O-、-(CH2)rOC(O)O-、-(CH2)rNR13-、-(CH2)rNR13C(O)-、-(CH2)rC(O)NR13-、-(CH2)rNR13C(O)O-、-(CH2)rOC(O)NR13-、-(CH2)rNR13C(O)NR13-(其中基团R13相同或不同)、-(CH2)rO-、-(CH2)rSO3-，或任选地，一个与B连接的价键，并且r为1-12并且R13为氢或C1-C4烷基；
B是任选地含有一个或多个氟原子并最多包括全氟化的链的直链或支链亚烷基、氧亚烷基、亚烷基氧亚烷基或亚烷基寡聚(氧亚烷基)链，或者，一个价键——如果Q1或Y1含有与B键合的末端碳原子；并且
Q1是阴离子基团。
13.前述权利要求任一项的组合物，其包含粘度改进剂，优选藻酸盐。
14.前述权利要求任一项的组合物，其是一种药物组合物并还包含一种或多种可药用的赋形剂。
15.一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括对人或动物身体给予权利要求1-14任一项的包含微球体的组合物，其中在所述治疗中所述化疗剂从所述微球体中释放出来。
16.权利要求15的方法，其中在所述治疗中，优选在内窥镜超声(EUS)的指导下，将所述组合物注射到所述胰腺肿瘤或囊肿的内部或周边。
17.一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含包括其盐的通式I的化疗剂的组合物
Figure FDA0000080235790000041
其中R1选自H、卤素、羟基以及任选地被羟基、氨基、烷氧基、卤素、酰基和酰氧基取代的低级(C1-6)烷基；
A是C(O)O或CH2；并且
R是NR2R3，其中R2和R3相同或不同并各自代表氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的碳环或杂环基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个任选地被取代的可包含-O-、-S-或＞NR4的杂环，其中R4是氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的苯基；
并且其中基团-A-R与位于喜树碱化合物的A环上任一位置的碳原子键合并且R1在A环或B环上取代；
其中优选在内窥镜超声(EUS)的指导下，将所述试剂直接注射到所述胰腺肿瘤或囊肿的内部或周边。
18.权利要求17的组合物，包含阴离子聚合物基体，所述基体包含所述化疗剂。
19.权利要求18的组合物，其中所述聚合物基体具有权利要求1或10-13任一项所限定的任一特征。
20.权利要求17-19任一项的组合物，还包含粘度改进剂。
21.权利要求17-20任一项的组合物，其是一种药物组合物并还包含一种或多种可药用的赋形剂。
22.一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括优选在内窥镜超声(EUS)的指导下，将权利要求17-21任一项的组合物注射到所述胰腺肿瘤或囊肿的内部或周边。
23.一种用于治疗胰腺肿瘤或囊肿的包含聚合物基体的组合物，所述基体包含通式I的化疗剂，包括其盐，
其中R1选自H、卤素、羟基以及任选地被羟基、氨基、烷氧基、卤素、酰基和酰氧基取代的低级(C1-6)烷基；
A是C(O)O或CH2，并且
R是NR2R3，其中R2和R3相同或不同并各自代表氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的碳环或杂环基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个任选地被取代的可包含-O-、-S-或＞NR4的杂环，其中R4是氢原子、被取代或未被取代的C1-4烷基或者被取代或未被取代的苯基；
并且其中基团-A-R与位于喜树碱化合物的A环上任一位置的碳原子键合并且R1在A环或B环上取代。
24.一种治疗胰腺肿瘤或囊肿的方法，包括优选在内窥镜超声的指导下，将权利要求23的组合物注射到所述胰腺肿瘤或囊肿的内部或周边。
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