CN106913579A - 透明质酸靶向pH敏感药物载体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种透明质酸靶向pH敏感药物载体及其制备方法和应用，属于药物载体制备技术领域。具体由生物可降解高分子聚合物聚吡咯包裹四氧化三铁纳米粒子，然后利用静电作用将透明质酸修饰到该纳米粒子表面，最后利用NHS/EDC催化氨基修饰的β‑环糊精(NH2‑β‑CD)与透明质酸间的偶联反应，最终得到药物载体。以盐酸阿霉素为药物模型考察合成的药物载体具有快速的pH响应性，而且药物负载量大。其中环糊精空腔为药物载体，通过透明质酸的肿瘤靶向作用，可以实现药物的缓释和靶向供药，同时又能够实现磁共振成像的功能，大大提高抗癌药物在肿瘤部位的聚集，减少对正常组织的损伤，提高疗效。

Description

透明质酸靶向pH敏感药物载体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及纳米药物载体，尤其涉及一种基于磁共振成像和pH响应性释放的透明质酸靶向药物载体及其制备方法和应用。
背景技术
纳米粒子已成为用于癌症成像和治疗的多功能平台。特别是磁性氧化铁纳米材料在药物、基因传递、生物医学成像和热疗方面越来越受到人们的重视。为了满足以上应用，磁性纳米粒子应具备水溶液中易分散，胶体稳定，并且在给定浓度范围内无毒等特性。通常需要对磁性纳米粒子表面进行功能化修饰。例如，将树枝状聚合物，壳聚糖，葡聚糖，聚乙二醇(PEG)，聚噻吩和聚苯胺，聚乙烯亚胺(PEI)等包裹在磁性纳米粒子表面。但是，这些方法中的大多数功能化的磁性纳米颗粒存在非特异性的问题，它们很容易就被吞噬细胞摄取，在网状内皮系统(RES)中聚集。因此，合成各种肿瘤特异性-靶向的磁性纳米粒子用于肿瘤的磁共振成像是非常需要的。同时，靶向输送磁性纳米颗粒到肿瘤部位也有利于减少毒副作用。
透明质酸(HA)是一种生物可降解，生物相容性较好，无毒、无免疫原性的聚合物。CD44受体在肿瘤组织如上皮肿瘤组织、卵巢肿瘤组织中高表达，而HA可以与CD44受体特异性结合。除此之外，利用其自身的羧基和羟基官能团可以通过交联或者偶联反应来化学修饰HA。因此，HA作为靶向配体对于肿瘤治疗具有应用前景。
环糊精(简称CD)，整个分子呈现出锥形筒状结构，在锥体外部具有诸多羟基，从而显示出亲水特性，但在锥体内部，含有糖苷键，从而决定了其内部表现出疏水的特点。在自然界中，由1-4糖苷键连接6，7或8个葡萄糖分子得到的环状低聚糖分别称为α-，β-和γ-环糊精，其中B-环糊精空腔大小适中,包合能力强,在人体内能被吸收、分解,对人体安全无毒,且能够大量生产，作为新型的药物包合材料,在最近几年得到了迅速的发展。在制药行业，环糊精及其衍生物与小分子药物制成环糊精包合物后，能提高药物的稳定性，减少药物的不良气味，增加药物的溶解度及利用度。
基于以上背景技术，本发明结合靶向配体HA和环糊精的优势，合成了一个基于磁性纳米材料的药物载体，通过环糊精负载阿霉素，达到磁共振成像、靶向以及pH敏感释放的多重功效。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种透明质酸靶向pH敏感药物载体及其制备方法和应用，该方法操作简单、反应条件温和；该药物载体可装载抗肿瘤药物盐酸阿霉素(DOX)，对人肝癌细胞株HepG2细胞具有靶向杀伤作用。
本发明提供的一种透明质酸靶向pH敏感的药物载体的制备方法，包括如下步骤：
(1)利用改进的化学共沉淀法合成粒径小于20纳米、饱和磁化值大于50emu/g的Fe3O4纳米粒子；
(2)将得到的Fe3O4纳米粒子转移到反应容器中，分别加入FeCl3·6H2O、十二烷基硫酸钠(SDS)，在0～5℃下机械搅拌至少1小时；通氮气后，加入吡咯单体，聚合至少10小时；然后，加入透明质酸(HA)，反应至少8小时；反应结束后，磁分离，用二次水重复洗3-5次，冷冻干燥，即得到黑色的Fe3O4@PPy-HA固体；其中Fe3O4、FeCl3和透明质酸的质量比为1:4-10:1；FeCl3与吡咯单体的摩尔比为2-4:1；
(3)将Fe3O4@PPy-HA固体溶于二次水中，室温、避光条件下，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)搅拌至少1小时，加入适量NH2-β-CD后，继续搅拌24小时；反应结束后，经磁分离，将固体冷冻干燥48小时，即得到药物载体Fe3O4@PPy-HA-CD。
制备装载阿霉素的纳米药物复合物：称取阿霉素，溶于二次水，并加入上述药物载体溶液，混合均匀，避光，室温下搅拌1～24小时。反应完成后，将反应液离心去除多余的药物，冷冻干燥，得到装载阿霉素的纳米药物复合物。
所述步骤(2)中的Fe3O4转移到反应容器前需超声15-45分钟，使其完全分散。
所述步骤(2)中的Fe3O4、FeCl3和透明质酸的质量比为1:4-10:1；FeCl3与吡咯单体的摩尔比为2-4:1。
所述步骤(3)中Fe3O4@PPy-HA、EDC、NHS和NH2-β-CD的质量比为1:1-1.5：0.1-0.2：1，所述的环糊精为经过氨基修饰的环糊精的衍生物。
所述步骤(2)冷冻干燥时间为至少48小时。
所述阿霉素，药物浓度为0.04～0.7mg/ml。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明首先用一锅法合成Fe3O4@PPy-HA纳米材料，再利用化学键合的方法修饰上NH2-β-环糊精提高载药量。制备方法操作简单，实验条件温和。
(2)本发明的透明质酸修饰的磁性纳米材料克服了Fe3O4纳米粒子分散性差的缺陷，有较高的药物负载能力，且有pH敏感型响应释放的性能。
(3)透明质酸靶向pH敏感药物载体负载阿霉素后，对CD44受体高表达的癌细胞具有靶向杀伤效果。
附图说明
图1为实施例1制备的Fe3O4(a)和Fe3O4@PPy-HA-CD(b)药物载体的透射电镜(TEM)图
图2为Fe3O4(a)、Fe3O4@PPy-HA(b)以及Fe3O4@PPy-HA-CD(c)纳米粒子的X射线衍射(XRD)图
图3为Fe3O4(a)、Fe3O4@PPy-HA(b)以及Fe3O4@PPy-HA-CD(c)纳米粒子的磁滞曲线图
图4为药物载体的药物吸附曲线以及Freundlich方程拟合曲线
图5为载药复合物Fe3O4@PPy-HA-CD/DOX在不同pH值下的释放曲线以及Ritger–Peppas方程拟合曲线
图6为HepG2细胞经过Fe3O4@PPy-HA-CD，Fe3O4@PPy-HA-CD/DOX，DOX处理48小时后的相对细胞存活率
图7为Fe3O4@PPy-HA-CD/DOX载药复合物处理过的HepG2细胞的激光共聚焦荧光成像图，其中：a-d为暗场，e-h为明场。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明，实施例给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1Fe3O4@PPy-HA-CD药物载体的制备
(1)500mL容量瓶中加入250mL二次水，N2保护加热到80～85℃，机械搅拌下(转速600rpm)加入4.05g FeCl3·6H2O和2.98g FeCl2·4H2O,待混合均匀后，逐滴加入浓氨水将反应液的pH调至9左右，继续反应1小时后,将反应液冷却至室温，磁分离,沉淀用二次水以及无水乙醇洗涤至中性，60℃真空干燥24h,得到黑褐色固体Fe3O4NPs。
(2)称量100mg Fe3O4，0.448g FeCl3·6H2O，20mg SDS，搅拌3小时。通氮气一段时间后，加入50uL吡咯单体。机械搅拌(转速600rpm)室温下聚合10小时后，加入10mL(10mg/mL)透明质酸，反应结束后，磁分离，用二次水洗涤多次，冷冻干燥48小时。
(3)80mg Fe3O4@PPy-HA溶于100mL二次水。加入95mg EDC和14mg NHS活化搅拌1小时，避光反应。加入80mg NH2-β-CD后，室温下持续搅拌24小时。反应结束后，磁分离，用二次水洗涤多次，冷冻干燥48小时。
对透明质酸靶向pH敏感药物载体的表征测试：
(1)透射电镜测试(TEM)结果
TEM测试结果表明：Fe3O4纳米粒子分布均匀、形貌近似为球形，粒径小于20nm，部分发生团聚，而经过PPy、HA和NH2-β-CD修饰后，粒子形貌近似多核-层结构，局部聚集的现象有一定的改善。参见图1。
(2)X射线衍射测试(XRD)结果
XRD测试结果表明：Fe3O4@PPy-HA-CD是纯的纳米粒子且具有立方尖晶石结构，而且修饰后，对Fe3O4的相改变没有影响。参见图2。
(3)磁性测量结果
磁性测试结果表明：Fe3O4、Fe3O4@PPy-HA以及Fe3O4@PPy-HA-CD三种磁性纳米粒子都具有超顺磁性，饱和磁化值分别为68.5emu/g，36.2emu/g和9.2emu/g。参见图3。
实施例2Fe3O4@PPy-HA-CD药物载体性能实验
(1)10mL西林瓶中加入3mg Fe3O4@PPy-HA-CD,分别加入40uL、100uL、150uL、200uL、300uL、400uL、500uL、600uL、700uL DOX溶液(1mg/mL)，用0.01M PBS(7.4)溶液补充瓶内总体积为5mL。室温下振荡12小时后，离心，用PBS(7.4)溶液洗涤多次，收集上清液和洗涤液，通过UV-Vis检测DOX负载量。最后，将产物冷冻干燥48小时。
药物负载结果表明：DOX浓度在0.05-0.6mg/mL时，负载曲线的斜率较大，说明此浓度范围内Fe3O4@PPy-HA-CD对DOX的负载未达到饱和；随着DOX浓度的增大，Fe3O4@PPy-HA-CD对DOX的吸附逐渐趋于饱和，在室温、pH＝7.4的条件下，载体对DOX的最大负载量为447mg/g。采用Langmuir和Freundlich吸附平衡公式探究负载机理，其中Freundlich吸附平衡的相关系数(R2＝0.995)大于Langmuir吸附平衡公式的相关系数(R2＝0.937)，表明Fe3O4@PPy-HA-CD对DOX的吸附过程符合Freundlich吸附平衡式，以多层吸附方式进行。参见图4。
(2)取5mg上述Fe3O4@PPy-HA-CD/DOX载药复合物在37℃、10mL两种不同pH的缓冲液(pH＝5.0、pH＝7.4)下进行释放。间隔一段时间，取出2mL溶液，同时补充2mL新鲜的PBS缓冲液，高速离心后，用荧光光谱仪检测释放的药量来研究其对DOX的释放效果。
药物释放结果表明：在pH为5.0、7.4时，DOX的累计释放率分别为12％和34％。对比释放数据可以看出，药物释放具有一定的pH依赖性。由于PPy在近红外区域有较强的吸收，在近红外激光器照射下，DOX的累计释放率显著增加，累计释放率达到56％。此外，用Ritger–Peppas方程模型对释放数据拟合，显示出较好的线性关系，且方程斜率均小于0.45，说明Fe3O4@PPy-HA-CD药物载体的药物溶出符合Fick扩散，溶出速率受药物扩散速率的控制。参见图5。
(3)将上述Fe3O4@PPy-HA-CD/DOX载药复合物与相同浓度下的纯药DOX及Fe3O4@PPy-HA-CD作用于含有CD44受体的HepG2细胞，培养48h后，通过MTT法检测细胞存活率来研究Fe3O4@PPy-HA-CD/DOX载药复合物对HepG2细胞的毒性作用及Fe3O4@PPy-HA-CD的生物相容性；其中DOX的浓度为0.01-10ug/ml。
MTT细胞存活率测定结果表明：随着DOX和Fe3O4@PPy-HA-CD/DOX初始浓度的增加，细胞的存活率显著减弱。另外，Fe3O4@PPy-HA-CD几乎没有细胞毒性，表明合成的载体在测试的浓度范围内有很好的生物相容性。参见图6。
(4)将上述Fe3O4@PPy-HA-CD/DOX载药复合物与相同浓度下的DOX及Fe3O4@PPy-HA-CD作用于含有CD44受体的HepG2细胞，培养2小时后，清洗细胞，将盖玻片放入激光共聚焦显微镜中进行检测。
激光共聚焦显微镜测定结果表明：用载药复合物Fe3O4@PPy-HA-CD/DOX作用于HepG2细胞2h后，HepG2细胞有明显的荧光，说明Fe3O4@PPy-HA-CD/DOX对HepG2细胞具有靶向性杀伤效果。参见图7。

Claims (5)

1.一种透明质酸靶向pH敏感的药物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)利用改进的化学共沉淀法合成粒径小于20纳米、饱和磁化值大于50emu/g的Fe3O4纳米粒子；
(2)将得到的Fe3O4纳米粒子转移到反应容器中，分别加入FeCl3·6H2O、SDS，在0～5℃下机械搅拌至少1小时；通氮气后，加入吡咯单体，聚合至少10小时；然后，加入透明质酸(HA)，反应至少8小时；反应结束后，磁分离，用二次水重复洗3-5次，冷冻干燥，即得到黑色的Fe3O4@PPy-HA固体；其中Fe3O4、FeCl3和透明质酸的质量比为1:4-10:1；FeCl3与吡咯单体的摩尔比为2-4:1；
(3)将Fe3O4@PPy-HA固体溶于二次水中，室温、避光条件下，依次加入EDC和NHS搅拌至少1小时，加入适量NH2-β-CD后，继续搅拌24小时；反应结束后，经磁分离，将固体冷冻干燥48小时，即得到药物载体Fe3O4@PPy-HA-CD。
2.如权利要求1所述的药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的Fe3O4转移到反应容器前需超声15-45分钟，使其完全分散。
3.如权利要求1所述的药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的Fe3O4、FeCl3和透明质酸的质量比为1:4-10:1；FeCl3与吡咯单体的摩尔比为2-4:1。
4.如权利要求1所述的药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中Fe3O4@PPy-HA、EDC、NHS和NH2-β-CD的质量比为1:1-1.5：0.1-0.2：1。
5.如权利要求1所述的药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中冷冻干燥时间为至少48小时。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107551275A (zh) * 2017-09-12 2018-01-09 山西大学 一种磁性纳米药物载体的制备及其负载盐酸阿霉素的方法
CN108904802A (zh) * 2018-07-23 2018-11-30 湖北大学 一种纳米化疗药物载体的制备方法
CN115463109A (zh) * 2022-09-24 2022-12-13 重庆医科大学 一种仿生融合膜包裹尿酸酶和过氧化氢酶纳米粒及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102258790A (zh) * 2011-07-07 2011-11-30 山西大学 环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物
CN106214664A (zh) * 2016-08-23 2016-12-14 国家纳米科学中心 一种磁性纳米药物复合体及其制备方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102258790A (zh) * 2011-07-07 2011-11-30 山西大学 环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物
CN106214664A (zh) * 2016-08-23 2016-12-14 国家纳米科学中心 一种磁性纳米药物复合体及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
洪沙沙 等: "β-环糊精修饰的四氧化三铁/聚吡咯纳米药物载体的研究", 《全国第十八届大环化学暨第十届超分子化学学术讨论会会议论文集（上）》 *
洪沙沙 等: "透明质酸修饰的四氧化三铁@聚吡咯靶向药物载体的研究", 《2015年第十四届全国应用化学年会论文集（下）》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107551275A (zh) * 2017-09-12 2018-01-09 山西大学 一种磁性纳米药物载体的制备及其负载盐酸阿霉素的方法
CN108904802A (zh) * 2018-07-23 2018-11-30 湖北大学 一种纳米化疗药物载体的制备方法
CN115463109A (zh) * 2022-09-24 2022-12-13 重庆医科大学 一种仿生融合膜包裹尿酸酶和过氧化氢酶纳米粒及其制备方法
CN115463109B (zh) * 2022-09-24 2023-07-14 重庆医科大学 一种仿生融合膜包裹尿酸酶和过氧化氢酶纳米粒及其制备方法

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