CN102258790A - 环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物 - Google Patents
环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，通过如下方法制得：将环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体加入到布洛芬乙醇溶液中，布洛芬与环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的重量比为1∶0.2～20，超声2～4小时；产物经二次蒸馏水洗涤，永久磁铁分离，真空干燥，得包合物。环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体同时利用了环糊精的包合特性和Fe3O4磁性纳米粒子的磁学性能来实现药物的靶向传递，布洛芬被Fe3O4磁性纳米复合体包合后，不但降低了药物的不良反应，掩盖了药物的异臭味，溶解度、生物利用度、稳定性都得到了提高，而且在外磁场作用下该包合物还可用于靶向给药，能最大限度的发挥药物疗效。
Description
技术领域
本发明涉及布洛芬的包合物，具体是由布洛芬与环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体组成的包合物及其制备方法。
背景技术
布洛芬(Ibuprofen，IBU)别名异丁苯丙酸，有异臭，无味。不溶于水，易溶于乙醇，乙醚，氯仿及丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。
布洛芬是一种良好的非甾体解热镇痛抗炎药，通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，而产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。在临床上被广泛用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎；关节肌肉疼痛、头痛、痛经等多种轻、中度疼痛；对成人和儿童的发热有解热作用；是全球使用最多的药物种类之一。但由于其不溶于水，溶出度及生物利用度低，维持治疗浓度需频繁用药，并且对胃肠道刺激作用较大，在一定程度上限制了它的应用。美国食品药品监督管理局还认为非甾体解热镇痛抗炎药存在潜在的心血管和消化道出血风险，所以此类药物的安全使用问题也越来越受到社会各界的广泛关注，研究和制备该类药物的靶向给药系统一直是制药领域的热点。
环糊精以其特殊的“内疏水，外亲水”的分子结构与许多客体分子形成包合物。β-环糊精及其衍生物作为一种药物载体，能提高药物在水中的溶解度，增加药物稳定性，提高生物利用度。其中磺丁醚-β-环糊精作为新型的可离子化环糊精衍生物，口服安全性高，无明显细胞毒性，对肾功能无影响，并具有更高的水溶性，在医药领域有着更为广阔的应用前景。
磁性纳米材料是具有磁响应性的纳米材料，常用的磁性纳米材料主要是指过渡元素铁、镍、钴或其合金、氧化物等，Fe3O4磁性纳米粒子因其高比表面积、无毒性、易制备和在外部磁场下快速响应等特性得到人们的特别关注，广泛应用于生物医药、材料化学、分离科学等领域，尤其是在靶向给药方面的应用引起了研究者们持续而广泛的关注。
随着磁性纳米材料技术的飞速发展，大环主体分子对磁性纳米粒子进行表面功能化的研究日益增加，大环主体分子的包合特性以及对分子的识别能力结合磁性纳米粒子的磁学性能，赋予了磁性纳米材料更为广泛的应用。
作为好的药物载体要求：安全和生物相容性；可调控药物释放速度和时间；载体本身是疏水的可以释放水溶性药物。可离子化的载体能改善药物在细胞膜表面的释放和吸收以及作为载体应能与药物偶合并将其输送到靶部位。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物相容性好、溶解度高且具有磁响应性的布洛芬包合物，该包合物可用于制备布洛芬靶向药物，在外磁场作用下使所含药物定位在病变部位释放，降低药物不良反应，减少给药次数，发挥药物最大疗效。
本发明提供的一种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，是通过如下方法制得：将环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体加入到布洛芬乙醇溶液中，布洛芬与环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的重量比为1∶0.2～20，超声2～4小时；产物用二次蒸馏水洗涤，通过永久磁铁进行分离，50～70℃真空干燥8～10小时，得固体包合物。
所述的环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体是根据Shashwat S.Banerjee，Dong-Hwang Chen.Magnetic nanoparticles grafted with cyclodextrin for hydrophobic drug delivery.J.Chem.Mater.2007，19，6345-6349文献制备。
所述的环糊精是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精。
所述的布洛芬与环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的重量比为1∶1.2～5。
与现有技术相比，本发明包合物的有益效果：
(1)包合物具有磁响应性(见图1)。
(2)包合物的实际含药量高，见实施例4，5，6。
(3)包合物溶解度高，尤其是磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体增溶效果显著。
本发明通过相溶解度法考察了环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体对布洛芬的增溶效应。称取过量的布洛芬约5mg，分别置于10mL比色管中，加入一系列不同体积的β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(β-CD/Fe3O4MNP)、羟丙基-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(HP-β-CD/Fe3O4MNP)及磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(SBE-β-CD/Fe3O4MNP)溶液，二次蒸馏水定容至刻度，超声2.5小时，静置5天，待固液达到平衡后，用0.45μm的微孔滤膜过滤，取续滤液，用二次蒸馏水适当稀释并定容，在265nm波长处测定其吸光度，由标准曲线方程得到不同浓度的环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体溶液下对应的布洛芬(IBU)的浓度，从而得到不同浓度时的三种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体对布洛芬溶解度的影响。从图中可以看出三种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体均能提高布洛芬的溶解度，其中尤以SBE-β-CD/Fe3O4MNP对布洛芬的增溶效果最为显著，增溶倍数最高可达38.88倍。β-CD/Fe3O4MNP和HP-β-CD/Fe3O4MNP对布洛芬最大增溶倍数分别为8.14倍和3.64倍(见图7)。
附图说明
图1Fe3O4磁性纳米粒子的分离过程。图中：(a)制备的磁性纳米粒子分散在水溶液中；(b)磁性纳米粒子完全被分离。
图2Fe3O4磁性纳米粒子的X-射线衍射图。
图3β-CD、CA-β-CD、MNP、GAMNP及β-CD/Fe3O4MNP的红外光谱图。图中：(a)β-CD；(b)CA-β-CD；(c)MNP；(d)GAMNP；(e)β-CD/Fe3O4MNP。
图4HP-β-CD、CA-HP-β-CD、MNP、GAMNP及HP-β-CD/Fe3O4MNP的红外光谱图。图中：(a)HP-β-CD；(b)CA-HP-β-CD；(c)MNP；(d)GAMNP；
(e)HP-β-CD/Fe3O4 MNP。
图5SBE-β-CD、CA-SBE-β-CD、MNP、GAMNP及SBE-β-CD/Fe3O4 MNP的红外光谱图。图中：(a)SBE-β-CD；(b)CA-SBE-β-CD；(c)MNP；(d)GAMNP；(e)SBE-β-CD/Fe3O4 MNP。
图6紫外-可见吸收光谱图。图中：a、IBU；b、β-CD/Fe3O4 MNP；c、IBU-β-CD/Fe3O4MNP；d、扣除β-CD/Fe3O4 MNP吸收光谱后IBU-β-CD/Fe3O4 MNP的吸收光谱。
图7相溶解度曲线图。(a)β-CD/Fe3O4 MNP；(b)HP-β-CD/Fe3O4 MNP；(c)SBE-β-CD/Fe3O4 MNP。
具体实施方式
实施例1：β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的制备
(1)Fe3O4磁性纳米粒子(MNP)的制备
称取摩尔比为1∶1的FeCl2.4H2O和FeCl3.6H2O(总铁浓度0.3mol/L)置于250mL圆底烧瓶中，加入适量二次蒸馏水194mL，30℃温度下以600r/min的转速充分搅拌溶解，同时滴加浓氨水(25-28％)至pH为9使沉淀完全，升温至80℃后熟化30分钟，反应物自然冷却到室温，用二次蒸馏水和乙醇反复洗涤，通过永久磁铁进行分离，70℃真空干燥24小时，得到Fe3O4磁性纳米粒子。
采用X-射线衍射技术表征，图中可以看出，2θ位于30.2，35.6，43.2，53.7，57.2和62.9的峰分别对应于面心立方的Fe3O4的(220)，(311)，(400)，(422)，(511)和(440)衍射面，与JCPDS(No.85-1436)中标准Fe3O4立方尖晶石结构呈现出的特征衍射峰的位相一致，因此可以推断反应产物Fe3O4磁性纳米粒子是纯的面心立方晶形，平均粒径为12.1nm(见图2)。
(2)阿拉伯胶修饰的Fe3O4磁性纳米粒子的制备
将阿拉伯胶0.5g缓慢加入搅拌剧烈的水溶液中进行溶胶，形成阿拉伯胶溶液后加入到放有1.0g Fe3O4磁性纳米粒子的封口瓶中，超声2小时，反应物用二次蒸馏水反复洗涤，通过永久磁铁进行分离，50℃真空干燥24小时，得到阿拉伯胶修饰的Fe3O4磁性纳米粒子(GAMNP)。
(3)柠檬酸修饰的β-环糊精制备
称取1.0g的β-环糊精，将其溶解于含有0.34g柠檬酸的1mL二次蒸馏水溶液中，在100℃烘箱中反应3.5小时后，产物用异丙醇洗涤，抽滤提纯，55℃真空干燥10小时，得到柠檬酸修饰的β-环糊精(CA-β-CD)，密封保存。
(4)β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的制备
称取GAMNP1.0g溶于缓冲溶液中(0.1g/mL，磷酸缓冲液pH＝6.0)，超声20分钟后，加入碳化二亚胺溶液0.25g(0.025g/mL)，持续超声30分钟，最后加入溶于缓冲液的CA-β-CD1.0g(0.05g/mL)，混合物超声反应90分钟，用无水乙醇和水反复洗涤，使用永久磁铁进行分离，50℃真空干燥24小时，得到β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(β-CD/Fe3O4MNP)。
红外光谱图显示：(a)中1157cm-1，1080cm-1为β-CD中C-O-C伸缩振动，1029cm-1为C-C/C-O键的伸缩振动的特征峰。(b)中有一个明显的吸收峰在1731cm-1处，为羧酸酯的特征峰，表明了β-CD与CA相连接，发生了酯化反应。(c)为MNP的红外谱图，在3390cm-1处为-OH吸收峰，说明MNP周围存在羟基，630cm-1和582cm-1的两个吸收峰来自MNP中Fe-O键的伸缩振动。(d)中存在MNP的特征峰，且在1058cm-1和1628cm-1处有两个吸收峰，分别是GA中C-O伸缩振动和N-H弯曲振动。(e)中除了有MNP的特征峰外，β-CD的特征峰也存在，且1628cm-1处吸收峰消失，表明了β-CD成功连接到了GAMNP上，得到了β-CD/Fe3O4MNP复合体(见图3)。
实施例2：羟丙基-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的制备
前二步反应方法见实施例1
(3)柠檬酸修饰的羟丙基-β-环糊精制备
称取2.5g的羟丙基-β-环糊精，将其溶解于含有0.84g柠檬酸的1.8mL二次蒸馏水溶液中，在100℃烘箱中反应3.5小时后，产物用异丙醇洗涤，抽滤提纯，55℃真空干燥10小时，得到柠檬酸修饰的羟丙基-β-环糊精(CA-HP-β-CD)，密封保存。
(4)羟丙基-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的制备
称取GAMNP1.0g溶于缓冲溶液中(0.1g/mL，磷酸缓冲液pH＝6.0)，超声20分钟后，加入碳化二亚胺溶液0.25g(0.025g/mL)，持续超声30分钟，最后加入溶于缓冲液的CA-HP-β-CD 1.0g(0.05g/mL)，混合物超声反应90分钟，用无水乙醇和水反复洗涤，使用永久磁铁进行分离，50℃真空干燥24小时，得到羟丙基-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(HP-β-CD/Fe3O4 MNP)。
红外光谱图显示：(a)中1080cm-1吸收峰为HP-β-CD中C-O-C伸缩振动，(b)中1731cm-1处的吸收峰是羧酸酯的特征峰，表明了HP-β-CD与CA相连接，发生了酯化反应。630cm-1和582cm-1的两个吸收峰则来自Fe3O4中Fe-O键的伸缩振动。由(d)可以看出GAMNP中不仅存在Fe3O4的特征峰，且在1058cm-1和1628cm-1处分别有两个吸收峰，为GA中C-O伸缩振动和N-H弯曲振动。而(e)中除了有Fe3O4的特征峰外，HP-β-CD的特征峰也存在，且1628cm-1处吸收峰消失，同时在1571cm-1处出现了一个吸收峰，为-OCONH中的N-H弯曲振动，表明得到了羟丙基-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(HP-β-CD/Fe3O4 MNP)(见图4)。
实施例3磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的制备
前二步反应方法见实施例1
(3)柠檬酸修饰的磺丁醚-β-环糊精制备
称取2.0g的磺丁醚-β-环糊精，将其溶解于含有0.68g柠檬酸的1mL二次蒸馏水溶液中，在100℃烘箱中反应3.5小时后，产物用异丙醇洗涤，抽滤提纯，55℃真空干燥10小时，得到柠檬酸修饰的磺丁醚-β-环糊精(CA-SBE-β-CD)，密封保存。
(4)磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的制备
称取GAMNP1.0g溶于缓冲溶液中(0.1g/mL，磷酸缓冲液pH＝6.0)，超声20分钟后，加入碳化二亚胺溶液0.25g(0.025g/mL)，持续超声30分钟，最后加入溶于缓冲液的CA-SBE-β-CD 1.0g(0.05g/mL)，混合物超声反应90分钟，用无水乙醇和水反复洗涤，使用永久磁铁进行分离，50℃真空干燥24小时，得到磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(SBE-β-CD/Fe3O4 MNP)。
红外光谱图显示：(a)中可以看出1247cm-1为SBE-β-CD中S-O伸缩振动的特征峰。与单纯的SBE-β-CD相比，被柠檬酸修饰后的环糊精在约1735cm-1处有明显的吸收峰，为羧酸酯的特征峰，表明了SBE-β-CD与CA相连接，发生了酯化反应。630cm-1和582cm-1的两个吸收峰则来自Fe3O4中Fe-O键的伸缩振动。由(d)可以看到GAMNP中不仅存在Fe3O4的特征峰，且在1058cm-1和1628cm-1处分别有两个吸收峰，为GA中C-O伸缩振动和N-H弯曲振动。而(e)中除了有Fe3O4的特征峰外，SBE-β-CD的特征峰也存在，且1628cm-1处吸收峰消失，同时在1571cm-1处出现了一个吸收峰，为-OCONH中的N-H弯曲振动。表明得到了磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体(SBE-β-CD/Fe3O4 MNP)(见图5)。
实施例4：β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物
将β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体20mg加入布洛芬乙醇溶液中(含14.48mg布洛芬)，超声反应4小时，产物用二次蒸馏水洗涤，使用永久磁铁进行分离，50℃干燥10小时，得到β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物。采用紫外-可见分光光度法测得包合率为51.03％，包合物实际含药量为7.39mg/g。
从图中可以看出，包合物的紫外吸收光谱发生了改变，说明β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬形成了包合物(见图6)。
实施例5：羟丙基-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物
将羟丙基-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体20mg加入布洛芬乙醇溶液中(含10.36mg布洛芬)，超声反应4小时，产物用二次蒸馏水洗涤，使用永久磁铁进行分离，50℃干燥10小时，得到羟丙基-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，测得包合率为30.11％，包合物实际含药量为3.12mg/g。
实施例6：磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物
将磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体20mg加入布洛芬乙醇溶液中(含16.83mg布洛芬)，超声反应4小时，产物用二次蒸馏水洗涤，使用永久磁铁进行分离，50℃干燥10小时，得到磺丁醚-β-环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，测得包合率为60.91％，包合物实际含药量为10.25mg/g。
Claims (3)
1.一种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，其特征在于，通过如下方法制得：将环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体加入到布洛芬乙醇溶液中，布洛芬与环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的重量比为1∶0.2～20，超声2～4小时；产物用二次蒸馏水洗涤，通过永久磁铁进行分离，50～70℃真空干燥8～10小时，得固体包合物。
2.根据权利要求1所述的一种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，其特征在于，所述的环糊精是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精。
3.根据权利要求1或2所述的一种环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物，其特征在于，所述的布洛芬与环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体的重量比为1∶1.2～5。
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| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANGHAI WUZHIFENG INFORMATION TECHNOLOGY CO., LTD Free format text: FORMER OWNER: SHANXI UNIVERISTY Effective date: 20121112 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 030006 TAIYUAN, SHAANXI PROVINCE TO: 201108 MINHANG, SHANGHAI |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20121112 Address after: 201108 Shanghai city will Minhang District Road, building 9 floor No. 1885 Liqin Patentee after: Shanghai Wuzhifeng Information Technology Co., Ltd. Address before: 030006 Taiyuan, Xiaodian District, Shanxi City Road, No. 92 Patentee before: Shanxi Univeristy |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120627 Termination date: 20140707 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |