CN102295684B - 胰岛素a链hla-a*0201限制性ctl表位改造肽配体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胰岛素A链HLA-A*0201限制性CTL表位改造肽配体（APL），是将人源化NOD小鼠的胰岛素A链HLA-A*0201限制性天然CTL表位mInsA2-10中的第6位氨基酸L-Cys替换为D-Cys而得，其氨基酸序列如SEQIDNo.1所示；由于该天然CTL表位与人类表位存在高度的交叉反应性，而该APL在人源化NOD小鼠体外细胞免疫功能实验中具有显著抑制天然表位特异性CTL应答的特性，且肽本身具有易于规模性制备和纯化、使用安全等特点，因此，本发明的APL可单独或联合其他免疫显性自身抗原表位或APL应用于I型糖尿病治疗性负调肽疫苗的研制，在人类I型糖尿病治疗领域具有潜在、良好的开发应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种抗原表位改造肽配体（altered peptide ligand, APL），特别涉及胰岛素A链（mInsA）的HLA-A*0201限制性CTL表位APL。
背景技术
I型糖尿病（Type 1 diabetes, T1D）是T淋巴细胞介导的以清除生成胰岛素的β细胞为特点的一类自身免疫性疾病，多发于儿童及青少年。同时，由于高血糖可能进一步引发眼、血液、心血管和神经系统疾病，预防和控制胰腺组织破坏等病理性自身免疫反应症状也非常重要。目前，T1D主要以外源胰岛素替代为主要治疗手段，费用高昂且副作用大，因此，急需寻找一种能够有效下调自身免疫状态的干预性治疗策略。
近年来，对于T1D的免疫治疗策略主要包括以下几类：化学药物（如环孢素A、雷帕霉素、细胞因子或细胞因子受体）治疗；抗体（如CD3单抗、CD20单抗、抗淋巴细胞球蛋白抗体）介导的治疗；小分子蛋白抑制剂（如酪氨酸激酶抑制剂）治疗；抗原特异性耐受策略（如天然肽诱导耐受、APL诱导耐受、抗原肽偶联ECDI固定的抗原递呈细胞诱导耐受、负载抗原肽的纳米微粒诱导耐受）。其中，化学药物及抗体等介导的广泛非特异性免疫耐受虽然在一些动物及临床试验中取得了较好的结果，但同时也带来了更大的致病风险。
动物实验证实：给予非肥胖性糖尿病（NOD）小鼠口服或接种自身抗原，可减缓甚至完全阻断T1D的发生、发展，其免疫耐受重建的机制主要包括克隆缺失、克隆无能、主动抑制及旁观者抑制等。相对于结构复杂的大分子天然抗原，小分子表位肽具有更易诱导免疫耐受、相对安全、易于实现规模制备和纯化等优点，最重要的是可以通过一些氨基酸位点的化学修饰最大限度地增强其免疫调节的能力。
近年来，在NOD小鼠模型研究中有愈来愈多的证据表明自身反应性CD8+ T细胞（即细胞毒T淋巴细胞，CTL）在糖尿病致病机制中具有十分重要的作用。单独将从发生T1D的NOD小鼠胰岛中新鲜分离出的CD4+ T细胞过继性转移给NOD scid小鼠，并不能诱导T1D的发生；但单独输注发生T1D的NOD小鼠胰岛浸润CD8+ T细胞，却能在剔除CD4+ T细胞的NOD或NOD scid小鼠中很快诱发T1D，而剔除CD8+ T细胞或敲除CD8α的NOD小鼠同样表现为T1D抵抗。此外，研究报道，T1D的发生与HLA-A*0201分子密切相关。因此，近年来陆续鉴定了系列人和小鼠T1D自身抗原HLA-A*0201限制性CTL表位，其中部分存在较高的人、鼠交叉反应性。利用这些CTL表位肽在NOD小鼠体内有效地诱导特异性CTL免疫耐受，对T1D具有一定的防治作用。
在HLA-A*0201转基因NOD小鼠[NOD.129P2(B6)-β 2m tm1Unc Tg(HLA-A/H2-D/2M)]中，T1D的发病时间较普通NOD小鼠提前，且程度加重，是良好的人源化NOD小鼠。在人源化NOD小鼠中，mInsA2-10 已被证实为HLA-A*0201限制性优势CTL表位，且与人源抗原序列具有同源性。因此，通过改造mInsA2-10来获得对自身反应性CTL具有负调节效应的APL，对T1D的防治研究具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于对人源化NOD小鼠的HLA-A*0201限制性优势CTL表位mInsA2-10（氨基酸序列为Ile-Val-Asp-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile）进行改造，从而获得对自身反应性CTL具有负调节效应的APL；目的之二在于提供所述APL在制药领域中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1．mInsA的HLA-A*0201限制性CTL表位APL，氨基酸序列如Ile-Val-Asp-Gln-Cys- Cys-Thr-Ser-Ile所示，其中第6位Cys为D型氨基酸。也就是说，该APL是将mInsA2-10中的第6位氨基酸L-Cys替换为D-Cys而得。
2．所述mInsA的HLA-A*0201限制性CTL表位APL在制备T1D治疗性负调肽疫苗中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明公开的人源化NOD小鼠的HLA-A*0201限制性天然CTL表位mInsA2-10与人类表位之间存在高度的交叉反应性，而本发明的APL在人源化NOD小鼠体外细胞免疫功能实验中具有显著抑制天然表位特异性CTL应答的特性，且肽本身具有易于规模性制备和纯化、使用安全等特点，因此，本发明的APL可单独或联合其他免疫显性自身抗原表位肽或APL应用于T1D治疗性负调肽疫苗的研制，在人类T1D治疗领域具有潜在、良好的开发应用前景。
附图说明
图1为APL与HLA-A*0201分子的相对亲和力检测。
图2为ELISpot法检测APL对胰腺特异性T淋巴细胞IFN-γ分泌能力的影响，*表示两组间比较有显著性差异（P＜0.05）。
图3为胞内因子染色法检测APL对表位特异性CTL IFN-γ分泌能力的影响。
图4为CFSE染色法检测APL对表位特异性CTL增殖能力的影响。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的优选实施例进行详细的描述。
一、APL的设计与初步筛选
采用软件InsightII对拟改造表位mInsA2-10 与HLA-A*0201的复合物（pMHC）进行建模，得到pMHC的结构。将拟改造表位mInsA2-10进行单个或多个氨基酸位点的D-型氨基酸替换，得到一系列APL。分别计算mInsA2-10及各APL第1位与第9位Cα原子（C1-C9）的距离、各APL在分子动力学模拟过程中相对mInsA2-10初始坐标发生位置变化的均方根偏差（RMSD）以及mInsA2-10及各APL与HLA-A*0201分子之间的H键数目。分析各APL与mInsA2-10的匹配情况，初步筛选出C1-C9距离变化较小、RMSD相对较小、H键数目不变或增加的APL（见表1）进行进一步实验。
表1 APL的初步筛选结果
表1中的mInsA2-10D-D3表示将mInsA2-10中第3位氨基酸L-Asp替换为D-Asp（SEQ ID No.2），mInsA2-10D-Q4表示将mInsA2-10中第4位氨基酸L-Gln替换为D-Gln（SEQ ID No.3），mInsA2-10D-C6表示将mInsA2-10中第6位氨基酸L-Cys替换为D-Cys（SEQ ID No.1），mInsA2-10D-D3,D-C6表示将mInsA2-10中第3位氨基酸L-Asp替换为D-Asp以及第6位氨基酸L-Cys替换为D-Cys（SEQ ID No.4）。
二、APL的合成、纯化及鉴定
将初步筛选出的APL委托杭州中肽生化有限公司进行固相合成，合成方案采用标准Fmoc方案，所得目的多肽粗品用高效液相色谱法进行纯化，纯化多肽经反相高效液相色谱法和质谱法进行纯度和分子量鉴定后，冷冻干燥，温度-70℃保存，备用。
三、APL与HLA-A*0201分子的相对亲和力检测
设7个实验组：HIVpol476-484组（氨基酸序列为ILKEPVHGV，阳性对照）、OVA257-264组（氨基酸序列为AHTKDGFNF，无关对照）、mInsA2-10组、mInsA2-10D-D3组、mInsA2-10D-Q4组、mInsA2-10D-C6组、mInsA2-10D-D3,D-C6组。将1×106个T2细胞悬于1mL含有100μg/mL各组对应肽及3μg/mL β2m的无血清RPMI-1640培养基中，置温度为37℃、CO2体积分数为5%的细胞培养箱中孵育18h，用PBS洗涤两次，加入抗HLA-A*0201单抗（BB7.2），4℃孵育30min，用PBS洗涤两次，再加入按体积比1:50或1:100稀释的FITC标记二抗（山羊抗小鼠IgG）100μL，4℃孵育30min，进一步洗涤后用流式细胞仪（Becton-Dickinson公司）检测荧光强度。各表位肽或APL与HLA-A*0201分子结合的荧光强度用平均荧光强度百分数（%MFI）表示。
结果如图1所示，在4个初步筛选出的APL中，mInsA2-10D-C6与HLA-A*0201分子的相对亲和力与天然表位mInsA2-10最接近。
四、APL对自身反应性CTL的负调节效应检测
选择16-20周龄雌性HLA-A*0201转基因NOD小鼠[NOD.129P2(B6)-β 2m tm1Unc Tg(HLA-A/ H2-D/2M)]，用血糖仪每周监测小鼠血糖变化，取血糖值≤11.1mol/L的糖尿病前驱期小鼠进行下述实验。
1、ELISpot法检测APL对胰腺特异性T淋巴细胞分泌IFN-γ能力的影响
设7个实验组：mInsA2-10组、mInsA2-10＋mInsA2-10D-D3组、mInsA2-10＋mInsA2-10D-Q4组、mInsA2-10＋mInsA2-10D-C6组、mInsA2-10＋mInsA2-10D-D3,D-C6组、mInsA2-10＋OVA257-264组、OVA257-264组。取7只小鼠，采用颈部脱臼法取出胰腺，将胰腺组织剪碎悬于6.4mL HBSS溶液中，再转移至2支10mL离心管中轻柔吹打，每管加入5mg/mL的胶原酶V 800μL，吹打均匀，37℃孵育14min进行消化，再每管加入含有体积分数为2%的FBS的HBSS溶液10mL终止消化，用200目筛网过滤后转移至干净离心管中，1200rpm离心2min洗两遍，弃上清，用10mL HBSS溶液重悬，再每管加入10mg/mL的DNase 1μL，混匀，1200rpm离心2min，弃上清，采用密度梯度离心法分离淋巴细胞，用10mL无血清RPMI-1640培养基洗涤并重悬，调整细胞浓度为5.0×105/mL。取100μL铺板，按实验分组分别加入对应肽，刺激24h后，采用ELISpot试剂盒（达科为公司）检测胰腺特异性T淋巴细胞分泌IFN-γ的情况。
结果如图2所示，mInsA2-10D-D3、mInsA2-10D-Q4、mInsA2-10D-C6或mInsA2-10D-D3,D-C6与mInsA2-10共同刺激CTL分泌的IFN-γ均较mInsA2-10单独刺激CTL明显降低，其中mInsA2-10D-C6与mInsA2-10共同刺激CTL分泌的IFN-γ最少，差异显著（P＜0.05），而无关对照肽OVA257-264与mInsA2-10共同刺激CTL分泌的IFN-γ与mInsA2-10单独刺激接近，说明mInsA2-10D-D3、mInsA2-10D-Q4、mInsA2-10D-C6和mInsA2-10D-D3,D-C6都是具有负调效应的APL，其中又以mInsA2-10D-C6的负调效应最强。
2、胞内因子染色法检测APL对表位特异性CTL分泌IFN-γ能力的影响
设4个实验组：mInsA2-10组（单倍剂量组）、mInsA2-10＋mInsA2-10组（双倍剂量组）、mInsA2-10＋mInsA2-10D-C6组、mInsA2-10＋mInsA2-10D-D3组。将溶于完全弗氏佐剂的mInsA2-10经腹腔免疫小鼠，每隔7天免疫1次，共免疫2次。末次免疫后第三天，采用密度梯度离心法分离得到脾脏单个核细胞，用含有体积分数为10%的FBS的RPMI-1640培养基洗涤并重悬，调整细胞浓度为1.2×106/mL。以1mL/孔接种于48孔板，每孔加入mInsA2-10至终浓度为10μg/mL，刺激1个周期后，加入负载mInsA2-10的同源DC，于第2个周期的第3天，再按照实验分组分别加入mInsA2-10（单倍剂量组终浓度为10μg/ml，双倍剂量组终浓度为20μg/ml）或mInsA2-10+APL（终浓度各为10μg/ml）以及0.7μL高尔基阻断剂，6小时后用胞内因子染色试剂盒（eBioscience公司）对细胞表面分子CD3、CD8以及细胞因子IFN-γ进行染色，流式细胞仪测定CD3＋CD8＋IFN-γ＋T细胞所占百分率，以此判断表位特异性CTL分泌IFN-γ的情况。
结果如图3所示，mInsA2-10＋mInsA2-10D-C6组的CD3＋CD8＋IFN-γ＋T细胞百分率较单倍和双倍剂量mInsA2-10组均显著降低（P＜0.05），说明mInsA2-10D-C6能够显著下调mInsA2-10诱导的特异性CTL分泌IFN-γ的能力。
3、CFSE染色法检测APL对特异性CTL增殖能力的影响
设4个实验组：mInsA2-10组（单倍剂量组）、mInsA2-10＋mInsA2-10组（双倍剂量组）、mInsA2-10＋mInsA2-10D-C6组、mInsA2-10＋mInsA2-10D-D3组。将溶于完全弗氏佐剂的mInsA2-10经腹腔免疫小鼠，每隔7天免疫1次，共免疫2次。末次免疫后第三天，采用密度梯度离心法分离得到脾脏单个核细胞，用含有体积分数为10%的FBS的RPMI-1640培养基洗涤并重悬，调整细胞浓度为1.2×106/mL。取1mL置1.5mL EP管中，1200rpm离心10min，弃上清，用CFSE稀释液（将5μL浓度为10mmol/L的CFSE储备液与10mL含有质量分数为0.1%的BSA的PBS混合即得）重悬细胞，37℃孵育5min，加入2mL FBS终止染色，1200rpm离心8min，弃上清，用含有体积分数为10%的FBS的RPMI-1640培养基洗涤并重悬，37℃孵育30min，再用含有体积分数为10%的FBS的RPMI-1640培养基洗涤并重悬，调整细胞浓度为1.2×106/mL。以1mL/孔接种于48孔板，按实验分组分别加入mInsA2-10（单倍剂量组终浓度为10μg/ml，双倍剂量组终浓度为20μg/ml）或mInsA2-10+APL（终浓度各为10μg/ml），置温度为37℃、CO2体积分数为5%的细胞培养箱中孵育5d，吸出细胞，1200rpm离心10min，弃上清，用100μL 0.01M PBS重悬，再加入Alexa Flour 750标记的抗小鼠CD3抗体和APC标记的抗小鼠CD8抗体标记细胞，流式细胞仪测定CD3＋CD8＋CFSE＋T细胞的CFSE荧光强度，以此判断表位特异性CTL的增殖情况。
结果如图4所示，mInsA2-10＋mInsA2-10D-C6组的CD3＋CD8＋CFSE＋T细胞的CFSE荧光强度较单倍和双倍剂量mInsA2-10组均显著降低（P＜0.05），说明mInsA2-10D-C6能够显著抑制mInsA2-10诱导的特异性CTL的增殖。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过本发明的优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变而不偏离本发明所附权利要求书所限定的精神和范围。
<110> 中国人民解放军第三军医大学
<120> 胰岛素A链HLA-A*0201限制性CTL表位改造肽配体及其应用
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1.胰岛素A链HLA-A*0201限制性CTL表位改造肽配体，其特征在于，氨基酸序列如Ile-Val-Asp-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile所示，其中第6位Cys为D型氨基酸。
2.权利要求1所述的胰岛素A链HLA-A*0201限制性CTL表位改造肽配体在制备I型糖尿病治疗性负调肽疫苗中的应用。
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| Immunological Characterization and Therapeutic Activity of an Altered-Peptide Ligand, NBI-6024, Based on the Immunodominant Type 1 Diabetes Autoantigen Insulin B-Chain (9–23) Peptide;David G. Alleva et al.;《Diabetes》;20020731;第51卷(第7期);2126-2134 * |
| Immunomodulation in Type 1 Diabetes by NBI-6024, an Altered Peptide Ligand of the Insulin B(9-23) Epitope;D.G.Alleva et al.;《Scandinavian Journal of Immunology》;20060131;第63卷(第1期);59-69 * |
| 基于胰岛素的Ⅰ型糖尿病负调肽疫苗的研究;舒驰;《中国优秀硕士学位论文全文数据库》;20111201(第12期) * |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130206 Termination date: 20150831 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |