CN102276615A

CN102276615A - 一种制备甲酰阿地咪的方法

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Publication number: CN102276615A
Application number: CN2011102480442A
Authority: CN
Inventors: 秦勇; 宋颢; 王雨
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2011-08-26
Filing date: 2011-08-26
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2031-08-26
Also published as: CN102276615B

Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了一种制备甲酰阿地咪的方法。本发明提供的制备甲酰阿地咪的方法合成路线短、反应步骤少，而且甲酰阿地咪的收率高。实验表明本发明所述制备方法甲酰阿地咪的收率可达30％以上，可用于甲酰阿地咪的大量制备，满足对甲酰阿地咪进一步开展药效学研究的需要。此外，本发明所述制备方法操作简单，原料及试剂都廉价易得，适于工业化生产。

Description

一种制备甲酰阿地咪的方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及一种制备甲酰阿地咪的方法。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，而化学治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。近年来，随着化疗药物不断问世，临床肿瘤治疗水平已有了很大提高，但肿瘤细胞的多药耐药性(multi-drug residence，MDR)在肿瘤化学治疗过程中的负面影响也日益显现。据美国癌症协会估计，超过90％的肿瘤患者的死亡在不同程度上与耐药性的产生有关，肿瘤细胞的多药耐药性已成为造成临床治疗肿瘤失败的主要原因之一(Molecular and Cellular Biology ofMultidrug Resistance in Tumor Cells；Robinson，I.B.，Ed.；Plenum Press：NewYork，1991)。因此，如何有效克服肿瘤细胞多药耐药性的产生已成为肿瘤治疗中亟待解决的重要问题之一。

1993年McAlpine等发现真菌Aspergillus fischerii(var.brasiliensis)的提取物中的三种成分阿地咪((-)-ardeemin)、乙酰阿地咪(5-N-acetylardeemin)和15b羟基乙酰阿地咪(15b-hydroxy-5-N-acetylardeemin)能够逆转肿瘤细胞耐药，恢复对长春新碱耐药的肿瘤细胞株对药物的敏感性，其中乙酰阿地咪的MDR逆转作用比传统的逆转多药耐药试剂钙拮抗剂维拉帕米(verapamil)强十倍(Hochlowski，J.E et al.J Antibiot(Tokyo).1993，46，380；Karwowski，J.P.et al.J Antibiot(Tokyo).1993，46，374)。随后，Danishefsky等在对乙酰阿地咪2的药理活性及其作用机制的研究中发现，乙酰阿地咪可通过抑制P-糖蛋白的功能，阻滞药物外排，增加药物在细胞内的集聚，从而逆转肿瘤细胞对药物的耐受。在体外培养的白血病耐药细胞株、肺癌耐药细胞株以及小鼠P388白血病荷瘤模型中，乙酰阿地咪均能显著降低肿瘤细胞对抗肿瘤药物的抗药性，且其全身毒性作用显著低于维拉帕米(Chou，T.C.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1998，95，8369)。鉴于乙酰阿地咪良好的逆转肿瘤耐药活性和较小的毒副作用，该化合物极有希望被开发用于在抗肿瘤治疗中克服肿瘤细胞的耐药性，是具有潜在药用价值的明星分子，其合成也引起了合成化学家和药物学家的关注。

由于从真菌发酵液和菌丝体中提取分离乙酰阿地咪难度较大，且收率低，因此人们采用合成方法获得乙酰阿地咪。申请号为200910164330.3的中国专利中公开了，在进行阿地咪及其衍生物的全合成及生物活性研究过程中发现阿地咪的人工合成衍生物甲酰阿地咪((-)-5-N-formalardeemin)的肿瘤细胞抑制活性较乙酰阿地咪更强，同时，该化合物与其他抗肿瘤药物如阿霉素、长春新碱等联用时，对肿瘤细胞的增敏作用和逆转耐药作用也显著高于乙酰阿地咪，具有进一步开发成为肿瘤治疗药物的前景。其中，阿地咪、乙酰阿地咪、15b羟基乙酰阿地咪和甲酰阿地咪的化学结构如下：

其中，R1和R2均为H时为阿地咪；R1为乙酰基、R2为H时为乙酰阿地咪；R1为乙酰基、R2为羟基时为15b羟基乙酰阿地咪；R1为醛基、R2为H时为甲酰阿地咪。

在对甲酰阿地咪的生物活性进行了初步探索后，如何实现该化合物的大量制备以满足对其开展进一步的药效学的研究的需要成为了目前需要迫切解决的问题。然而，由于其前体化合物乙酰阿地咪的天然来源十分有限，从真菌发酵液和菌丝体中提取分离乙酰阿地咪难度大，产率低，因此，通过提取分离的途径先得到阿地咪，再由阿地咪进行半合成的方法难以大量制备甲酰阿地咪，因而，全合成是目前解决甲酰阿地咪来源问题的唯一可行的方法。但目前所报道方法(Qin，Y.et al.J.Org.Chem.2009，47，3618)存在路线繁琐、收率较低的缺点，难以通过现有方法高效完成甲酰阿地咪的合成，从而在一定程度上制约了对该化合物的深入研究和开发利用。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是提供一种制备甲酰阿地咪的方法，该方法反应步骤少、反应收率高，操作简单，适于工业化生产。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备甲酰阿地咪的方法，包括：

步骤1、在强碱性盐和含银试剂作用下，式I所示化合物与三正丁基(3-甲基-2-丁烯基)锡反应生成式II所示化合物；

步骤2、式II所示化合物脱除Boc保护基生成式III所示化合物；

步骤3、在有机碱和偶联试剂作用下，式III所示化合物与N-芴甲氧羰酰基-2氨基异丁酸发生偶联反应，生成式IV所示化合物；

步骤4、式IV所示化合物中的吲哚氮原子被甲基保护，得到式V所示化合物；

步骤5、在有机碱作用下，式V所示化合物发生环化反应生成式VI所示化合物；

步骤6、在有机强碱作用下，式VI所示化合物与邻叠氮苯甲酸酐反应，得到式VII所示化合物；

步骤7、在还原剂的作用下，式VII所示化合物发生还原反应，然后环合得到式VIII所示化合物；

步骤8、在氧化剂的作用下，式VIII所示化合物发生氧化反应生成甲酰阿地咪；

本发明所述制备甲酰阿地咪的方法步骤1式I所示化合物与三正丁基(3-甲基-2-丁烯基)锡在强碱性盐和含银试剂作用下反应生成式II所示化合物，反应式如下：

其中，所述强碱性盐为碳酸铯、叔丁醇钾、氟化钾或氟化铯。在一些实施例中，所述强碱性盐为碳酸铯。

本发明步骤1在强碱性盐存在的同时还需在含银试剂作用下才能反应，所述含银试剂优选为高氯酸银、四氟硼酸银、碳酸银、氟化银、三氟醋酸银、三氟甲磺酸银、对甲苯磺酸银或七氟丁酸银。在一些实施例中，所述含银试剂为高氯酸银。

在某些实施例中，式I所示化合物与三正丁基(3-甲基-2-丁烯基)锡、强碱性盐和含银试剂的摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.5∶1～1.5，在一些实施例中为1∶1.2∶1.2∶1.2。

本发明步骤1所述反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚，在某些实施例中为二氯甲烷。

本发明步骤1所述反应温度通常为-78℃～0℃，在一些实施例中为-78℃。

本发明所述制备方法步骤2式II所示化合物脱除Boc保护基生成式III所示化合物。反应式如下：

其中，Boc为叔丁氧羰基，是最常见的氨基保护基团，Boc保护基的脱除不仅决定合成反应的成败而且也关系到下一步反应能否继续进行，因此是反应中极其重要的环节。

本发明所述脱除Boc保护基具体为式II所示化合物与三氟醋酸、三甲基碘硅烷或稀盐酸反应。其中，该所述反应溶剂为二氯甲烷或乙腈，在一些实施例中为乙腈。所述反应温度为-20℃～40℃，在一些实施例中为0℃。在某些实施例中，式II所示化合物与三氟醋酸、三甲基碘硅烷或稀盐酸的摩尔比为1∶2。

本发明所述制备方法在脱除Boc保护基后，在有机碱和偶联试剂作用下，式III所示化合物与N-芴甲氧羰酰基-2氨基异丁酸发生偶联反应，生成式IV所示化合物。反应式如下：

其中，所述偶联试剂为N，N′-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三氮唑或向山试剂中的一种或几种，在一些实施例中为N，N′-二异丙基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑。所述有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺，在某些实施例中为N-甲基吗啉。本发明所述偶联反应的反应溶剂为N，N’-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，在一些实施例中为N，N’-二甲基甲酰胺。所述反应温度为-20℃～40℃，在一些实施例中为室温，即18～25℃。在某些实施例中，式III所示化合物与N-芴甲氧羰酰基-2氨基异丁酸、有机碱和偶联试剂的摩尔比为1∶3∶3∶3。

本发明所述制备方法在偶联反应后，式IV所示化合物中的吲哚氮原子被甲基保护，得到式V所示化合物，反应式如下：

其中，所述甲基保护具体为式IV所示化合物依次与碳酸铯和碘甲烷反应或依次与甲醛和氰基硼氢化钠。在某些实施例中为依次与甲醛和氰基硼氢化钠反应。本发明所述甲基保护反应的溶剂可以是乙腈、冰醋酸或两者任意比例混合溶剂，在一些实施例中为乙腈∶冰醋酸体积比为10∶1的混合溶剂。所述反应温度可以是-20℃至40℃，某些实施例中为室温。在某些实施例中，式IV所示化合物与甲醛和氰基硼氢化钠的摩尔比为1∶0.18∶3。

按照本发明，式IV所示化合物中的吲哚氮原子被甲基保护后，在有机碱作用下，式V所示化合物发生环化反应生成式VI所示化合物，反应式如下：

其中，所述有机碱为吗啉或二乙胺。在一些实施例中为二乙胺。本发明所述环化反应温度为-20℃～40，在某些实施例中为0℃。所述反应溶剂为四氢呋喃。在某些实施例中，式V所示化合物与有机碱的摩尔比为1∶0.018。

本发明所述制备方法步骤6式VI所示化合物与邻叠氮苯甲酸酐在有机强碱作用下，反应得到式VII所示化合物，反应式如下：

其中，所述有机强碱为正丁基锂或六甲基二硅基胺基钠，在一些实施例中为正丁基锂。所述环化反应温度为-78℃～0℃，在某些实施例中为-78℃。所述反应溶剂为四氢呋喃。在某些实施例中，式VI所示化合物与邻叠氮苯甲酸酐和有机强碱的摩尔比为1∶2∶0.5。

本发明所述制备方法在环化反应后，在还原剂的作用下，式VII所示化合物发生还原反应，然后环合得到式VIII所示化合物，反应式如下：

其中，所述还原剂为三丁基膦。该反应的反应温度为室温，反应溶剂为甲苯。在某些实施例中，式VII所示化合物与还原剂的摩尔比为1∶2。

本发明所述制备方法步骤8在氧化剂的作用下，式VIII所示化合物发生氧化反应，式VIII所示化合物的吲哚氮甲基被氧化生成甲酰阿地咪，反应式如下：

其中，所述氧化剂为活性二氧化锰或氯铬酸吡啶盐，在一些实施例中为氯铬酸吡啶盐。所述氧化反应温度可以为0℃～80℃，在某些实施例中为室温。所述反应溶剂为二氯甲烷。在某些实施例中，式VIII所示化合物与氧化剂的摩尔比为1∶2.5。

本发明提供的制备甲酰阿地咪的方法合成路线短、反应步骤少，而且甲酰阿地咪的收率高。实验表明本发明所述制备方法甲酰阿地咪的总收率可达30％以上，可用于甲酰阿地咪的大量制备，满足对甲酰阿地咪进一步开展药效学研究的需要。此外，本发明所述制备方法操作简单，原料及试剂都廉价易得，适于工业化生产。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种制备甲酰阿地咪的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1：式II所示化合物的制备

氮气和避光保护下，将式I所示化合物(25.0g，50mmol)、碳酸铯(19.54g，60mmol)和三正丁基(3-甲基-2-丁烯基)锡(21.6g，60mmol)溶于250mL二氯甲烷溶液中，于-78℃搅拌30min后，加入高氯酸银(12.5g，60mmol)，反应过夜，将反应液缓慢升温至-20℃后加入200mL饱和氯化铵溶液，过滤，分离有机相，二氯甲烷萃取水相(3×100mL)，合并有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗品经硅胶柱分离纯化(PE∶EA＝30∶1)得白色固体的式II所示化合物(21.3g，收率87％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.86(q，J＝6.4Hz，1H)，5.08(d，J＝10.8Hz，1H)，5.01(d，J＝7.2Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.4Hz，3.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.38(t，J＝6.4Hz，1H)，2.21(t，J＝12.0Hz，1H)，1.55(s，9H)，1.46(s，9H)，1.04(s，3H)，0.92(s，3H)ppm。

按照上述方法用叔丁醇钾(8.42g，75mmol)替代碳酸铯，四氟硼酸银(9.73g，50mmol)替换高氯酸银，以四氢呋喃作溶剂反应制得式II所示化合物14.8g，收率61％。核磁共振检测与上述结果一致。

按照上述方法用氟化铯(7.59g，50mmol)替代碳酸铯，三氟甲磺酸银(19.27g，75mmol)替换高氯酸银，以乙醚四氢呋喃作溶剂在0℃反应制得式II所示化合物19.4g，收率80％。核磁共振检测与上述结果一致。

实施例2：式III所示化合物的制备

式II所示化合物(10.0g，20.5mmol)溶于100mL干燥乙腈中，在0℃下缓慢滴入三甲基碘硅烷(5.83ml，41.0mmol)。滴加完毕后在0℃继续反应1小时后，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取水相(3×100mL)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗品用经硅胶柱分离纯化(PE∶EA＝1∶1)，得油状液体的式III所示化合物(5.3g，收率90％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(dt，J＝8.6Hz，0.8Hz，1H)，6.72(dt，J＝6.8Hz，0.8Hz，1H)，6.56(d，J＝7.6Hz，1H)，6.00(q，J＝10.8Hz，1H)，5.09(dt，J＝10.8Hz，1H)，5.01(d，J＝9.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.59(q，J＝5.6Hz，1H)，2.27(q，J＝5.6Hz，1H)，2.14(t，J＝2.6Hz，1H)，1.11(s，3H)，1.00(s，3H)ppm。

按照上述方法用三氟醋酸(4.67g，41.0mmol)替代三甲基碘硅烷，以乙腈作溶剂在10℃反应制得式III所示化合物4.29g，收率73％。核磁共振检测与上述结果一致。

实施例3：式IV所示化合物的制备

将式III所示化合物(5.0g，17.4mmol)溶于500mL干燥N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，冷却至-20℃后，加入N，N′-二异丙基碳二亚胺(6.73g，53.38mol)，搅拌10分钟后加入N-羟基苯并三氮唑(HOBT)(7.21g，53.38mmol)后，继续于-20℃搅拌2小时，加入N-芴甲氧羰酰基-2氨基异丁酸(16.6g，53.38mmol)与N-甲基吗啉(5.39g，53.38mmol)的DMF溶液200mL。反应液缓慢升温至室温后反应过夜，加入100mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相(3×100mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗品经硅胶分离纯化(PE∶EA＝10∶1)得到白色固体的式IV所示化合物(8.0g，产率80％)。制备得到的这个化合物是一对旋转异构体，分别为化合物a和化合物b。化合物a 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62(d，J＝7.2Hz，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(t，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，5.95(q，J＝6.8Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.20-5.09(m，2H)，4.82(dt，J＝6.8Hz，2.4Hz，1H)，4.59(t，J＝4.8Hz，1H)，4.40(d，J＝7.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.65(dd，J＝13.2Hz，8.8Hz，1H)，2.47-2.42(m，1H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(s，3H)，0.95(s，3H)ppm；化合物b ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.77(d，J＝7.2Hz，2H)，7.51(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，2H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，5.82(q，J＝6.8Hz，1H)，5.06-4.96(m，2H)，5.00(s，1H)，4.40(d，J＝7.2Hz，1H)，4.24(t，J＝4.8Hz，1H)，4.11(dt，J＝6.8Hz，2.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.47-2.34(m，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04(s，3H)，0.95(s，2H)。

按照上述方法用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.23g，53.38mmol)替代N，N′-二异丙基碳二亚胺，三乙胺(5.39g，53.38mmol)替代N-甲基吗啉发生偶联反应，制得式IV所示化合物7.86g，产率78％。核磁共振检测与上述结果一致。

实施例4：式V所示化合物的制备

室温下，将式IV所示化合物(5.0g，8.63mmol)溶于乙腈∶醋酸＝10∶1的溶液中，加入30％的甲醛溶液155mL后，迅速加入氰基硼氢化钠(1.63g，25.89mmol)，反应5分钟后，用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相(3×75mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得式V所示化合物的粗品4.6g，产率90％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.77(d，J＝7.2Hz，2H)7.63(d，J＝2.4Hz，2H)7.40(t，J＝7.2Hz，2H)，7.33(t，J＝7.2Hz，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(t，J＝7.2Hz，1H)，5.78(dd，J＝17.2Hz，10.8Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.08-5.02(m，2H)，4.83(dd，J＝6.8Hz，9.2Hz，1H)，4.38(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(t，J＝8.4Hz，1H)，4.02(t，J＝7.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.42-2.36(m，2H)，2.39(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(s，3H)，0.94(s，3H)ppm。

按照上述方法用碳酸铯(4.22g，12.95mmol)替代甲醛，碘甲烷(1.47g，10.35mmol)替代氰基硼氢化钠反应，制得式V所示化合物2.61g，产率51％。核磁共振检测与上述结果一致。

实施例5：式VI所示化合物的制备

0℃下，将二乙胺(30mL，0.27mol)滴加入150mL式V所示化合物(5.0g，14.74mmol)的四氢呋喃溶液中，缓慢升至室温后搅拌4小时，减压蒸馏除去溶剂，粗品经硅胶分离纯化(PE∶EA＝2∶1)，得式VI所示化合物(4.6g，产率92％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，6.69(t，J＝7.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.38(d，J＝7.6Hz，1H)，5.92(dd，J＝10.8Hz，6.4Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.12(d，J＝12.0Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.02(m，1H)，3.93(q，J＝6.0Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.54(q，J＝6.4Hz，1H)，2.31(t，J＝2.0Hz，1H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)，1.10(s，3H)，0.98(s，3H)ppm。

按照上述方法用吗啉(23.5mL，0.27mol)替代二乙胺反应制得式VI所示化合物4.55g，产率91％。核磁共振检测与上述结果一致。

实施例6：式VII所示化合物的制备

在-78℃，氮气保护下，将正丁基锂(2.5M in THF，11mL，27.5mmol)加入到150mL式VI所示化合物(5.0g，14mmol)的四氢呋喃溶液中。在-78℃下反应20分钟后，将邻叠氮苯甲酸酐(8.6g，28.0mmol)的四氢呋喃溶液10mL加入到反应体系。10分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液100mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相(3×100mL)。合并有机层，100mL饱和食盐水洗有机层一次，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸馏浓缩。粗品经过硅胶柱层析(PE∶EA＝15∶1)分离得到式VII所示化合物(6.3g，产率94％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.50(t，J＝6.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70(t，J＝7.2Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.15(d，J＝8.8Hz，1H)，5.05(d，J＝9.8Hz，1H)，4.30(t，J＝6.4Hz，1H)，4.07(dd，J＝7.8Hz，4，1H)，3.04(s，3H)，2.46(m，2H)，1.56(d，J＝7.2Hz，2H)，1.10(s，3H)，0.99(s，3H)ppm。

按照上述方法用六甲基二硅基胺基钠(5.03mL，27.5mmol)替代正丁基锂，在0℃反应制得式VII所示化合物5.42g，产率80％。核磁共振检测与上述结果一致。

实施例7：式VIII所示化合物的制备

在氮气保护下，将三正丁基膦(5mL，20mmol)加入到式VII所示化合物(5.0g，10mmol)的干燥甲苯溶液150mL中，反应搅拌过夜。减压蒸馏浓缩，粗品经过硅胶柱层析(PE∶EA＝20∶1)分离得到式VIII所示化合物(3.8g，产率86％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(t，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.73(t，J＝7.2Hz，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，5.95(dd，J＝10.8Hz，6.8Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.41(q，J＝6.8Hz，1H)，5.12(t，J＝8.4Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.59(dd，J＝6.0Hz，4.8Hz，1H)，4.31(t，J＝6.4Hz，1H)，3.09(s，3H)，2.93(dd，J＝6.8Hz，6.0Hz，1H)，2.60(dd，J＝10.4Hz，2.0Hz，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(s，3H)，0.99(s，3H)ppm。

实施例8：甲酰阿地咪的制备

室温下，将式VIII所示化合物(5.0g，11.36mmol)溶于100mL干燥二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶(6.12g，28.4mmol)后，反应过夜，用100mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取水相(3×100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗品经过硅胶分离纯化的甲酰阿地咪(4.13g，产率80％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.89(dd，J＝17.2，10.8Hz，1H)，5.46(q，J＝7.2Hz，1H)，5.17-5.11(m，2H)，4.57-4.53(m，1H)，3.03(dd，J＝13.2，6.0Hz，1H)，2.73(t，J＝12.0Hz，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(s，3H)，1.02(s，3H)ppm。计算甲酰阿地咪的总收率，为32.6％。

按照上述方法用活性二氧化锰(2.47g，28.4mmol)替代氯铬酸吡啶盐，在0℃反应制得式II所示化合物3.6g，产率70％。核磁共振检测与上述结果一致。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种制备甲酰阿地咪的方法，其特征在于，包括：

步骤2、式II所示化合物脱除Boc保护基生成式III所示化合物；

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述强碱性盐为碳酸铯、叔丁醇钾、氟化钾或氟化铯。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述含银试剂为高氯酸银、四氟硼酸银、碳酸银、氟化银、三氟醋酸银、三氟甲磺酸银、对甲苯磺酸银或七氟丁酸银。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚，所述反应温度为-78℃～0℃。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述脱除Boc保护基具体为式II所示化合物与三氟醋酸、三甲基碘硅烷或稀盐酸反应。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述偶联试剂为N，N′-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三氮唑或向山试剂中的一种或几种，所述有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤4所述甲基保护具体为式IV所示化合物依次与碳酸铯和碘甲烷反应或依次与甲醛和氰基硼氢化钠反应。

8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤5所述有机碱为吗啉或二乙胺。

9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤6所述有机强碱为正丁基锂或六甲基二硅基胺基钠。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤8所述氧化剂为活性二氧化锰或氯铬酸吡啶盐。