CN102272081A - 四氢萘-2-醇衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的四氢萘-2-醇衍生物，包含这些化合物的药物组合物和它们在治疗中的应用，特别是它们在制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、热潮红、焦虑、抑郁、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、炎性肠病、关节炎、子宫内膜异位和结肠癌的药物中的应用。
Description
本发明涉及新的四氢萘-2-醇衍生物，包含这些化合物的药物组合物和它们在治疗中的应用，特别是它们在制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生和前列腺癌的药物中的应用。
雌激素受体(ER)是一种配体激活的转录因子，其属于细胞核激素受体超家族。雌激素在男性和女性的很多生理学过程的调节中发挥重要作用。在人体中，已知两种不同的ER亚型：ERα和ERβ，各自具有不同的组织分布和不同的生物学作用。ERα在子宫内膜、乳腺癌细胞、卵巢基底细胞和下丘脑中存在较多。文献已经记载了在肾、脑、骨、心脏、肺、肠粘膜、前列腺、膀胱、卵巢、睾丸和上皮细胞中ERβ蛋白的表达。因此，亚型选择性配体在这些组织和器官中可能具有吸引力的治疗效用(综述参见：J.W.Ullrich和C.P.Miller，Expert Opin.Ther.Patents，16(2006)559-572)。
良性前列腺增生(BPH)是前列腺的非癌性增大，是老年男性常见的一种疾病。该疾病的特征在于前列腺组织逐渐增大，导致邻近的尿道阻塞并导致尿流障碍。BPH与阻塞性和刺激性排泄症状有关，最突出的症状是膀胱出口阻塞。阻塞性症状包括用力过度、排尿犹豫、尿流力和口径减小、尿流断断续续、不完全排空感以及尿末滴沥。刺激性症状包括尿频、尿急和夜尿症。人们认为，前列腺增大的发生与很多因素有关，但前列腺中存在雄激素是一个必要条件。此外，雌激素也在前列腺的增生中发挥重要作用。J.Cheng等人在FEBS Lett.566(2004)169-172中提出，ERβ-选择性激动剂可以通过抑制细胞增殖来用于治疗良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌。老年βERKO(ERβ去除)小鼠产生前列腺增生(O.Imamov等人，PNAS 101(2004)9375-9380)，在用雌二醇治疗后，这些βERKO小鼠发生前列腺上皮内瘤形成(PIN)损害(前列腺癌的前体)。另一方面，αERKO(ERα去除)小鼠不会发生前列腺增生，以及在雌二醇治疗后的PIN损害(G.P.Risbridger等人，J.Molecular Endocrinology 39(2007)183-188)。这个发现证明了ERβ在前列腺中的保护作用。
去除芳香酶(ARKO)的小鼠发生了显著的前列腺增生。近来，据显示，用ERβ-选择性激动剂治疗ARKO小鼠减少了前列腺中的增生性损害(参见S.J.Ellem和G.P.Risbridger，Nature Rev.Cancer，7(2007)621-627)。作者们也提出了ERβ-选择性激动剂在前列腺癌中可能的保护作用。的确，用雌二醇治疗ARKO小鼠增加了PIN损害，而用ERβ-选择性激动剂治疗则不会导致PIN损害。前列腺癌的前体损害是高度的PIN，这是前列腺的周围区域中的一种增生形式。因此，ERβ-选择性激动剂也可以用于治疗具有高度PIN的患者，以预防或延迟前列腺癌的发生。此外，另一项研究表明，在临床前前列腺癌模型中ERβ的存在可以预防前列腺癌(I.M.Coleman等人，Neoplasia 8(2006)862-878)。人们也已经描述，ERβ在前列腺癌转移灶，特别是骨中表达，提示ERβ在前列腺癌骨转移中的保护作用(I.Leav等人，Am.J Pathol.159(2001)79-92)。
前列腺癌是在男性中所诊断的最常见癌症。前列腺癌开始于前列腺的外周区域。在上皮组织中发生癌发生的过程，并在上皮细胞的遗传损伤后开始。性甾体，特别是17β-雌二醇/睾酮(E2/T)的比例，在前列腺癌的发展中发挥关键作用。
前列腺癌发生的过程会随着较长的潜伏期而发生。在年轻男性中已经观察到了前列腺上皮内瘤形成(PIN)，它是前列腺癌的前体。PIN发展成为高度PIN可能需要另外的10年。此后，可能需要数年来产生转移性癌症。高度PIN主要发生于前列腺的外周区域，70％的前列腺癌出现于此区域。较长的潜伏期为预防侵入性转移性癌症(骨癌是一种常见的前列腺癌转移)的发展提供了重要的机会。但是，由于这种较长的潜伏期，一些人可能一直没有治疗前列腺癌并最终死于其他病因。药物治疗的目标是抑制雄激素依赖性肿瘤的生长，并预防它们发展到激素非依赖性转移阶段。雄激素去除治疗显示出了会在激素-应答性前列腺肿瘤(III级和转移性肿瘤)的患者中产生最有益的效果。但是，激素治疗常会导致在治疗约3-5年后产生激素耐受性前列腺肿瘤。
因此，尽管有很多治疗可以用于BPH和前列腺癌，但仍然需要替代的化合物和治疗。
也有人暗示了ERβ-选择性配体对其他治疗性适应症中的应用。已经描述了ERβ在调节热潮红中的特异性活性(E.E.Opas等人，Maturitas，53(2006)210-216；D.Grady等人，Menopause，16(2009)458-465)。
已经描述了ERβ的特异性抗焦虑行为性效应(A.A.Walf和C.A.Frye，Neuropsychopharmacology，30(2005)1598-1609)。此外，观察到了ERβ对抑郁行为的潜在有益效果(A.A.Walf等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，78(2004)523-529)。
在乳腺癌细胞系T47D中诱导ERβ显示了通过抑制血管发生来抑制肿瘤生长(J.Hartman等人，Cancer Res.，66(2006)11207-11213)。
用ERβ感染ER-阴性甲状腺髓样癌TT细胞抑制了这些细胞生长。此外，在感染ERβ的细胞中检测到凋亡(M.A.Cho等人，Journal ofEndocrinology，195(2007)255-263)。
由于ERβ去除的小鼠显示比它们野生型对应物更少的黄体，人们也描述了ERβ在卵泡生长中的作用(H.A.Harris，Mol.Endocrinol.，21(2007)1-13)。
在卵巢癌中，发现了ERβ表达的缺失和恶性转化之间的关系。与II-IV阶段的疾病相比，ERβ表达在I阶段的疾病中显著更高。人们发现，较高的ERβ表达与较长的无疾病生存期以及总生存期之间显著相关(K.K.L.Chan等人，Obstet.Gynecol.，111(2008)144-151)。此外，在卵巢癌细胞系中引入ERβ减少了增殖和侵入，增加了细胞凋亡(G.Lazennec，Cancer Lett.，231(2006)，151-157)。
已经显示，在HLA-B27小鼠中用ERβ-选择性配体治疗慢性肠炎，并在佐剂诱导的类风湿性关节炎模型中有效减少关节肿胀(H.A.Harris等人，Endocrinology，144(2003)4241-4249)，因此在炎性肠病和/或关节炎中具有治疗潜力。
在慢性炎症的另一个模型中也已经证明了ERβ-选择性配体的这种抗炎效果。ERβ-选择性化合物在实验诱导的子宫内膜异位模型中减少了子宫内膜的损害(H.A.Harris等人，Hum.Reprod.，20(2005)936-941)。
O.Wada-Hiraike等人in Biochem.Soc.Trans.，34(2006)1114-1116)描述了ERβ在结肠癌中的保护作用。
选择性雌激素受体β(ERβ)化合物是现有技术已知的。WO01/64665描述了色满衍生物，相对于ERα，其显示了是ERβ的选择性激动剂。这些化合物被描述为可以用于与雌激素受体有关的医学治疗，例如用于避孕的那些，或者用于治疗或预防良性前列腺肥大、心血管疾病、绝经主诉、骨质疏松症、雌激素依赖性肿瘤控制或中枢神经系统疾病，如抑郁或阿尔茨海默病。它们特别适合用于治疗骨质疏松症、心血管疾病、前列腺疾病和中枢神经系统疾病，如抑郁或阿尔茨海默病，但是未提供对任意这些治疗适应症的生物活性数据。
EP 00200713.6提及了具有与WO 01/64665中所述色满衍生物类似的1-苄基-3-苯基-四酮(或四氢化萘)骨架的化合物，但是在其中实际上并未公开这些化合物的具体例子。
WO 03/044006公开了取代的苯并吡喃作为选择性雌激素受体β激动剂，据描述其可以用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神经变性疾病、尿失禁、中枢神经系统(CNS)疾病、胃肠(GI)道疾病和骨质疏松症。相对于ERα，所述苯并吡喃对ERβ的选择性是很低的。没有给出体内数据。
WO 2006/088716公开了取代的四氢萘作为选择性雌激素受体β激动剂，据描述其可以用于治疗良性前列腺肥大、肥胖、痴呆、高血压、失禁、结肠癌、前列腺癌、不育症、抑郁、白血病、炎性肠病和关节炎。没有给出所述四氢萘相对于ERα的对于ERβ的选择性数据，而且没有给出体内数据。
本发明提供一系列的四氢萘-2-醇衍生物，更具体地是下式1的6-(4-羟基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-醇衍生物，它们是选择性ERβ激动剂，并且尤其可以用于预防或治疗LUTS、BPH和前列腺癌，
其中
R1是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，独立地任选被一个或多个卤素取代，R1相对于骨架的6-位的环外苯基和8-位的苄基具有顺式定位；
R2-R13独立地是H、卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素或(C1-C2)烷氧基取代；
或其前药或同位素标记的衍生物。
本发明的化合物包含三个手性中心，由于在四氢萘-2-醇骨架的C6，C7和C8位的取代基的顺式定位，可以作为包含基本上等量的两种对映体的对映体的外消旋混合物存在，可以作为任何比例的对映体的混合物或者作为纯对映体。本发明包括上述的混合物、在其范围内的外消旋混合物，以及基本上不含其它对映体的各(+)和(-)对映体，即伴随小于5％，优选小于2％，特别是小于1％的其他对映体的对映体。
本发明的化合物在人肝细胞中显示了令人惊奇的代谢稳定性，特别是与相应的色满化合物相比更是如此，其中一些化合物在WO01/64665中公开。药物最常见的是通过生物转化和/或排泄到胆汁或尿中来从身体清除的。肝是外源性化学物质生物转化的主要器官。生物转化是在肝内通过两种主要的酶途径完成的：结构修饰(I期代谢)或共轭(II期代谢)。较低的代谢速率(即，较高的代谢稳定性)会产生较高和较长的药物血浆水平。
本发明的化合物是亚型选择性雌激素受体β(ERβ)激动剂，相对于雌激素受体α(ERα)，其对ERβ具有高选择性。在药物中存在ERα激动活性会产生不希望有的ERα介导的副作用，例如女性化。当药物相对于ERα具有较低的ERβ激动选择性时，在较低剂量下ERα介导的副作用就会变得很明显。因此，药物优选是相对于ERα具有最高的ERβ激动选择性。
本发明的化合物的骨架包含3个手性中心，具有全顺式构型。这些化合物可以作为两种不同的对映体存在，它们是各自的3-三维镜像图。在一种对映体中，三个手性中心都相对于支架的平面为朝上方向，在其他对映体中，它们都为朝下方向。对于生物靶点具有最高活性的单一对映体定义为那个靶点的优性异构体；具有最低活性的对映体定义为那个靶点的劣性异构体。优性异构体与差性异构体的活性比称作异构体活性比。我们观察到，对于本发明的化合物，ERβ的优性异构体具有相对较低的ERα激动活性，而ERβ的劣性异构体具有相对较高的ERα激动活性。换句话说，对于本发明的化合物，我们发现，令人惊奇地，对ERβ的异构体活性比(远)高于ERα。因此，令人惊奇地，与劣性异构体相比，优性异构体相对于ERα具有更高的ERβ激动活性。
因此，在本发明的另一个实施方案中提供下式2的一系列四氢萘-2-醇衍生物，具有所示的绝对立体化学：
其中
R1是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，独立地任选被一个或多个卤素取代，R1相对于骨架的6-位的环外苯基和8-位的苄基具有顺式定位；
R2-R13独立地是H、卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素或(C1-C2)烷氧基取代；
或其前药或同位素标记的衍生物。
所述烷基、烯基和炔基可以是直链或支链的。适当的例子包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯-2-基、乙炔基和丙炔基。卤素是指氟、氯、溴和碘，特别是氟和氯。特别适当的被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基是三氟甲基。
在本发明的一个实施方案中，R1是(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素取代。
前药定义为，在受者的体内转化为式1所定义的化合物的化合物。值得注意的是，式1的6-苯基取代基或骨架的2位上的羟基可以例如被烷基、烯基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酸酯基、芳基氨基磺酸酯基、磷酸酯基或糖基取代，其中碳链长度并不认为要做严格的限定，尽管芳酰基和芳基一般包含苯基、吡啶基或嘧啶基，其中各基团可以具有本领域常见的取代基，例如烷基、羟基、卤素、硝基、氰基和(单-或二烷基)氨基。根据所期望的前药性质来选择碳链长度，其中越长链的前药，例如具有月桂基或己酰基链，一般越适合持续释放和长效制剂。已知，这些取代基自发水解，或经酶水解成该化合物骨架上游离的羟基取代基。这些前药具有与它们在受者体内所转化的化合物相当的生物活性。前药所转化的活性化合物称作母体化合物。前药的作用开始和作用持续时间以及在体内的分布可以不同于母体化合物的这些性质。同时，在施用前药后所得的母体化合物血浆浓度可以不同于直接施用母体化合物后所得的血浆浓度。对于其他类型的前药，应当认识到，式1化合物中的羟基可以被受者的代谢系统置于一定位置。羟基为与雌激素受体的亲和力做出了重要的贡献。因此，如式1定义，但缺少一个或两个羟基的化合物也可以用作本发明的化合物，这些化合物称作前药。
在一个实施方案中，式1的6-苯基取代基上和/或骨架的2-位上的羟基可以被(C1-C8)烷基、(C1-C18)酰基、葡萄糖基或葡糖醛酸基取代，在另一个实施方案中，被(C1-C4)烷基、(C1-C8)酰基或葡糖醛酸基取代。这些前药的代表性例子在下文的表2和4中进行了描述。
可以制备式1的四氢萘-2-醇衍生物的前药来增强它们的水溶性，以促进药物制备和/或在各种给药途径(例如口服后肠吸收)后改善生物利用度。这些可溶性前药是本领域技术人员公知的。这种途径的代表性例子可以参见V.J.Stella和W.N.-A.Kwame，Advanced DrugDelivery Reviews，59(2007)677-694。
本发明也包括式1的任何化合物的同位素标记的衍生物，它与本文所述的化合物相同，但是实际上一个或多个原子被具有一定原子质量或原子质量数的原子所取代，所述原子质量或原子质量数不同于自然界常见的原子质量或原子质量数。可以加入到本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和123I。
式1的化合物的一些同位素标记的衍生物(例如，用3H和14C标记的那些)可以用于化合物和/或底物的组织分布分析。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，由于它们的制备和可检测性的方便。式1的一些同位素标记的衍生物可以用于医学成像目的。例如，用发射正电子的同位素例如11C或18F标记的那些可以用于正电子发射断层摄影术(PET)，用发射γ射线的同位素例如123I标记的那些可以用于单光子发射计算体层摄影术(SPECT)。此外，被较重的同位素例如氘(即2H)取代由于较高的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)而可能提供一些治疗性益处，因此在一些情况下可以是优选的。式1的同位素标记的化合物，特别是包含具有较长半衰期(T1/2＞1天)的同位素的那些一般可以通过类似于下文合成路线和/或实施例所公开的下列方法，通过用适当的同位素标记性试剂替代非同位素标记性试剂来制备。
在另一个实施方案中，本发明提供式1的四氢萘-2-醇衍生物：
其中
R1是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，独立地任选被一个或多个卤素取代，R1相对于骨架的6-位的环外苯基和8-位的苄基具有顺式定位；
R2-R6独立地是H、卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素或(C1-C2)烷氧基取代，最多有两个OH基；
R7-R13独立地是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素或(C1-C2)烷氧基取代；
或其前药。
在另一个实施方案中，本发明提供式1的四氢萘-2-醇衍生物：
其中
R1是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，独立地任选被一个或多个卤素取代，R1相对于骨架的6-位的环外苯基和8-位的苄基具有顺式定位；
R2-R13独立地是H、卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素或(C1-C2)烷氧基取代，R2-R13基中的最多5个不是H。
在本发明的另一个实施方案中，有0-3个R2-R13基的不是H，特别是1-3个R2-R13基不是H。
在另一个实施方案中，本发明提供式1的四氢萘-2-醇衍生物：
其中
R1是甲基、乙基或丙基；
R2是H、氯、氟、CN、甲氧基或甲基；
R3-R7和R10是H或氟；
R8、R9、R11和R13是H；
R12是H、氟或甲基。
在本发明的另一个实施方案中，所述四氢萘-2-醇衍生物是选自式1的化合物：其中R1是甲基，R2是氟，R3-R13是H；R1是乙基，R2是氟，R3-R13是H；R1是甲基，R2和R6是氟，R3-R5和R7-R13是H；R1是甲基，R2是CN，R3-R13是H；R1是乙基，R2和R12是氟，R3-R11和R13是H；以及R1是乙基，R4是氟，R2-R3和R5-R13是H。在本发明的另一个实施方案中，所述四氢萘-2-醇衍生物是式1的化合物，其中R1是甲基，R2是氟，R3-R13是H(即化合物9a)。
在另一个实施方案中，本发明提供式2的四氢萘-2-醇衍生物，具有所示的绝对立体化学：
其中
R1是甲基、乙基或丙基；
R2是H、氯、氟、CN、甲氧基或甲基；
R3-R7和R10是H或氟；
R8、R9、R11和R13是H；
R12是H、氟或甲基。
在本发明的另一个实施方案中，所述四氢萘-2-醇衍生物是选自式2的化合物：其中R1是甲基，R2是氟，R3-R13是H；R1是乙基，R2是氟，R3-R13是H；R1是甲基，R2和R6是氟，R3-R5和R7-R13是H；R1是甲基，R2是CN，R3-R13是H；R1是乙基，R2和R12是氟，R3-R11和R13是H；以及R1是乙基，R4是氟，R2-R3和R5-R13是H。在本发明的另一个实施方案中，所述四氢萘-2-醇衍生物是式2的化合物，其中R1是甲基，R2是氟，R3-R13是H(即化合物11a)。
本发明的化合物可以通过有机化学领域的各种已知方法来制备。下面的反应合成路线描述了用于制备下列实施例所述的化合物的一般合成方法。本领域技术人员很容易即可对这些合成路线进行改变。在下列的合成路线中，PG是指任何适当的保护基，R基如上述式1或2中定义，需要时R基可以在合成期间被适当保护基覆盖。
合成路线1.脱氧对茴香偶姻衍生物的制备
可以从适当取代的4，4’-二甲氧基苄基苯基酮(也称作脱氧对茴香偶姻衍生物)开始，根据合成路线2来制备作为外消旋混合物的8-苄基四氢萘-2-醇。可以如合成路线1所述，以各种方式来制备脱氧对茴香偶姻衍生物。在一种方法中，将1，3-二噻烷衍生物12去质子化，然后加入苄基溴衍生物14，导致形成了化合物13。在与高碘酸反应后，1，3-二噻烷部分转化为羰基，导致形成了脱氧对茴香偶姻衍生物1。在一个可替代的途径中，将(未)取代的甲氧基苯15与酰基氯衍生物16在Friedel-Crafts反应中反应，得到脱氧对茴香偶姻衍生物1。
脱氧对茴香偶姻衍生物1可以与溴乙酸烷基酯在Reformatsky反应中反应，在脱水后得到化合物2(见合成路线2)。然后可以通过用碱和烷化剂(X＝卤素、烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或其他离去基团)处理将羰基的α位烷化。在还原均二苯乙烯型双键后，得到化合物3。
合成路线2.8-苄基-四氢萘-2-醇的制备
可替代地，如合成路线3所述，化合物3可以由化合物1通过与已包含取代基R1的α-溴，α-烷基酯17反应，然后除去水，并还原均二苯乙烯型双键来直接制备。
合成路线3.化合物3的可替代制备
在酸性条件下，可以将化合物3环化为四氢萘酮4(见合成路线2)。四氢萘酮4可以通过与三氟甲磺酸酐反应转化为烯醇三氟甲磺酸酯5。烯醇三氟甲磺酸酯5可以通过与有机金属试剂6(M＝Zn，Mg；X＝卤素)的钯或镍催化的偶合反应而转化为化合物7。还原7的非芳香双键可以通过Pd催化的氢化作用来完成，得到化合物8。化合物8中的保护基可以通过有机化学领域已知的各种方法来除去，这取决于所使用保护基的性质。例如，当PG＝甲基时，除去保护基可以通过与三溴化硼反应来实现，得到呈对映体的外消旋混合物形式的双酚化合物9。
可以由其中R1是2-氟乙基的相应化合物9来制备其中R1是(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基的化合物9，所述相应化合物9可以根据合成路线2合成。然后通过有机化学领域已知的各种方法将氟乙基转化为烯基或炔基，例如通过将2-氟乙基转化为2-溴乙基，然后消除HBr，得到其中R1是乙烯基的化合物9。可替代地，2-溴乙基取代基可以与有机金属试剂发生取代反应而引入烯基或炔基。可替代地，烯基可以通过氧化法转化为炔基。
合成路线1，2和3中的反应一般是在用适当保护基(PG)保护酚的OH基的同时进行的。例如，甲基可以用作保护基。PG可以在最后的步骤中除去，产生化合物9(如合成路线2)，或者可以在合成顺序的较早阶段除去。例如，可以在化合物5的阶段进行脱保护。在PG＝甲基的情况中，化合物5的脱保护可以通过与三溴化硼反应来实现，得到未保护的双酚20(见合成路线4)。化合物20可以转化为化合物7(PG＝H)，并随后以与合成路线2所述相同的方式转化为化合物8(PG＝H)。
合成路线4.化合物20的制备
如合成路线5所示，可以通过手性HPLC，使用适当的手性HPLC柱，例如Chiralpak AD、OD或AS柱，以常规方式分离化合物9的对映体，得到单一对映体11和12。
在一个可替代的途径中，外消旋化合物9首先转化为二乙酰基化合物10，然后通过手性HPLC分离，得到单一对映体21和22。皂化化合物21和22的乙酰基官能团，例如通过与氢氧化锂或氢氧化钠反应，得到呈单一对映体的双酚11(优性异构体)和12(劣性异构体)(见合成路线5)。
合成路线5.对映体的分离
也可以改变如合成路线2和5所示的从化合物7开始得到化合物11和12的反应步骤的顺序，其中也可以首先将化合物7脱保护，得到双酚化合物23，然后可以将其乙酰化，得到化合物24，然后氢化，得到呈外消旋化合物形式的化合物10(见合成路线6)。
可以通过酯化游离的羟基，由母体化合物制备酯类前药，例如通过在吡啶中与适当的酸酐反应。因此化合物21和22是双酚11和12的酯类前药。
本发明的四氢萘-2-醇衍生物是选择性的ERβ激动剂(见下表7)。优性异构体化合物11显示了最高的受体活性。
合成路线6.化合物10的可替代制备
在另一个方面，本发明的四氢萘-2-醇衍生物和它们的前药或同位素标记的衍生物可以用于治疗。照这样本发明的四氢萘-2-醇衍生物可以用于制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、热潮红、焦虑、抑郁、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、炎性肠病、关节炎、子宫内膜异位和结肠癌的药物。在一个实施方案中，本发明的四氢萘-2-醇衍生物可以用于制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、子宫内膜异位和结肠癌的药物。在另一个实施方案中，本发明的四氢萘-2-醇衍生物可以用于制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生和前列腺癌，更特别地预防或治疗前列腺癌的药物。
本发明还包括一种治疗患上述疾病或障碍的任一种或者容易患上述疾病或障碍的任一种的哺乳动物包括人和动物的方法，包括给需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的四氢萘-2-醇衍生物或其前药或同位素标记的衍生物。有效量或治疗有效量是指本发明的化合物或组合物有效抑制上述疾病并由此产生所期望的治疗、改善、抑制或预防效果的量。
本发明也涉及一种预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、热潮红、焦虑、抑郁、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、炎性肠病、关节炎、子宫内膜异位和结肠癌，特别是下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、子宫内膜异位和结肠癌，更特别是下泌尿道症状、良性前列腺增生和前列腺癌，甚至更特别是前列腺癌的方法，包括给需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的四氢萘-2-醇衍生物。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，包含本发明的四氢萘-2-醇衍生物并混合有药学可接受的赋形剂。药学可接受的赋形剂是指一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明也涉及一种预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、热潮红、焦虑、抑郁、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、炎性肠病、关节炎、子宫内膜异位和结肠癌，特别是下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、子宫内膜异位和结肠癌，更特别是下泌尿道症状、良性前列腺增生和前列腺癌，甚至更特别是前列腺癌的方法，包括给需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的包含四氢萘-2-醇衍生物并混合有药学可接受的赋形剂的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R1是甲基，R2是氟，R3-R13是H的式2的四氢萘-2-醇衍生物(即化合物11a)在制备预防或治疗前列腺癌的药物中的应用。
当然，达到治疗效果所需的本发明的四氢萘-2-醇衍生物，下文也称作活性成分的量会随着具体化合物、给药途径、接受者的年龄和情况以及所要治疗的具体障碍或疾病而不同。
活性成分或其药物组合物的确切剂量和给药方案可以随着具体化合物、给药途径、药物所要施用的患者个体的年龄和情况而不同。
一般而言，胃肠外施用需要的剂量低于更依赖于吸收的其他给药方法。但是，人的适当剂量可以是每千克体重0.0001-5mg，更特别地每千克体重0.001-1mg。所需的剂量可以作为单剂量或全天以适当间隔施用的多个亚剂量或作为以适当的日间隔施用的剂量存在。它也可以一周一次或一月一次施用。女性和男性接受者的施用剂量和方案可以不同。
尽管可以单独施用所述活性成分，但优选它是以药物组合物的形式存在的，因此本发明也提供一种药物组合物，包含本发明的四氢萘-2-醇衍生物并混合有一种或多种药学可接受的赋形剂，例如Gennaro等人，Remmington：The Science和Practice of Pharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams and Wilkins，2000；特别是参见part 5：pharmaceutical manufacturing中所述的赋形剂。在例如theHandbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition；Editors A.Wade和P.J.Weller，American Pharmaceutical Association，Washington，The Pharmaceutical Press，London，1994中描述了适当的赋形剂，组合物包括适合口服、鼻、肺、局部(包括口腔、舌下和经皮)、胃肠外(包括皮下、静脉和肌内)或直肠施用的组合物。
本发明的四氢萘-2-醇衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂的混合物可以压制成固体剂量单元，例如片剂，或者处理成胶囊或栓剂。通过药学上适当的液体，所述化合物还可以以溶液、混悬液、乳液的形式用作注射制剂，或作为喷雾剂，例如鼻或口腔喷雾剂。为制备剂量单元例如片剂，可以考虑使用常规的添加剂例如填充剂、着色剂、聚合性粘合剂等。一般而言，可以使用任何药学可接受的添加剂。本发明的化合物也适合用于植入剂、贴剂、凝胶剂或用于立即和/或持续释放的任何其他制剂。
可以制备和施用该药物组合物的适当填充剂包括乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等，或以适当的量使用的它们的混合物。对于胃肠外施用而言，可以使用水性混悬液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液，包含药学可接受的分散剂和/或润湿剂例如丙二醇或丁二醇。
本发明还包括一种如前所述的药物组合物，并与适合所述组合物的包装材料组合，所述包装材料包括如前所述使用该组合物的说明书。
在下列实施例中解释说明本发明。
实施例
在下列的实施例中，化合物的编号遵从上述合成路线1-6所示的化合物编号。
实施例1
制备2-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻烷(化合物13a)的方法
一般性方法A(见合成路线1，顶栏)
将市售的2-(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻烷12(3.94g，17.39mmol)溶于THF(100ml)，得到澄清的无色溶液。将该溶液冷却至-78℃，然后加入于己烷中的1.6N正丁基锂(10.87ml，17.39mmol)，得到黄色溶液。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入溶于THF(50ml)的3-氟-4-甲氧基苄基溴(3.81g，17.39mmol)，再加入四甲基乙二胺(2.62ml，17.39mmol)。使该混合物在2小时内达到室温。然后加入乙酸(20ml)，将该反应混合物室温下搅拌1小时。加入水(250ml)，用乙酸乙酯(2x250ml)萃取该混合物，用硫酸钠干燥合并的有机相，并浓缩，用冷二异丙基醚研磨粗产物，得到呈白色固体状的化合物13a(5.94g，94％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ1.85-1.98(m，2H)，2.60-2.73(m，4H)，3.17(s，1H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，6.38(dd，J1＝12Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.53(ddd，J1＝9.6Hz，J2/J3＝2.4Hz，1H)，6.13(dd，J1/J2＝9.6Hz，1H)，7.22(AB，J1＝312Hz，J2＝9.6Hz，4H)。
实施例2
制备2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(化合物1a)的方法
一般性方法B(见合成路线1，顶栏)
将化合物13a(5.94g，16.30mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，得到无色溶液。加入溶于水/甲醇1∶1混合物(100ml)的高碘酸(1.857g，8.15mmol)溶液。将该混合物搅拌3小时，然后加入碳酸氢钠(1g)、硫代硫酸钠(1g)和水(200ml)。用乙酸乙酯(2x 200ml)萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，并浓缩。在乙酸乙酯/二异丙基醚1∶1(20ml)中重结晶粗产物，得到呈白色固体状的化合物1a(1.98g，44％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，4.16(s，2H)，6.88-7.02(m，3H)，7.46(AB，J1＝412Hz，J2＝9.6Hz，4H)。
实施例3
制备1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(化合物1c)的方法
一般性方法C(见合成路线1，底栏)
将1-氟-3-甲氧基苯(2.243ml，19.63mmol)和4-甲氧基苯基乙酰氯(3.00ml，19.63mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，得到棕色溶液。整份加入氯化铝(3.14g，23.56mmol)，该反应混合物开始回流。在室温下搅拌该混合物2小时，倒入冰水(200ml)中，并用乙酸乙酯(2x250ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，并浓缩。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯85∶15)精制该粗产物，得到呈黄色油状的化合物1c(3.52g，65％收率)。1HNMR(CDCl3)：δ3.77(s，3H)，3.84(s，3H)，4.17(d，J＝3Hz，2H)，6.60(dd，J1＝13Hz，J2＝2Hz，1H)，6.73(dd，J1＝10Hz，J2＝2Hz，1H)，7.00(AB，J1＝115Hz，J2＝10Hz，4H)，7.87(dd，J1/J2＝10Hz，1H)。
根据一般性方法C，合成下列化合物：
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(化合物1d)。
48％收率。1H NMR(CDCl3)：δ3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，4.16(s，2H)，6.97(dd，J1/J2＝9Hz，1H)，7.02(AB，J1＝113Hz，J2＝9Hz，4H)，7.74(dd，J1＝12Hz，J2＝2Hz，1H)，7.79(ddd，J1＝9Hz，J2/J3＝2Hz，1H)。
1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(化合物1e)。
68％收率。1H NMR(CDCl3)：δ2.23(s，3H)，3.77(s，3H)，3.87(s，3H)，4.16(s，2H)，6.83(d，J1＝9Hz，1H)，7.02(AB，J1＝121Hz，J2＝9Hz，4H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)，7.87(dd，J1＝9Hz，J2＝2Hz，1H)。
实施例4
制备(E)-3，4-二-(4-甲氧基-苯基)-丁-3-烯酸乙酯(化合物2a)的方法
一般性方法D(见合成路线2)
将市售的脱氧对茴香偶姻(化合物1f，50.43g，197mmol)和溴乙酸乙酯(49.30g，295mmol)溶于THF(100ml)。轻微加热该混合物，得到澄清的无色溶液(溶液A)。向10ml的该溶液中加入锌粉末(25.70g，394mmol)。将该混合物加热至85℃，然后小心地加入碘(0.499g，1.968mmol)，接着在60分钟的时间里滴加剩余的溶液A。将该混合物回流3小时，得到绿色/灰色溶液，将其冷却至室温，然后小心地倒入冷的氯化氢溶液(4N，500ml)中。用乙酸乙酯(2x400ml)萃取该混合物，用硫酸钠干燥合并的有机相，并浓缩，得到66.80g的粗橙色油。
将该粗产物(66.80g，194mmol)溶于二烷(100ml)。加入氯化氢(6N，在异丙醇中；3.23ml，19.40mmol)，得到橙色溶液。将该溶液在80℃下搅拌2小时。加入水(500ml)，用乙酸乙酯(2x 300ml)萃取该溶液。用水(3x200ml)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱(甲苯/乙酸乙酯95∶5)精制该粗产物，得到呈黄色油状的化合物2a(57.87g，91％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ1.17(t，J＝7Hz，3H)，3.68(s，2H)，3.82(2x s，6H)，4.11(q，J＝7Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.12(AB，J1＝167Hz，J2＝9Hz，4H)，7.16(AB，J1＝214Hz，J2＝9Hz，4H)。
根据一般性方法D，合成下列化合物：
乙基3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯酸酯(化合物2b)
42％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.19(t，J＝7Hz，3H)，3.65(s，2H)，4.13(q，J＝7Hz，2H)，7.12(AB，J1＝160Hz，J2＝10Hz，4H)。
乙基3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯酸酯(化合物2c)
69％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.16(t，J＝7Hz，3H)，3.67(s，2H)，3.78(s，3H)，3.80(s，3H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)。
实施例5
制备乙基3，4-二(4-甲氧基苯基)-2-甲基丁酸酯(化合物3a)的方法
一般性方法E(见合成路线2)
将二异丙胺(8.24g，81mmol)溶于四氢呋喃(100ml)。将该溶液冷却至-50℃，缓慢加入己烷中1.6N正丁基锂(50.9ml，81mmol)。搅拌该混合物30分钟，然后冷却至-78℃(溶液A)。将化合物2(26.59g，81mmol)溶于四氢呋喃(150ml)，在30分钟的时间里滴加到溶液A中。将该黄色反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入碘甲烷(57.8g，407mmol)，在3小时内使该混合物达到室温。完成反应(用NMR检测，因为原料和产物具有相同的Rf)。向该反应混合物中加入水(200ml)和乙酸乙酯(100ml)，用水(100ml)洗涤分离的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油状的粗中间体(28.0g，101％)。
将该粗中间体溶于乙酸乙酯(250ml)和乙酸(0.494g，8.23mmol)，加入钯(10％，在活性炭上；0.974g，8.23mmol)，得到黑色混悬液。将整个反应混合物用氢气吹48小时。用硅藻土过滤该混合物。浓缩滤液，得到呈黄色油状的粗化合物(非对映异构体的混合物)(27.0g，79mmol，96％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03(t，J＝7Hz，3H)，1.28(d，J＝7Hz，6H)，3.75(4x s，6H)，3.90(q，J＝7Hz，2H)。
根据一般性方法E，合成下列化合物：
乙基2-乙基-3，4-二(4-甲氧基苯基)-丁酸酯(化合物3b)
97％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.67-1.88(m，2H)，3.70-3.78(4x s，6H)，6.62-6.95(m，8H)。
乙基3，4-二(4-甲氧基苯基)-2-丙基丁酸酯(化合物3c)
62％收率。1H NMR(CDCl3)：δ3.64-3.69(4x s，6H)，6.57-6.99(m，8H)。
乙基2-乙基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)丁酸酯(化合物3d)
38％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.79(m，2H)，2.58(m，1H)，2.74(dd，J1＝10Hz，J2＝13Hz，1H)，2.95(m，1H)，3.11(dd，J1＝56Hz，J2＝13Hz，1H)，3.88(m，3H)，4.12(q，J＝7Hz，3H)，6.64-6.95(m，7H)。
乙基2-乙基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)丁酸酯(化合物3e)
69％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.78(m，2H)，2.7(m，2H)，6.42-6.70(m，7H)。
实施例6
制备乙基4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丁酸酯(化合物3f)的方法
一般性方法F(见合成路线3)
将市售的锌(1.892g，28.9mmol)悬浮于THF(25ml)中。加入氢化二异丁基铝(0.598ml，0.723mmol)，将该混悬液搅拌15分钟，然后加入化合物1a(1.984g，7.23mmol)，将反应温度升至60℃。加入乙基-2-溴丙酸酯(1.879ml，14.47mmol)，一段时间后反应变成放热性的，温度升高至回流。将该混合物在回流下搅拌2小时，然后冷却至室温。加入4N HCl(100ml)，将该混合物搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并有机层，并用4N HCl(2x100ml)、水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物(2.8g，103％粗收率)。
将该粗产物(2.8g，7.44mmol)和氯化氢(6N，在异丙醇中；0.595ml，2.98mmol)溶于二烷(20ml)，得到橙色溶液。将该溶液在90℃下搅拌4小时。浓缩该溶液，得到呈红色油状的粗中间体(2.08g，78％收率)。将该均二苯乙烯衍生物(2.08g，5.80mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)，得到橙色溶液。给该溶液除气，然后加入活性炭上的钯(0.069g，0.580mmol)和乙酸(0.033ml，0.580mmol)，得到黑色混悬液。将整个反应混合物用氢气吹3小时。在硅藻土上过滤该混合物。浓缩滤液，得到呈黄色油状的粗化合物(非对映异构体的混合物)(2.02g，97％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ1.04(t，J＝7Hz，3H)，1.27(d，J＝7Hz，3H)，2.75-3.10(m，4H)，3.75-3.81(4x s，6H)，4.19(q，J＝7Hz，2H)，6.56-7.08(m，7H)。
根据一般性方法F，合成下列化合物：
乙基3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丁酸酯(化合物3g)
71％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.05(t，J＝7Hz，3H)，1.24(d，J＝7Hz，3H)，2.65-3.10(m，4H)，3.72-3.78(4x s，6H)，4.17(q，J＝7Hz，2H)，6.62-6.97(m，7H)。
实施例7
制备7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(化合物4a)的方法
一般性方法G(见合成路线2)
将化合物3a(27.0g，79mmol)溶于甲磺酸(100ml)，得到黑色溶液。加热该混合物(90℃)1小时，然后使其达到室温。将该溶液倒入水(500ml)中，用乙酸乙酯(2x250ml)萃取该混合物。用水(2x200ml)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱(甲苯/乙酸乙酯98∶2)精制该粗产物，得到呈黄色油状的化合物4a(13.4g，57％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ1.06(d，J＝7Hz，3H)，2.72-3.23(m，2H)，3.33(dd，J1＝17Hz，J2＝10Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.79-3.86(s，6H)，6.83-6.92(m，2H)，7.06-7.22(m，4H)，7.54-7.57(m，1H)。
根据一般性方法G，合成下列化合物：
2-乙基-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(化合物4b)
59％收率。1H NMR(CDCl3)：δ0.78-0.92(m，3H)，1.34-1.55(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，2.62-3.65(m，3H)，3.78-3.86(m，6H)，6.81-6.90(m，2H)，7.05-7.21(m，4H)，7.54-7.57(m，1H)。
7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙基-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(化合物4c)
89％收率。1H NMR(CDCl3)：δ0.73-0.87(m，3H)，1.14-1.78(m，5H)，2.72-3.65(m，3H)，3.78-3.87(m，6H)，6.81-6.90(m，2H)，7.05-7.22(m，4H)，7.54-7.57(m，1H)。
2-乙基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(化合物4d)
100％收率。该化合物无需精制即可用于下一合成步骤。
3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(化合物4e)
100％收率。1H NMR(CDCl3)：δ0.78-0.92(m，3H)，2.83-3.50(m，3H)，3.78-3.85(m，6H)，6.59-6.73(m，2H)，7.00-7.21(m，3H)，7.50-7.59(m，1H)。
2-乙基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(化合物4f)
53％收率。1H NMR(CDCl3)：δ0.80-0.91(m，3H)，1.35-1.70(m，2H)，2.63-3.35(m，3H)，3.81-3.92(m，6H)，6.83-7.26(m，6H)，7.54-7.57(m，1H)。
7-甲氧基-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(化合物4g)
53％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.02(d，J＝8Hz，3H)，2.28(s，3H)，3.81-3.87(m，6H)，6.75-7.24(m，5H)，7.54-7.57(dd，J1＝10Hz，J2＝3Hz，1H)。
8-氟-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(化合物4h)
124％粗收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.02(d，J＝8Hz，3H)，2.70-3.60(m，4H)，3.78-3.94(m，6H)，6.73-7.18(m，6H)，7.66(dd，J1＝J2＝8Hz，1H)。
实施例8
制备7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3，4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯(化合物5a)的方法
一般性方法H(见合成路线2)
将化合物4a(13，00g，43.9mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(20.98g，110mmol)和三氟甲磺酸酐(24.75g，88mmol)溶于二氯甲烷(200ml)，得到棕色溶液。将该反应在N2和室温下搅拌16小时，并用TLC检测。用二氯甲烷(150ml)稀释该反应混合物，用2N HCl(200ml)，水(200ml)洗涤合有机相2次，并浓缩。通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯9/1)精制该粗棕色油，得到呈黄色油状的化合物5a(15.04g，82％)。1HNMR(CDCl3)：δ1.87(s，3H)，2.84(dd，J1＝15，J2＝5Hz，1H)，3.29(dd，J1＝15Hz，J2＝7Hz，1H)，3.60(dd，J1＝5Hz，J2＝7Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.82(s，3H)，6.73(dd，J1＝9Hz，J2＝2Hz，1H)，6.86(AB，J1＝84Hz，J2＝18Hz，4H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)。
根据一般性方法H合成下列化合物：
7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙基-3，4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯(化合物5b)
89％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.06(t，J＝8Hz，3H)，2.05(m，1H)，2.55(m，1H)，2.82(dd，J1＝15Hz，J2＝3Hz，1H)，3.29(dd，J1＝15Hz，J2＝7Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.82(s，3H)，6.69-7.00(Ar，7H)。
7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙基-3，4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯(化合物5c)
81％收率。1H NMR(CDCl3)：δ0.78和0.90(2 x t，3H)，3.73-3.85(6x s，6H)，6.69-7.20(Ar，7H)。
2-乙基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯(化合物5d)
64％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.01-1.17(m，3H)，2.04(m，1H)，2.55(m，1H)，2.82(m，1H)，3.21(m，1H)，3.73-3.87(m，6H)，6.36-7.00(Ar，6H)。
3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯(化合物5e)
63％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.87(s，3H)，2.84(m，1H)，3.21(m，1H)，3.73-3.84(s，6H)，4.05(m，1H)，6.42-6.98(m，6H)。
2-乙基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯(化合物5f)
53％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.07(t，J＝7Hz，3H)，2.07，2.54(m，1H)，2.80(dd，J1＝15Hz，J2＝3Hz，1H)，3.21(dd，J1＝15Hz，J2＝7Hz，1H)，3.73(dd，J1＝3Hz，J2＝7Hz，1H)，3.82(s，6H)，6.71-7.13(Ar，6H)。
7-甲氧基-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯(化合物5g)
36％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.87(s，3H)，2.84(dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz，1H)，3.27(dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz，1H)，3.56(dd，J1＝5Hz，J2＝7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.83(s，3H)，4.05(m，1H)，6.64-7.01(m，6H)。
8-氟-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3，4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯(化合物5h)
42％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.87(s，3H)，2.80(dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz，1H)，3.29(dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz，1H)，3.58(dd，J1＝5Hz，J2＝7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.91(s，3H)，6.74-7.14(m，6H)。
实施例9
制备7-羟基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-3，4-二氢化萘-1-基三氟甲磺酸酯(化合物20)(见合成路线4)的方法
将化合物5a(0.315g，0.735mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，得到澄清的无色溶液。将该溶液冷却至0℃，然后小心地加入三溴化硼(0.283ml，2.94mmol)，得到棕色溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冰水(25ml)中，用二氯甲烷(2x10ml)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱(甲苯/乙酸乙酯90∶10)精制该粗产物，得到呈黄色油状的化合物20(0.206g，70％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ1.86(s，3H)，2.80(dd，J1＝5Hz，J2＝16Hz，1H)，3.26(dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz，1H)，3.57(dd，J1＝5Hz，J2＝7Hz，1H)，6.66(dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz，1H)，6.79(AB，J1＝10Hz，J2＝90Hz，4H)。
实施例10
制备4-(2-氟苄基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2-二氢化萘(化合物7a)的方法
一般性方法I(见合成路线2)
将化合物5a(35.00g，82mmol)溶于THF(400ml)，得到澄清的无色溶液。给该溶液除气，然后加入氯化1，1′-二(二苯基膦)二茂络铁钯(II)二氯甲烷(3.30g，4.08mmol)和氯化2-氟苄基氯化锌(327ml，163mmol)，得到棕色溶液。将该混合物回流过夜，使其冷却至室温，然后倒入饱和氯化铵溶液(500ml)中。用乙酸乙酯(2x 300ml)萃取该混合物，用硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯8∶2)精制该粗产物，得到呈黄色油状的化合物7a(29.6g，93％收率)。1HNMR(CDCl3)：见表。
根据一般性方法I，合成表1的化合物：
实施例11
制备1-(2-氟苄基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢化萘(化合物8a)的方法
一般性方法J(见合成路线2)
将钯(10％，在活性炭上；4.85g，4.09mmol)悬浮于乙酸乙酯(200ml)中，让H2气通过整个混悬液30分钟。将化合物7a(15.90g，40.9mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(20.98g，110mmol)溶于100ml乙酸乙酯，并在2小时的时间里分6份加入。在连续吹入H2下搅拌该反应混合物16小时。让氮气通过整个混悬液30分钟。在硅藻土上过滤反应混合物。浓缩滤液，得到无色油状物。NMR显示72％全顺式产物，21％反式产物和7％的萘产物。通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯9/1)精制该粗油，得到呈无色油状的化合物8a(15.04g，52％)。1H NMR(CDCl3)：见表2。
根据一般性方法J，合成表2的化合物：
实施例12
制备8-(2-氟苄基)-6-(4-羟基苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-醇(化合物9a)的方法
一般性方法K(见合成路线2)
将化合物8a(11.40g，29.20mmol)溶于二氯甲烷(250ml)，得到澄清的无色溶液。将该溶液冷却至0℃，然后小心地加入三溴化硼(25.3ml，263mmol)，得到棕色溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冰水(250ml)中，用二氯甲烷(2x200ml)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(250ml)和水(250ml)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱(甲苯/乙酸乙酯95∶5)精制该粗产物，得到呈黄色油状的化合物9a(7.80g，73％收率)。1H NMR(CDCl3)：见表3。
根据一般性方法K(除非另有说明)，合成表3的化合物：
实施例13
分离化合物9的对映体，得到单一对映体11和12的方法
一般性方法L(见合成路线5)
在手性HPLC柱(Chiralpak AS 5μ；22％异丙醇的己烷溶液)上分离化合物9j的对映体。分离90mg的外消旋化合物9j，得到单一对映体11j(18mg，化学纯度95.1％)和12j(26mg，化学纯度97.9％)。在分析用手性HPLC柱(Chiralpak AS 5μ；20％异丙醇的己烷溶液)上确定对映体的对映体过量(e.e.)：化合物11j：保留时间33.67分钟；e.e.97.8％；化合物12j：保留时间19.67分钟；e.e.100％。
实施例14
通过转化为二酰基类似物10来分离化合物9的对映体的方法
一般性方法M(见合成路线5)
将化合物9a(5.3g，14.62mmol)溶于吡啶(59ml)，得到无色溶液。加入乙酸酐(41ml)，将该反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物倒入4N盐酸(250ml)中，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。在乙醇(25ml，加热至80℃并在搅拌下缓慢冷却)中重结晶该中间体，得到呈白色结晶的化合物10a(4.68g，72％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.66(d，J＝7Hz，3H)，1.87(m，1H)，2.28(s，3H)，2.33(s，3H)，2.76(dd，J1＝11Hz，J2＝14Hz，1H)，2.94(dd，J1＝3Hz，J2＝14Hz，1H)，3.22(m，2H)，3.51(dd，J1＝5Hz，J2＝14Hz，1H)，3.60(m，1H)，6.91-7.31(m，11H)。
在手性HPLC柱(Chiralpak OD 5μ；5％异丙醇的己烷溶液)上分离外消旋化合物10a(4.6g)的对映体，得到单一对映体21a(1.95g；化学纯度98％)和22a(2.04g；化学纯度95％)。在分析用手性HPLC柱(Chiralpak OD 5μ，4％异丙醇/己烷)上确定分离后对映体的对映体过量(e.e.)：化合物21a：保留时间11.80分钟；e.e.100％；化合物22a：保留时间22.59分钟；e.e.97.9％。
将化合物21a(1.95g)溶于四氢呋喃(60ml)。加入溶于水(2ml)的一水合氢氧化锂(1.10g，26.2mmol)，将该反应混合物在室温和氮气下搅拌2小时。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取该中间体。用硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(反相乙腈/水40-60)精制该粗产物，并冷冻干燥，得到呈白色固体的化合物11a(1.22g，3.36mmol，100％ ee)。通过震动循环二色性(VCD)光谱确定化合物11a的绝对立体化学为(6S，7S，8S)。
实施例15
4-(6-乙酰氧基-3-乙基-4-(2-氟苄基)-1，2-二氢化萘-2-基)苯基乙酸酯(化合物24)
根据一般性方法M，从化合物23开始制备：62％收率。1H NMR(CDCl3)：δ1.03(t，J＝9Hz，3H)，1.90(m，1H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，2.37(m，1H)，2.93(dd，J1＝3Hz，J2＝17Hz，1H)，3.34(dd，J1＝9Hz，J2＝17Hz，1H)，3.66(dd，J1＝3Hz，J2＝9Hz，1H)，3.93(AB，J1＝17Hz，J2＝42，2H)，6.77(dd，J1＝3Hz，J2＝9Hz，1H)，6.83(d，J＝3Hz，1H)，6.98(AB，J1＝9Hz，J2＝82，4H)。
根据一般性方法M(除非另有说明)，制备表4的化合物：
实施例16
测定化合物9，10，11和12的作为激动剂和作为拮抗剂二者的雌激素受体亲和力。
确定与来自重组CHO细胞的细胞质人雌激素受体α或β的竞争性结合来用于评价受试化合物对存在于用人雌激素受体α(hERα)或β受体(hERβ)稳定转染的重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的胞液中的雌激素受体的(相对)亲和力，与雌二醇(E2)进行比较。
用人雌激素受体α(hERα)或β受体(hERβ)、大鼠缩宫素启动子(RO)和萤火素酶报告基因(LUC)稳定共转染的重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，在体外生物检定中确定化合物的雌激素性和抗雌激素性活性。受试化合物通过雌激素受体hERα或hERβ介导而刺激荧光素酶反式激活的雌激素性活性用nM表示。该测定是如De Gooyer等人，Steroids 68(2003)，21-30所述进行的。
表7.ERβ和ERα反式激活数据
NM＝不显著
实施例17
在去势大鼠的短期前列腺凋亡和增殖模型中测定所选择的化合物。
将完整的发育成熟的雄性Wistar大鼠(350-400g)去势，并恢复1周。去势7天后，大鼠接受在花生油(20mg/kg)中的睾酮丁环甲酸酯(TB)的单次皮下注射，体积为1ml/kg，TB是一种长效睾酮酯，然后用溶于明胶/甘露醇的剂量为0-1000μg/kg的受试物质每天口服治疗，共3天，给药的体积为1ml/kg。
在实验结束时，使大鼠安乐死，取出前列腺，称重并进行组织学处理。
用TUNEL(末端未预定断口末端标记)染色来确定腹侧前列腺的腺泡上皮的细胞凋亡。凋亡细胞显示了核DNA分裂，通过用酶-末端脱氧核苷酰转移酶(TdT)在3’-OH DNA末端并入生物素标记的dUTP来标记TUNEL分析结束后分裂的DNA。在腹侧前列腺中计数每个腺泡(腺单元)确实染色的细胞。通过用针对Ki67的抗体(克隆体Mib5)的免疫组织化学染色来确定腹侧前列腺的腺泡上皮细胞的增殖。在腹侧前列腺中计数每个腺泡(腺单元)确实染色的细胞。通过单向ANOVA确定与单用TB相比时的统计学显著性。
对于化合物11a而言，在该分析中，用3μg/kg的最小活性剂量(MAD)观测到上皮细胞凋亡发生了统计学显著(p＜0.01)的增加。在该剂量下，观察到与单用TB治疗的大鼠相比，上皮细胞增殖减少。
实施例18
测定很多化合物9，11和12在人肝细胞中的代谢稳定性。将所述肝稳定性与相应的色满化合物25，26或27(见如下结构)进行比较。
在培养基中将受试化合物稀释成3μM。然后40μl的所述3μM受试化合物吸入到96孔微量滴定板(平底)中。在37℃的水浴中融化肝细胞(储藏于-140℃下)。将所述细胞再悬浮于预温热的融化培养基中，并在室温下以50g离心分离5分钟。弃去上清液，将剩余的细胞沉淀物再悬浮于温热的培养基中，并稀释成7.5E5个细胞/ml。然后将80μl的所述细胞混悬液加入包含受试化合物的96孔微量滴定板的各孔中。将所得混合物在37℃下培养，并在t＝0，5，30，60和120分钟时取样。通过LC-MS/MS分析样品来确定未改变的受试化合物的含量。基于受试化合物的含量随时间的减少速率，计算半衰期(T1/2)。肝稳定性汇总于表8中。
表8.在人肝细胞中的代谢稳定性
注意：
色满25，26和27的编码中一个字母扩充表示了这些化合物的取代形式。化合物25，26或27的取代形式R1-R13与具有相同的一个字母扩充的相应的四氢萘-2-醇9，11或12的取代形式相同。
Claims (15)
1.根据式1的四氢萘-2-醇衍生物
其中
R1是(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，任选独立地被一个或多个卤素取代，R1相对于骨架的6-位的环外苯基和8-位的苄基具有顺式定位；
R2-R13独立地是H、卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素或(C1-C2)烷氧基取代；
或其前药或同位素标记的衍生物。
2.根据权利要求1的四氢萘-2-醇衍生物，特征在于R1是(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素取代。
3.根据权利要求1的式1的四氢萘-2-醇衍生物
式1
其中
R1是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，独立地任选被一个或多个卤素取代，R1相对于骨架的6-位的环外苯基和8-位的苄基具有顺式定位；
R2-R6独立地是H、卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素或(C1-C2)烷氧基取代，最多有两个OH基；
R7-R13独立地是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素或(C1-C2)烷氧基取代；
或其前药。
4.根据权利要求1的式1的四氢萘-2-醇衍生物
其中
R1是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，独立地任选被一个或多个卤素取代，R1相对于骨架的6-位的环外苯基和8-位的苄基具有顺式定位；
R2-R13独立地是H、卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基，任选被一个或多个卤素或(C1-C2)烷氧基取代，R2-R13基中的最多5个不是H。
5.根据权利要求1的式1的四氢萘-2-醇衍生物
其中
R1是甲基、乙基或丙基；
R2是H、氯、氟、CN、甲氧基或甲基；
R3-R7和R10是H或氟；
R8、R9、R11和R13是H；
R12是H、氟或甲基。
6.根据权利要求1的式2的四氢萘-2-醇衍生物
其中
R1是甲基、乙基或丙基；
R2是H、氯、氟、CN、甲氧基或甲基；
R3-R7和R10是H或氟；
R8、R9、R11和R13是H；
R12是H、氟或甲基。
7.根据权利要求6的四氢萘-2-醇衍生物，选自下列根据式2的化合物：其中R1是甲基，R2是氟，R3-R13是H；R1是乙基，R2是氟，R3-R13是H；R1是甲基，R2和R6是氟，R3-R5和R7-R13是H；R1是甲基，R2是CN，R3-R13是H；R1是乙基，R2和R12是氟，R3-R11和R13是H，和R1是乙基，R4是氟，R2-R3和R5-R13是H。
8.根据权利要求7的四氢萘-2-醇衍生物，其中R1是甲基，R2是氟，R3-R13是H。
9.一种药物组合物，包含根据权利要求1-8任一项的四氢萘-2-醇衍生物和药学可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1-8任一项的四氢萘-2-醇衍生物，用于治疗。
11.根据权利要求1-8任一项的四氢萘-2-醇衍生物在制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、热潮红、焦虑、抑郁、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、炎性肠病、关节炎、子宫内膜异位和结肠癌的药物中的应用。
12.根据权利要求11的应用，用于制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、子宫内膜异位和结肠癌的药物。
13.根据权利要求11的应用，用于制备预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生和前列腺癌的药物。
14.根据权利要求1-8任一项的四氢萘-2-醇衍生物在预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生、前列腺癌、热潮红、焦虑、抑郁、乳腺癌、甲状腺髓样癌、卵巢癌、炎性肠病、关节炎、子宫内膜异位和结肠癌中的应用。
15.根据权利要求1-8任一项的四氢萘-2-醇衍生物在预防或治疗下泌尿道症状、良性前列腺增生和前列腺癌中的应用。
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