JP2014208661A - 膵がんの治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】水不溶性で水膨張性のポリマーを含んでおり、放出可能な形態でポリマーと結合している微小球と、膵臓の腫瘍又は嚢胞の治療に使用される化学療法剤とを含み、微小球が、37℃で水と平衡状態になったときに、ポリマーと水との総重量に基づいて少なくとも40重量%の水を含み、ポリマーが、pH7でアニオン性に荷電され、そして、化学療法剤が、カチオン的に荷電されて、ポリマーと静電的に結合している医薬組成物。前記化学療法剤がアントラサイクリン系化合物又はカンプトテシン系化合物である医薬組成物。
【選択図】なし
Description
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、並びに、任意にヒドロキシル、アミン、アルコキシ、ハロゲン、アシル及びアシルオキシ基で置換されている低級(C1-6)アルキルから選択され;
Aは、C(O)O又はCH2であり;そして
Rは、NR2R3であり、式中、R2及びR3は、同一又は異なっていて、それぞれ、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基、又は、置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−S−若しくは>NR4が挿入されていてもよい、任意に置換されている複素環を形成し、ここで、R4は、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基、又は、置換若しくは非置換フェニル基であり;
そして、式中、−A−R基は、カンプトテシン化合物のA環の任意の位置に位置する炭素原子と結合しており、かつ、R1は、A又はB環において置換されている〕で示される化学療法剤、または、その塩である化学療法剤を含む、組成物が提供される。
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、並びに、任意にヒドロキシル、アミン、アルコキシ、ハロゲン、アシル及びアシルオキシ基で置換されている低級(C1-6)アルキルから選択され;
Aは、C(O)O又はCH2であり;そして
Rは、NR2R3であり、式中、R2及びR3は、同一又は異なっていて、それぞれ、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基、又は、置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−S−若しくは>NR4が挿入されていてもよい、任意に置換されている複素環を形成し、ここで、R4は、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基又は置換若しくは非置換フェニル基であり;
そして、式中、−A−R基は、カンプトテシン化合物のA環の任意の位置に位置する炭素原子と結合しており、かつ、R1は、A又はB環において置換されている〕で示される化学療法剤、または、その塩である化学療法剤を含む、
ポリマーマトリックスを含む組成物であって、膵臓の腫瘍又は嚢胞の治療における使用のための組成物が提供される。
本発明に使用される微小球は、出願者の以前の出願−例えば、WO04/071495、WO06/027567及びWO08/128580を参照すること(特に参照例を参照すること)−に記載されている。しかし、直接の注射による、膵がんの治療における使用については、以前に記載されたことはない。
Y1BQ1 III
〔式中、Y1は、
R10は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
R11は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
R12は、水素又はC1-4アルキル基、又はBQ1であり、ここでB及びQ1は、下記に定義されているとおりであり;
A1は、−O−又は−NR11−であり;
K1は、これらの基(−(CH2)rOC(O)−、−(CH2)rC(O)O−、−(CH2)rOC(O)O−、−(CH2)rNR13−、−(CH2)rNR13C(O)−、−(CH2)rC(O)NR13−、−(CH2)rNR13C(O)O−、−(CH2)rOC(O)NR13−、−(CH2)rNR13C(O)NR13−(ここで基R13は同一又は異なっている)、−(CH2)rO−、若しくは、−(CH2)rSO3−)、又は、任意にBと組み合わされて、原子価結合であり、ここで、rは、1〜12であり、R13は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
Bは、任意に、パーフルオロ化鎖までを含む1個以上のフッ素原子を含有する、直鎖若しくは分岐鎖のアルカンジイル、オキサアルキレン、アルカンジイルオキサアルカンジイル若しくはアルカンジイルオリゴ(オキサアルカンジイル)鎖であるか、又はQ1若しくはY1が、Bに結合している末端炭素原子を含有する場合、原子価結合であり;そして
Q1は、イオン性基である〕
を有する。
本発明の第1態様において、任意のカチオン性荷電化学療法剤を使用することができる。作用物質は、細胞毒性であることができる。細胞毒性剤は、細胞に対して直接的に毒性があるものであり、その生殖又は増殖を防止する。適切な細胞毒性剤は、例えば、ドキソルビシン及ミトキサントロン、並びにWO04071495に開示されている他の化合物のようなアントラサイクリン化合物、トポテカン及びイリノテカン、並びにWO2006027567に記載されている誘導体のようなカンプトテシン化合物である。
R1は、H、任意にヒドロキシル、アミン、アルコキシ、ハロゲン、アシル若しくはアシルオキシ基で置換されている低級(C1-6)アルキル、又はハロゲンであり;そして
Rは、NR2R3であり、式中、R2及びR3は、同一又は異なっていて、それぞれ、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基、又は、置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−S−若しくは>NR4が挿入されていてもよい、任意に置換されている複素環を形成し、ここで、R4は、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基又は置換若しくは非置換フェニル基であり;
そして、式中、−O−CO−R基は、カンプトテシン化合物のA環の9、10又は11位のいずれかに位置する炭素原子と結合している〕を有し、その塩が含まれる。
Qは、OCO又は−COO−であり、そしてAは、C2-4アルカンジイルである。
R20及びR23は、それぞれヒドロキシ若しくは水素であるか、又は一緒になってCH2OCH2であり;
R21及びR22のうちの一方はHであり、他方はCH2NR24R25であり、ここで、R23及びR24は、同一又は異なっていて、それぞれ水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基又は置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−S−若しくは>NR4が挿入されていてもよい、任意に置換されている複素環を形成し、R4は、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基又は置換若しくは非置換フェニル基である〕を有し、その塩及び第四級誘導体が含まれる。この主張に適した化合物の一つの例は、トポテカンであり、ここで、R20はヒドロキシであり、R22及びR23は水素であり、R21はCH2NR24R25であり、そしてR24及びR25は両方ともメチルである。
本発明を、膵臓の腫瘍(膵がん)又は嚢胞を治療するために使用することができる。腫瘍は、癌性又は良性であってもよい。嚢胞は、膵臓の頭部、体部及び尾部内の液体の集合である。幾つかの嚢胞は良性である。しかし、他は、癌性又は前癌性であり、本発明は両方を治療するために使用することができる。
微小球は、WO2004/071495に記載されている方法により、「低AMPS」又は「高AMPS」生成物として合成する。「高AMPS」生成物を以下の実施例に使用する。簡潔には、アセタール結合エチレン性不飽和基を有するポリビニルアルコールマクロマーと2−アクリルアミド−2−メチル−プロパンスルホネートとの重量比約1:1の水性混合物を、酢酸酪酸セルロース安定剤を含有する酢酸ブチルの連続相に撹拌機を用いて懸濁し、レドックス開始剤を使用してラジカル重合して、ビーズを形成し、それを洗浄し、乾燥し、後の実施例で使用する100〜300μmの画分を含むサイズ画分にふるい分けする。微小球の平衡含水量は、94〜95重量%である。
イリノテカン担持スルホン酸修飾PVAヒドロゲル微小球は、WO2006/027567に詳述されているように調製した(イリノテカンの担持及び塞栓形成ビーズからの溶出については実施例1を参照すること)。薬剤担持ビーズを、凍結乾燥して(WO2006/027567の実施例5を参照すること)水を除去し、ガンマ線照射を使用して滅菌した。
トポテカン担持スルホン酸変性PVAヒドロゲル微小球は、22.73mgのトポテカン(Dabur Pharma Ltdの黄色粉末)を用意し、5mLの水に溶解して、4.55mg/mLの溶液を作製することによって調製した。4.39mLのこの溶液を1mLのPVAヒドロゲルビーズスラリー(サイズ範囲500〜700μm)と混合すると、溶液は黄色から無色に変わり、青色ビーズは1時間以内に緑色に変わった。図1は、緑色である担持PVAヒドロゲルビーズの画像を示す。担持溶液における残留薬剤の涸渇測定によると、推定薬剤担持は19.8mgであり、担持効率は99.2%である。担持ビーズのサイズは492±42μmであり、500〜700μm範囲の未担持PVAヒドロゲルビーズの約600μmと比較して、減少している。
1mLのPVAヒドロゲルビーズを、3mLの15.46mg/mLトポテカン溶液と3時間ローラー混合した。担持量は、PE Lamda 25 UVを384nmで使用する涸渇法によりビーズ1MLあたり38.7mg(2度実施の平均)と測定した。担持ビーズを、担持溶液から分離し、200mLのPBSと周囲温度でローラー混合した。特定の時点で、少量の溶液を取り、濃度決定するための384nmにおけるUV測定のために希釈した。溶出プロフィールを図2及び3に示し、実施例1に概説された同様の方法を使用して調製されたイリノテカン担持ビーズと比較した。
20,000個のPSN1細胞を96ウエルプレートに播種し、一晩放置してウエル表面に接着させた。薬剤溶液を、細胞培地により1000μg/mlから1×10-8μg/mlまで連続的に希釈した。培地を細胞から除去し、各濃度200μlを細胞に加え(n=7)、ブランクの対照には200μlの培地を加えた(n=12)。24、48及び72時間後、細胞をPBS(×3)で洗浄し、100μlの培地を加えた。MTSアッセイは、20μlのMTS溶液を各ウエルに加え、2時間インキュベートする(37℃、5%CO2)ことにより行なった。各ウエルの490nmでの吸光度は、Biotekプレート読み取り機を使用して決定した。細胞生存率は、対照群に対する割合として計算した(全ての試料から、培地及びMTS溶液ブランク吸光度値を差し引いた)。
前処置:107個のPSN−1細胞(細胞株)を、皮下移植のために、インビトロでの継代から調製した。マウスを予定された処置に対して無作為化した。
麻酔:なし
臨床手順:腫瘍が触知可能(2〜3mm)になったとき、イリノテカンビーズ/アルギン酸塩混合物を皮下で増殖している腫瘍(これは腫瘍細胞注射の5日後に生じた)の近くに注射した。
PSN1細胞を、適切な細胞培地により100,000細胞ml-1の濃度に希釈した。8チャンネルマルチウエルピペットを使用して、200μlの細胞溶液を、滅菌平底96ウエルプレート(Cellstar(登録商標)、655180)の各ウエルに加え、20,000個の細胞を200の培地に播種し、インキュベーター(37℃、5%CO2)の中に20時間静置した。20時間後、細胞培地を除去し、新たな培地に代えた。
式1:細胞生存率の計算
前処置:107個のPSN−1細胞(細胞株)を、皮下移植のためにインビトロでの継代から調製した。マウスを予定された処置に対して無作為化した。
麻酔:なし
臨床手順:腫瘍が触知可能(2〜3mm)になったとき、ドキソルビシンビーズ/アルギン酸塩混合物を皮下増殖腫瘍(これは腫瘍細胞注射の5日後に生じた)の近くに注射した。
前処置:PSN−1腫瘍片(ヒト悪性膵癌)を皮下移植のためにインビボでの継代から調製した。マウスを予定された処置に対して無作為化した。
麻酔:なし
臨床手順:6日後、腫瘍は触知可能(2〜3mm)になり、DEB/アルギン酸塩混合物を、皮下増殖腫瘍の近くに注射した。注射の前に、全ての凍結乾燥した滅菌薬剤溶出ビーズ(DEB)を、3mlのアルギン酸塩溶液の添加により、投与日に水和した。
超音波内視鏡検査(EUS):EUSは、内視鏡により方向付けられる超音波を使用して、胸部及び腹部の内臓又は腫瘍の画像を得る医学的手法である。
手順:全てのブタにおいて、EUSスコープ(直径13mm)を、麻酔をかけたブタの食道に口腔を介して挿入し、近位胃まで通した。イリノテカンDEB/アルギン酸塩混合物を、膵臓への直接注射のために調製した。異なる用量のイリノテカンを注射するため、より量の多い複数量のイリノテカンビーズを、アルギン酸塩溶液に混合し、懸濁した。イリノテカン濃度は、50〜300mgの範囲であった(n=1〜2)。対照ブタには、2mlのアルギン酸塩溶液に懸濁した2mLの未担持DEBを注射した。膵臓に、EUSとカテーテル(食塩水で湿潤済)の誘導下で19ケージ針を刺入した。必要量のイリノテカンDEBを含有するアルギン酸塩溶液の4mLの容量を、膵臓に注射した。CTスキャンを、処置の後に実施した。全てのブタを処置後7日間モニターした。動物は、7日目の終わりに屍検を受けた。膵臓組織を、組織病理学検査及び肉眼病変により分析した。屍検では、注射部位の平均直径は、25.4±4.2(20〜30)mmであった。
Claims (24)
- 水不溶性で水膨張性のポリマーを含んでおり、放出可能な形態で前記ポリマーと結合している微小球と、膵臓の腫瘍又は嚢胞の治療に使用される化学療法剤とを含み、
前記微小球が、37℃で水と平衡状態になったときに、ポリマーと水との総重量に基づいて少なくとも40重量%の水を含み、
前記ポリマーが、pH7でアニオン性に荷電され、そして、前記化学療法剤が、カチオン的に荷電されて、前記ポリマーと静電的に結合している、組成物。 - 前記化学療法剤が、ミトキサントロン、又は、一般式IV:
- 前記アントラサイクリンがドキソルビシンである、請求項2記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、一般式I:
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、並びに、任意にヒドロキシル、アミン、アルコキシ、ハロゲン、アシル及びアシルオキシ基で置換されている低級(C1-6)アルキルから選択され;
Aは、C(O)O又はCH2であり;そして
Rは、NR2R3であり、式中、R2及びR3は、同一又は異なっていて、それぞれ、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基、又は、置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−S−若しくは>NR4が挿入されていてもよい、任意に置換されている複素環を形成し、ここで、R4は、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基、又は、置換若しくは非置換フェニル基であり;
そして、式中、−A−R基は、前記カンプトテシン化合物のA環の任意の位置に位置する炭素原子と結合しており、かつ、R1は、A又はB環において置換されている〕
で示される化合物、または、その塩である、請求項1に記載の組成物。 - 前記化学療法剤がイリノテカン、トポテカン又はそれらの誘導体の1つである、請求項4記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、一般式II:
R20及びR23は、それぞれヒドロキシ若しくは水素であるか、又は一緒になってCH2OCH2であり;
R21及びR22のうちの一方はHであり、他方はCH2NR24R25であって、ここで、R23及びR24は、同一又は異なっていて、それぞれ水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基、又は、置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−S−若しくは>NR4が挿入されていてもよい、任意に置換されている複素環を形成し、ここで、R4は、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基、又は、置換若しくは非置換フェニル基である〕を有し、または、その塩若しくは第四級誘導体である、請求項1記載の組成物。 - 前記化学療法剤が、0.1g/l未満の水溶性を有するラパマイシン類似体、そのエステル及び塩、並びに0.1g/l未満の水溶性を有するパクリタキセル類似体、そのエステル及び塩から選択される、請求項1記載の組成物。
- 少なくとも2つの異なる化学療法剤を含む、請求項1〜7のいずれか1項記載の組成物。
- 前記ポリマーが、アルギン酸塩、ポリビニルアルコール又は架橋ポリビニルアルコールである、請求項1〜8のいずれか1項記載の組成物。
- 前記ポリマーが、エチレン性基のラジカル重合によって、1分子あたり1より多いエチレン性不飽和ペンダント基を有するポリビニルアルコール(PVA)マクロモノマーから形成される、請求項9記載の組成物。
- 前記マクロマーが、例えば、非イオン性モノマー、及び/又は、アニオン性モノマーを含むイオン性モノマーを含む、エチレン性不飽和モノマーと共重合される、請求項10記載の組成物。
- 前記エチレン性不飽和モノマーが、一般式III:
Y1BQ1 III
〔式中、Y1は、
R10は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
R11は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
R12は、水素又はC1-4アルキル基、又はBQ1であり、ここでB及びQ1は、下記に定義されているとおりであり;
A1は、−O−又は−NR11−であり;
K1は、これらの基(−(CH2)rOC(O)−、−(CH2)rC(O)O−、−(CH2)rOC(O)O−、−(CH2)rNR13−、−(CH2)rNR13C(O)−、−(CH2)rC(O)NR13−、−(CH2)rNR13C(O)O−、−(CH2)rOC(O)NR13−、−(CH2)rNR13C(O)NR13−(式中、基R13は同一又は異なっている)、−(CH2)rO−、若しくは、−(CH2)rSO3−)、又は、任意にBと組み合わされて、原子価結合であり、ここで、rは、1〜12であり、R13は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
Bは、任意に、パーフルオロ化鎖までを含む1個以上のフッ素原子を含有する、直鎖若しくは分岐鎖のアルカンジイル、オキサアルキレン、アルカンジイルオキサアルカンジイル若しくはアルカンジイルオリゴ(オキサアルカンジイル)鎖であるか、又は、Q1若しくはY1が、Bに結合している末端炭素原子を含有する場合、原子価結合であり;そして
Q1は、アニオン性基である〕
を有するイオン性モノマーを含む、請求項11に記載の組成物。 - 粘度調整剤、好ましくはアルギン酸塩を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物。
- 医薬組成物であり、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項1〜13のいずれか1項記載の組成物。
- 膵臓の腫瘍又は嚢胞の治療方法であって、請求項1〜14のいずれか1項記載の微小球を含む組成物をヒト又は動物の身体に投与する工程を含み、前記治療において、前記化学療法剤が前記微小球から放出される方法。
- 前記治療において、前記組成物が、好ましくは超音波内視鏡(EUS)の誘導下で、前記膵臓の腫瘍若しくは嚢胞の中に又はその周囲に注射される、請求項15記載の方法。
- 一般式I:
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、並びに、任意にヒドロキシル、アミン、アルコキシ、ハロゲン、アシル及びアシルオキシ基で置換されている低級(C1-6)アルキルから選択され;
Aは、C(O)O又はCH2であり;そして
Rは、NR2R3であり、式中、R2及びR3は、同一又は異なっていて、それぞれ、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基、又は、置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−S−若しくは>NR4が挿入されていてもよい、任意に置換されている複素環を形成し、ここで、R4は、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基又は置換若しくは非置換フェニル基であり;
そして、式中、−A−R基は、前記カンプトテシン化合物のA環の任意の位置に位置する炭素原子と結合しており、かつ、R1は、A又はB環において置換されている〕
で示される化学療法剤、または、その塩を含む、
膵臓の腫瘍又は嚢胞の治療に使用される組成物であって、
作用物質が、好ましくは超音波内視鏡(EUS)の誘導下で、前記膵臓の腫瘍若しくは嚢胞の中に又はその周囲に注射される、組成物。 - 前記化学療法剤を含むアニオン性ポリマーマトリックスを含有する、請求項17記載の組成物。
- 前記ポリマーマトリックスが、請求項1及び10〜13のいずれか1項に定義された特徴のいずれかを有する、請求項18記載の組成物。
- 粘度調整剤を更に含む、請求項17〜19のいずれか1項記載の組成物。
- 医薬組成物であり、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項17〜20のいずれか1項記載の組成物。
- 膵臓の腫瘍又は嚢胞の治療方法であって、請求項17〜21のいずれか1項記載の組成物を、好ましくは超音波内視鏡(EUS)の誘導下で、前記腫瘍若しくは嚢胞の中に又はその周囲に注射する工程を含む方法。
- 一般式I:
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、並びに、任意にヒドロキシル、アミン、アルコキシ、ハロゲン、アシル及びアシルオキシ基で置換されている低級(C1-6)アルキルから選択され;
Aは、C(O)O又はCH2であり;そして
Rは、NR2R3であり、式中、R2及びR3は、同一又は異なっていて、それぞれ水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基又は置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−S−若しくは>NR4が挿入されていてもよい、任意に置換されている複素環を形成し、ここで、R4は、水素原子、置換若しくは非置換C1-4アルキル基又は置換若しくは非置換フェニル基であり;
そして、式中、−A−R基は、カンプトテシン化合物のA環の任意の位置に位置する炭素原子と結合しており、かつ、R1は、A又はB環において置換されている〕
で示される化学療法剤、または、その塩を含む、
ポリマーマトリックスを含む組成物であって、
膵臓の腫瘍又は嚢胞の治療に使用される組成物。 - 膵臓の腫瘍又は嚢胞の治療方法であって、請求項23項記載の組成物を、好ましくは超音波内視鏡の誘導下で、前記腫瘍若しくは嚢胞の中に又はその周囲に注射する工程を含む方法。
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