CN102260189B - 一种制备n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的关键中间体n(2)-d-2-氯丙酰-l-谷氨酰胺的方法 - Google Patents

一种制备n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的关键中间体n(2)-d-2-氯丙酰-l-谷氨酰胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102260189B
CN102260189B CN201110143755.3A CN201110143755A CN102260189B CN 102260189 B CN102260189 B CN 102260189B CN 201110143755 A CN201110143755 A CN 201110143755A CN 102260189 B CN102260189 B CN 102260189B
Authority
CN
China
Prior art keywords
parts
volume
room temperature
add
glutamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110143755.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102260189A (zh
Inventor
冷盛东
田添
李大雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd filed Critical Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority to CN201110143755.3A priority Critical patent/CN102260189B/zh
Publication of CN102260189A publication Critical patent/CN102260189A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102260189B publication Critical patent/CN102260189B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺关键中间体N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的方法。通过对溶剂的研究发现，当使用水和PEG的混合溶液，特别是当水和PEG的体积比为2∶1时，可明显提高N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的收率和纯度。

Description

一种制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的关键中间体N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的方法
技术领域
本发明涉及一种制备关键中间体的方法，特别涉及一种制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺关键中间体N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的方法，属化学制药领域。
背景技术
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，简称丙谷二肽(Ala-Gln)(图1)，其20％静脉注射液由德国Fresenius AG研制并生产，于1995年4月在德国注册上市，商品名为Dipep-tamin，于1999年在中国注册上市，商品名为20％Dipep-tamin(力肽)。丙谷二肽临床上作为谷氨酰胺的供体，为肠外营养用药，象生理盐水和葡萄糖一样，为救护病人的必需品，其市场前景不可限量。
海峡药学，2007年第19卷，第12期将现有L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法粗分为三种，并将其合成路线做了详细图解说明。到目前为止，最经济的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺工业规模制备路线如图2所示，其中关键中间化合物C【N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺】作为制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的重要中间体，其收率以及质量(光学纯度、含量)、产率会影响N(2)-L-2-丙氨酰-L-谷氨酰胺的质量(光学纯度、含量)、产率。美国专利5380934报道了一种N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的合成方法，收率为85.3％，纯度为92.9％de，光学纯度为99.4％de。为进一步提高N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的收率，本发明在现有技术的基础上进行了深入研究，对现有方法进行了改进。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺关键中间体N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
40～60重量份L-谷氨酰胺于室温下加入到100～200体积份的水和PEG的混合溶液中，水和PEG的体积比为1～3∶1，冷至0～5℃，加入25～35体积份的NaOH溶液，搅拌溶解L-谷氨酰胺；于此溶液中，分别逐次滴加80～100体积份含有35～46重量份D-2-氯丙酰氯的无水甲苯溶液和40～60体积份NaOH溶液，维持pH为10；在0～5℃搅拌0.5～1.5h，通过液相分离除去甲苯；在室温下，加入浓盐酸，混匀，调节pH至2.5；搅拌15～45min，再次加入浓盐酸，将pH调至1.0；室温静止析晶，过滤，干燥，即得。
上述方法中水和PEG的体积比优选2∶1。
上述方法中NaOH溶液浓度优选5mol/L。
上述方法中PEG(即聚乙二醇)可以是PEG400、PEG600中的任意一种或两种，优选PEG400。
上述方法中过液相分离除去甲苯后，可在室温下加入50-70重量份NaCl于水相层，再加入浓盐酸。
本发明优选如下技术方案：
48.2重量份L-谷氨酰胺于室温下加入到150体积份的水和PEG的混合溶液中，水和PEG的体积比为2∶1，冷至0～5℃，加入30体积份5mol/L的NaOH溶液，搅拌溶解L-谷氨酰胺；于此溶液中，分别逐次滴加90体积份含有42重量份D-2-氯丙酰氯的无水甲苯溶液和50体积份5mol/L NaOH溶液，1h内加完，维持pH为10；在0～5℃搅拌1h，通过液相分离除去甲苯；在室温下加入60重量份NaCl于水相层中，加入22体积份的浓盐酸，混匀，调节pH至2.5，搅拌30min，再加入8体积份的浓盐酸，将pH调至1.0；室温静止析晶，过滤，干燥，即得。
上述方法中重量份/体积份的单位对应关系为g/ml或kg/L的对应关系。
附图说明
附图1：N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺结构式；
附图2：L-丙氨酰-L-谷氨酰胺工业规模制备路线图。
通过对溶剂等条件的研究，使得按本发明所述方法制备的关键中间体N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺，其收率与纯度有明显提高，详见下述实验例。
下述实验例和实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。
实验例1  溶剂的选择
48.2g(0.33mol)L-谷氨酰胺于室温下加入到体积比为1/1的水和表1所示溶剂的混合溶剂150mL中，冷至0～5℃，加入30mL 5mol/L NaOH，搅拌溶解L-谷氨酰胺。于此溶液中，分别逐次滴加90mL含有42.0g D-2-氯丙酰氯的无水甲苯溶液和50mL 5mol/L NaOH溶液，1h内加完，维持pH为10。在0～5℃搅拌1h，通过液相分离除去甲苯。在室温下加入60g NaCl于水相层中，加入22ml浓盐酸，混匀，调节pH至2.5，搅拌30min，再加入8mL浓盐酸，将pH调至1.0，室温放置析晶，抽滤出固体，40℃真空干燥至恒重，收率、色谱纯度(HPLC归一法)、光学纯度如表1所示：
表1
从表1可以看出使用体积比为1/1的H2O/PEG400的混合溶剂，所得关键中间体的收率、纯度、光学纯度要明显高于其他三种混合溶剂组。
实验例2  H2O/PEG400配比筛选实验
48.2g(0.33mol)L-谷氨酰胺于室温下加入如表2中所示比例的水和PEG 400的混合溶剂150ml中，冷至0～5℃，加入30mL 5mol/L的NaOH，搅拌溶解L-谷氨酰胺。于此溶液中，分别逐次滴加90mL含有42.0gD-2-氯丙酰氯的无水甲苯溶液和50ml 5mol/L NaOH，1h内加完，维持pH为10。在0～5℃搅拌1h，通过液相分离除去甲苯。在室温下加入60g NaCl于水相层中，加入22ml浓盐酸，混匀，调节pH至2.5，搅拌30min，再加入8ml浓盐酸，将pH调至1.0，室温放置析晶，抽滤出固体，40℃真空干燥至恒重，收率、色谱纯度(HPLC归一法)、光学纯度如表2所示：
表2
Figure BDA0000065172570000041
从表2可以看出，与美国专利5380934所述方法相比，当本发明方法中H2O/PEG400的体积比为1/1、2/1时，所得关键中间体的收率、纯度都有明显提高；当本发明方法中H2O/PEG400的体积比为3/1时，所得关键中间体的纯度有明显提高；尤其当本发明方法方法中H2O/PEG400的体积比为2/1时，所得关键中间体的收率达到96.5％，提高了10％以上。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
实施例1    N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的制备
48.2g(0.33mol)L-谷氨酰胺于室温下加入到水和PEG 400的混合溶剂150ml中，水和PEG 400的体积比为2∶1，冷至0～5℃，加入30mL  5mol/L的NaOH，搅拌溶解L-谷氨酰胺；于此溶液中，分别逐次滴加90mL含有42.0g D-2-氯丙酰氯的无水甲苯溶液和50ml 5mol/L NaOH，1h内加完，维持pH为10；在0～5℃搅拌1h，通过液相分离除去甲苯；在室温下加入60g NaCl于水相层中，加入22ml浓盐酸，混匀，调节pH至2.5，搅拌30min，再加入8ml浓盐酸，将pH调至1.0；室温放置析晶，抽滤出固体，40℃真空干燥至恒重，即得。收率、色谱纯度(HPLC归一法)、光学纯度分别为96.5％、96.2％、99.2％de。
实施例2  N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的制备
48.2g(0.33mol)L-谷氨酰胺于室温下加入到水和PEG600的混合溶剂130ml中，水和PEG 600的体积比为1∶1，冷至0～5℃，加入33mL  5mol/L的NaOH，搅拌溶解L-谷氨酰胺；于此溶液中，分别逐次滴加80mL含有45.0g D-2-氯丙酰氯的无水甲苯溶液和58ml 5mol/L NaOH，1h内加完，维持pH为10；在0～5℃搅拌1h，通过液相分离除去甲苯；在室温下，加入浓盐酸，混匀，调节pH至2.5，搅拌30min，再加入浓盐酸，将pH调至1.0；室温静止析晶，过滤，干燥，即得。收率、色谱纯度(HPLC归一法)、光学纯度分别为87.2％、97.3％、99.4％de。
实施例3  N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的制备
48.2g(0.33mol)L-谷氨酰胺于室温下加入到水和PEG300的混合溶剂180ml中，水和PEG 600的体积比为3∶1，冷至0～5℃，加入26mL  5mol/L的NaOH，搅拌溶解L-谷氨酰胺；于此溶液中，分别逐次滴加97mL含有38.0g D-2-氯丙酰氯的无水甲苯溶液和43ml 5mol/L NaOH，1h内加完，维持pH为10；在0～5℃搅拌1h，通过液相分离除去甲苯；在室温下加入60g NaCl于水相层中，加入22ml浓盐酸，混匀，调节pH至2.5，搅拌30min，再加入8ml浓盐酸，将pH调至1.0；室温放置析晶，抽滤出固体，40℃真空干燥至恒重。收率、色谱纯度(HPLC归一法)、光学纯度分别为85.1％、94.2％、99.3％de。

Claims (4)

1.一种制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的关键中间体N(2)-D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺的方法，其特征在于该方法为：
40～60重量份 L -谷氨酰胺于室温下加入到100～200体积份的水和PEG400的混合溶液中，水和PEG400的体积比为2:1，冷至0～5 ℃，加入25～35体积份的NaOH溶液，搅拌溶解 L -谷氨酰胺；于此溶液中，分别逐次滴加80～100体积份含有35～46重量份 D -2-氯丙酰氯的无水甲苯溶液和40-60体积份NaOH溶液，维持pH为10；在0～5℃搅拌0.5～1.5h，通过液相分离除去甲苯；在室温下，加入浓盐酸，混匀，调节pH 至2. 5；搅拌15～45min，再次加入浓盐酸，将pH 调至1. 0；室温静止析晶，过滤，干燥，即得。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该方法中所用NaOH溶液浓度为5 mol/L。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该方法中过液相分离除去甲苯后，在室温下加入50-70 重量份NaCl 于水相层，再加入浓盐酸。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于该方法为：
48.2重量份 L -谷氨酰胺于室温下加入到150体积份的水和PEG400的混合溶液中，水和PEG400的体积比为2:1，冷至0～5 ℃，加入30体积份5 mol/L 的NaOH溶液，搅拌溶解 L -谷氨酰胺；于此溶液中，分别逐次滴加90体积份含有42重量份 D -2-氯丙酰氯的无水甲苯溶液和50 体积份5mol/L NaOH溶液，1h 内加完，维持pH 为10；在0～5℃ 搅拌1 h，通过液相分离除去甲苯；在室温下加入60 重量份NaCl 于水相层中，加入22 体积份的浓盐酸，混匀，调节pH 至2. 5，搅拌30 min， 再加入8体积份的浓盐酸，将pH调至1. 0；室温静止析晶，过滤，干燥，即得。
CN201110143755.3A 2011-05-31 2011-05-31 一种制备n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的关键中间体n(2)-d-2-氯丙酰-l-谷氨酰胺的方法 Active CN102260189B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110143755.3A CN102260189B (zh) 2011-05-31 2011-05-31 一种制备n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的关键中间体n(2)-d-2-氯丙酰-l-谷氨酰胺的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110143755.3A CN102260189B (zh) 2011-05-31 2011-05-31 一种制备n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的关键中间体n(2)-d-2-氯丙酰-l-谷氨酰胺的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102260189A CN102260189A (zh) 2011-11-30
CN102260189B true CN102260189B (zh) 2014-05-21

Family

ID=45007057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110143755.3A Active CN102260189B (zh) 2011-05-31 2011-05-31 一种制备n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的关键中间体n(2)-d-2-氯丙酰-l-谷氨酰胺的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102260189B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5032675A (en) * 1987-07-10 1991-07-16 Ajinomoto Co., Inc. Process for the production of glutamine derivatives
US5380934A (en) * 1992-10-29 1995-01-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing alanylgutamine
EP0678501A1 (en) * 1994-04-18 1995-10-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing N-chloroacetylglutamine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5032675A (en) * 1987-07-10 1991-07-16 Ajinomoto Co., Inc. Process for the production of glutamine derivatives
US5380934A (en) * 1992-10-29 1995-01-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing alanylgutamine
EP0678501A1 (en) * 1994-04-18 1995-10-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing N-chloroacetylglutamine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L-丙氨酰-L- 谷氨酰胺的合成及初步鉴定;李永新等;《第三军医大学学报》;20010531;第23卷(第5期);第571-572页 *
李永新等.L-丙氨酰-L- 谷氨酰胺的合成及初步鉴定.《第三军医大学学报》.2001,第23卷(第5期),第571-572页.

Also Published As

Publication number Publication date
CN102260189A (zh) 2011-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104402838B (zh) 缬沙坦的精制方法
CN101704766B (zh) 精氨酸阿司匹林及其粉针剂的制备方法
JP2019528242A5 (zh)
CN104892909A (zh) 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法
CN102627689B (zh) 一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途
CN102260189B (zh) 一种制备n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的关键中间体n(2)-d-2-氯丙酰-l-谷氨酰胺的方法
CN104844625A (zh) 头孢孟多酯钠的一种新晶型及其结晶制备方法
CN107163166A (zh) 一种壳聚糖‑酒石酸‑稀土配合物的制备方法
CN103965231B (zh) 用于检测硼替佐米中间体纯度的酰胺硼酸酯、制备方法及其应用
CN103601777A (zh) 一种卡培他滨的制备方法
CN105585628B (zh) 一种甘精胰岛素的制备方法及其制备的甘精胰岛素
CN108203723B (zh) 一种发酵生产高含量多黏菌素b1的方法
CN107778348A (zh) 一种纯化醋酸肽的方法
CN113735874B (zh) 一种疏水离子液体选择性萃取分离青蒿素/青蒿烯的方法
CN106039766B (zh) 一种分离藤黄酸差向异构体的方法
CN102321029B (zh) 一种奥硝唑化合物及其新制法
CN106220556B (zh) 一种二甲双胍化吡啶二甲酸合Cr(III)配合物及制备方法
CN104211757A (zh) N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺新晶型及其制备方法
CN105153167B (zh) 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物
CN101966152B (zh) 头孢匹胺组合物
CN107043385A (zh) 一种制备地瑞那韦中间体的方法
CN201665645U (zh) 新型l-亮氨酸生产装置
Vemula et al. Simplified in vitro refolding and purification of recombinant human granulocyte colony stimulating factor using protein folding cation exchange chromatography
CN102827060B (zh) 5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成方法
CN103992400B (zh) 重组人血管内皮抑素的复性液及其制备、使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SICHUAN KELUN PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE CO

Free format text: FORMER NAME: KELUN PHARMACEUTICAL RESEARCH CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: 611138 Sichuan science and Technology Development Zone, Wenjiang District, Chengdu City, Xinhua Road, the central section of the two paragraph

Patentee after: SICHUAN KELUN DRUG RESEARCH INSTITUTE CO., LTD.

Address before: 610500 Sichuan province Chengdu City satellite city industrial development zone two South Road

Patentee before: Kelun Pharmaceutical Research Co., Ltd.