CN102260130A - 一种酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及超声辐射促进胺的乙酰化反应。本发明通过如下方式来实现：在无溶剂的条件下无需任何其它催化剂，利用超声辐射各种胺、胺的衍生物和醋酸酐进行乙酰化反应制备乙酰胺。本发明优点在于：反应条件温和，反应时间短，没有副反应，产率高；同时不使用有毒有害的有机溶剂，操作以及后处理简便，是一种绿色的乙酰胺的制备方法，尤其适用于工业化生产。

Description

一种酰胺化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一类有机化合物的制法，具体地说涉及胺的乙酰化反应，是一种制备乙酰胺的方法。 

背景技术

在有机合成以及制药领域中，酰胺是一类十分重要的化合物，由于其具有很好的药理活性，因而广泛作为抗肿瘤、抗炎和抗病毒药物使用。此外，酰胺还应用于增塑剂、稳定剂及化妆品中。由于乙酰基容易被引入，且乙酰胺在碱性水解和催化还原等反应条件下不易被水解和还原，因此胺的乙酰化反应被广泛应用。传统的乙酰化反应一般采用胺与醋酸酐在碱催化作用下进行，其中吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、4-吡咯吡啶（PPY）、三乙胺以及氢化钠等都是常用的碱性催化剂 [(a) Scriven, E. F. V. Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 129-161; (b) Peng, Y. Y.; Liu, H. L; Tang, M, et al. Chinese Journal of Chemistry, 2009, 27, 1339-1344]。 

质子酸如N-丙基氨基磺酸(SBNPSA)，Lewis酸如La(NO₃)₃·6H₂O，InCl₃等也能有效地催化胺的酰化反应 [(a) Niknam K.; Saberi D. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5210-5214 . (b) Reddy, T. S.; Narasimhulu, M.; Suryakiran, N, et al. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6825-6829; (c) Chakraborti, AK; Gulhane, R. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6749-6753]。 

Likhar, PR等采用负载的三氯化铁 (PANIn-Fe) 来催化胺与醋酸反应，也能够有效地实现胺的乙酰化 [Likhar, PR; Arundhathi, R; Ghosh, S. et al. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. 2009, 302, 142-149]。 

除有机溶剂外，该反应还可以在水相或无溶剂条件下进行 [(a) Naik, S., G. Bhattacharjya, et al. European Journal of Organic Chemistry 2004, 6, 1254-1260; (b) Guranda, D. T., L. M. van Langen, et al. Tetrahedron-Asymmetry. 2001, 12, 1645-1650]。 

酰化试剂除了采用传统的酸酐、酰氯等，也可采用衍生的酰化试剂来合成酰胺 [Coniglio, S., Aramini, A., Cesta, M. C. et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5375-5378]。 

      

此外，以叠氮化物为原料，也能在一定条件下反应生成酰胺类化合物。反应以碘化铝为催化剂，在乙腈中回流，即可得到酰化产物 [Bez, G. Synth. Commun. 2002, 32, 3625-3628]。

在上述制备方法中大多数情况下能够有效地实现胺的乙酰化反应，但仍然存在一些问题，如：有的反应过程较为复杂，有的反应需要提高温度，特别是反应活性比较低的苯胺类底物，甚至需要很长的时间才能完成反应；也有的需要有机溶剂以及毒性较大有机碱催化反应，以致造成对环境污染等。 

自20世纪20年代Richards和Loomis研究发现超声波具有促进化学反应的作用以来，特别是随着大功率超声设备的普及和发展，超声波技术在化学中的应用也越来越广泛，几乎涉及到化学的各个领域，与有机合成中传统的外加热、搅拌方法相比较，超声合成方法具有反应时间缩短、操作简单、反应条件温和、产率高等特点，同时还可以使一些不易发生的化学反应得以实现。尤其在有机反应中的应用研究成效更为显著，如已被应用于取代反应、缩合反应和环化反应等。 

我们将超声辐射应用于促进胺的乙酰化反应，结果表明在此反应中超声波不仅可以改善了反应条件、加快了反应速度，同时还提高了反应物的利用率以及生成物的产率。 

发明内容

本发明的目的是为了解决胺的乙酰化反应中使用有毒有害的催化剂、溶剂以及后处理繁琐不能适用于工业化生产等缺点，同时还有效地避免了副反应的发生。我们提供了一种简单的、有效的且对环境友好的合成方法，且能够用于工业化生产。该反应可以通过以下的技术方案来实现，其反应方程式为： 

胺和胺的衍生物与醋酸酐在超声辐射条件下于无溶剂的体系中反应制备酰胺化合物，其中，R为：苯基、各种取代苯基、苄基以及脂肪族取代基等；反应温度为0~40 ℃，最佳温度为25 ℃；胺和胺的衍生物与醋酸酐摩尔比为可为任意比，最佳为1:1，且无需加入任何溶剂以及催化剂来催化反应。

本发明采用超声辐射，在无溶剂和无催化剂条件下进行乙酰化反应，反应条件温和、反应时间短、没有副反应且产率高；此酰胺化合物的合成方法具有操作简便、污染小、绿色环保等特点，易于工业化生产。 

具体实施方式

为了进一步理解本发明内容、特点以及功效，兹列举以下实例。 

实施例1：苯胺与醋酸酐的反应

将苯胺和醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，2分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥，得到粗产物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到白色晶体，熔点：113-114 ℃，产率：99%。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ7.48 (d, J = 7.86 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 7.15 (brs, 1H), 7.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H)。

实施例2：对甲苯胺与醋酸酐的反应

将对甲苯胺与醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，1分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥，得到粗产物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到无色晶体，熔点：149-150 ℃，产率：96%。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (brs, 1H), 6.92 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。

实施例3：间甲苯胺与醋酸酐的反应

将间甲苯胺与醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，2分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥，得到粗产物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到无色晶体，熔点：63-64 ℃，产率：90%。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ8.11 (brs, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.26 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。

实施例4：邻甲苯胺与醋酸酐的反应

将邻甲苯胺与醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，2分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥，得到粗产物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到白色晶体，熔点：109-110 ℃，产率：89%。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ7.76 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 6.95 (brs, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。

实例施5：对氯苯胺与醋酸酐的反应

将对氯苯胺与醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，2分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥得到粗产物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到白色晶体，熔点：177-178 ℃，产率：95%。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ7.44 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.15 (brs, 1H), 2.18 (s, 3H)。

实施例6：间氯苯胺与醋酸酐的反应

将间氯苯胺与醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，3分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥得到粗产物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到白色晶体，熔点：82-83℃，产率：91%。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ8.40 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)。

实施例7：邻氯苯胺与醋酸酐的反应

将邻氯苯胺与醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，4分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥得到粗产物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到白色晶体，熔点：83-84 ℃，产率：95%。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ8.36 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。

实施例8：对硝基苯胺与醋酸酐的反应

将对硝基苯胺与醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，2分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥得到粗物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到白色晶体，熔点：212-213 ℃，产率：85%。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ8.13 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.18 Hz, 2H), 7.33 (brs, 1H), 2.16 (s, 3H)。

实施例9：正丁胺与醋酸酐的反应

将正丁胺与醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，2分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥得到粗产物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到淡黄色液体，产率：89%。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ5.21 (brs, 1H), 3.13 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.43 (m, 4H), 1.00 (m, 3H)。

实施例10：环己胺与醋酸酐的反应

将环己胺与醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，2分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥得到粗产物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到白色晶体，熔点：103-104 ℃，产率：90%。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ5.32 (brs, 1H), 3.76 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.13 (m, 3H)。

实施例11：苄胺与醋酸酐的反应

将环己胺与醋酸酐按1:1的摩尔比加入反应瓶中，在室温超声条件下反应，2分钟反应完毕（TLC跟踪反应），加水淬灭反应，过滤，干燥得到粗产物。粗品经硅胶柱层析纯化，得到淡黄色液体，产率：92%。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ7.32 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 7.27 (m, 3H), 5.92 (brs, 1H), 4.41 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H)。

上面实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

Claims (5)

1.一种酰胺化合物的制备方法，其特征是：将胺或胺的衍生物和醋酸酐加入反应器中，在超声辐射条件下进行反应，反应结束后，加水淬灭反应，过滤，干燥，得到粗产物，粗品经硅胶柱层析纯化，得到相应的酰胺产品。

2.根据权利要求1所述的酰胺化合物的制备方法，其特征是：胺为各种取代的芳香胺和脂肪胺。

3.根据权利要求1所述的酰胺化合物的制备方法，其特征是：反应温度为0~40 ℃，最佳温度为25 ℃。

4.根据权利要求1所述的酰胺化合物的制备方法，其特征是：反应物胺或胺的衍生物和醋酸酐的用量之比为任意比，最佳摩尔比为1:1。

5.根据权利要求1所述的酰胺化合物的制备方法，其特征是：反应方程式如下：

其中：R＝Ph、p-CH₃Ph、o-CH₃Ph、m-CH₃Ph、p-ClPh、o-ClPh、m-ClPh、p-NO₂Ph、n-C₄H₉、C₆H₁₁、PhCH₂。