CN102249958A - 苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该抑制剂为具有式(I)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐。生物测试的结果表明该类化合物对于HDAC有较好的体外抑制活性，同时对于肿瘤细胞株也表现一定的抗增殖活性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有治疗作用的全新小分子化合物，及其合成和在治疗疾病方面的临床应用。
背景技术
在真核细胞中，DNA被折叠在染色质结构中，而染色质的基本结构单位是核小体。每个核小体由大约146bp的DNA缠绕着一个八倍体的组蛋白核(包括两套H2A，H2B，H3和H4)组成，这种折叠缠绕的方式可以控制DNA的暴露水平，从而控制基因的选择性的表达。组蛋白去乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰化酶(HAT)就是这样一对调节基因表达的必需酶。通过HAT，乙酰基从乙酰辅酶A被转移到组蛋白尤其是H3和H4的N端尾部赖氨酸的ε-氨基基团上(Biochem J，2003，370：737)，使得组蛋白的正电荷减少，染色质的结构变松，从而基因被活化，而HDAC的功能和HAT相反，使得基因被抑制。正常情况下，HDAC和HAT能够达到精确的平衡，使得基因在任何阶段被正确的表达和抑制。然而当HDAC过度表达时，会导致特定基因的不正常抑制，使得基因表达异常，导致多种疾病，如肿瘤、内分泌紊乱、自身免疫系统疾病、神经系统疾病、急性早幼粒细胞白血病等(Nature Reviews Genetics 10，32-42；Cell Res，2007，17：195)。
基础研究表明组蛋白乙酰化与染色体重建以及基因调控之间存在着非常密切的关系。很多转录激活物复合体都有内在的组蛋白乙酰化酶活性，相反，转录抑制复合物则具有将蛋白乙酰化酶募集到目标基因启动子的活性(Bioassays 1998，20：615)。同时研究表明：乙酰化对于P53活化是必须的(Cell 2008，133：612)，这也是抑制HDAC的水平能够抑制细胞增殖和分化的原因之一。通过抑制HDAC，阻碍组蛋白的去乙酰化，使得组蛋白的高度乙酰化，染色体处于松散状态，促进转录因子和DNA结合，使得某些被抑制的重要基因得以转录和表达，从而促进细胞分化，以及诱导细胞凋亡。
目前，有多个HDAC抑制剂上市和处于临床研究阶段。如SAHA(vorinostat)于2006年底被美国FDA批准以皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)为适应症而上市，romidepsin于2009年11月被FDA批准同样用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤，这些药物的临床用于也说明了HDAC作为新颖药物靶标用于与增殖和分化相关的疾病得到了进一步的验证。此外，还有20多个HDAC的抑制剂在临床的不同阶段，分别应用于多种适应症。
目前已发现的组蛋白去乙酰酶抑制剂主要有以下几种类型，分别为短链脂肪酸、羟肟酸、环肽及苯酰胺衍生物(Current Opinion in Oncology 2008，20：639-649)。已经上市的SAHA为羟肟酸类，而romidepsin为环肽类。苯酰胺类化合物尽管没有上市，但该类化合物与羟肟酸、环肽相比，依然具有很多优势，如比羟肟酸相比，其毒副作用更低，与环肽类抑制剂相比，具有更高的稳定性。因此，这类化合物具有很好的开发前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有HDAC抑制活性的小分子有机化合物或其药学上可接受的盐，即苯酰氨类化合物，生物测试的结果表明该类化合物对于HDAC有较好的体外抑制活性，同时对于肿瘤细胞株也表现一定的抗增殖活性。
本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供一种上述化合物的应用，尤其是在预防、延缓或治疗由于HDAC参与介导的疾病，特别是分化与增殖相关的疾病，如癌症和牛皮癣的临床应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该抑制剂为具有式(I)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
其中，R1为取代或未取代的C1～C4的烷基、酰基、磺酰基、酯基、取代或未取代的C1～C4的烷基酰基、取代或未取代的C1～C4的烷基磺酰基或取代或未取代的C1～C4的烷基酯基；
R2为H或C1～C4的烷基；
或者R1、R2与相连的N原子形成包括1～3个杂原子的含有0～3个取代基的芳杂环，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
B为氢、卤素、含有0～3个取代基的苯环、含有0～3个取代基的芳杂环或含有0～3个取代基的C1～C4的烷基，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、取代或未取代C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
其中所述的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基酰基、C1～C4的烷基磺酰基、C1～C4的烷基酯基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基、C1～C4的氨烷基、C2～C4的烷基酰基、C2～C4的烷基酰氨基、C2～C4的烷基氨酰基、C2～C4的烷基羧基或C2～C4的烷氨基羰基的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的全氟烷基、羟基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、C1～C4的氨基烷基。
本发明的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂进一步包括具有式(II)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
其中，R1为取代或未取代的C1～C4的烷基、酰基、磺酰基、酯基、取代或未取代的C1～C4的烷基酰基、取代或未取代的C1～C4的烷基磺酰基或取代或未取代的C1～C4的烷基酯基；R1优选为酰基或磺酰基；
B为氢、卤素、含有0～3个取代基的苯环、含有0～3个取代基的芳杂环或含有0～3个取代基的C1～C4的烷基，优选为含有0～3个取代基的苯环或含有0～3个取代基的吡啶环；其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、取代或未取代的C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
式II结构的R1和B中，所述的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基酰基、C1～C4的烷基磺酰基、C1～C4的烷基酯基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基、C1～C4的氨烷基、C2～C4的烷基酰基、C2～C4的烷基酰氨基、C2～C4的烷基氨酰基、C2～C4的烷基羧基或C2～C4的烷氨基羰基的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的全氟烷基、羟基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、C1～C4的氨基烷基。
式II结构中的B进一步优选为含有0～3个取代基的苯环或含有0～3个取代基的吡啶环，所述取代基为卤素、氨基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或C1～C4的全氟烷基。B进一步优选为苯基、吡啶基、甲氧苯基、三氟甲基苯基、氨基苯基、甲苯基或氨基吡啶基。
本发明的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂进一步还包括具有式(III)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
其中，
A环为包括1～3个杂原子的含有0～3个取代基的芳杂环，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
B为氢、卤素、含有0～3个取代基的苯环、含有0～3个取代基的芳杂环或取代或非取代的C1～C4的烷基，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
其中所述的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基酰基、C1～C4的烷基磺酰基、C1～C4的烷基酯基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基、C1～C4的氨烷基、C2～C4的烷基酰基、C2～C4的烷基酰氨基、C2～C4的烷基氨酰基、C2～C4的烷基羧基或C2～C4的烷氨基羰基的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的全氟烷基、羟基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、C1～C4的氨基烷基。
式III结构的0～3个取代基的A环芳杂环优选为五元单环或九元稠环；所述杂原子优选为N原子；所述芳杂环的取代基为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基、C1～C4的氨烷基、C2～C4的烷基酰基、烷基酰氨基、C2～C4的烷基氨酰基、C2～C4的烷基羧基或C2～C4的烷氨基羰基。
式III结构中的A环最优选为咪唑、吡唑、苯并咪唑或苯并吡唑。
式III结构中的B优选为氢、卤素、含有0～3个取代基的苯环、含有0～3个取代基的芳杂环或含有0～3个取代基的C1～C4的烷基，所述取代基是卤素、氨基、氰基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。B进一步优选为氢、卤素、C1～C4的烷基或含有0～3个取代基的苯环，所述取代基是卤素、氨基、氰基或C1～C4的烷基。
本发明的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂可应用于制备治疗与细胞分化或增殖相关疾病的药物方面，特别是应用于治疗牛皮藓、血癌或实体瘤药物方面。
一种药用组合物，该组合物以本发明的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂为主要活性成分，与药学上允许的辅料组成。该药用组合物可制成药学上常用制剂，药用制剂中有效组分的含量介于0.0001-200mg之间。
一种式(IV)结构的化合物的制备方法，采用关键中间体4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺进行合成，其反应路线如下：
其中R1的定义同式II结构中所述的B。该反应条件为：a、乙酸乙酯/水/碳酸钾，室温2-12小时；b、铁/醋酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙酸乙酯/乙醇/水，回流2-4小时，或氯化镍/硼氢化钠/甲醇，室温10-40分钟。
一种式(V)结构的化合物的制备方法，采用关键中间体4-(2-卤代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺进行合成，其反应路线如下：
其中R2、R3以及与二者相连的N共同构成权利要求3中所述的具有基团B的A环。反应条件：c、四氢呋喃，室温1小时；d：铁/醋酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙酸乙酯/乙醇/水，回流2-4小时，或氯化镍/硼氢化钠/甲醇，室温10-40分钟。
上述方法未提及其本发明其他化合物的合成，可参考上述两种方法，在本领域的常规技术中进行选择制备。
除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-4”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，4个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团：卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4碳原子的全氟烷基、羟基、1-4个碳原子的烷氧基、氨基、1-4个碳原子的烷基氨基、C1-C4的氨基烷基。
“芳杂环”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的芳杂环地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。芳杂环可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团，包括：低级烷基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5，其中R4和R5定义同上。优选的芳杂环可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
杂原子表示N、O、S三种类型。
酰基是指“-C(O)-”，磺酰基是指“-S(O)2-”。
具有相同分子式但是原子键合性质或顺序或者原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此是不可叠加镜象的立体异构体被称为“光学异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如它与四个不同的基团键合，可以存在一对光学异构体。光学异构体可以以它的不对称中心的绝对构型为特征，可以用R-和S-顺序规则加以描述，或者通过这类方式加以描述，其中分子围绕偏振光的平面旋转，被命名为右旋或左旋(也就是分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以存在单一的光学异构体或其混合物。含有等比例光学异构体的混合物被称为“外消旋体”。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；这类化合物因此可以被制成单个的(R)-或(S)-光学异构体或其混合物。除非有相反指示，说明书和权利要求书中对特定化合物的说明或命名包括单个的光学异构体及其混合物，其外消旋体或其它。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的(参见“Advanced Organic Chemistry”第4版第4章内容，J.March，John Wiley and Sons，NewYork，1992)。
本发明还包括通式I化合物的药学上可接受的盐。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的反应碱(例如可以利用的氨)与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。适合的盐例如包括乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明还公开了含有通式I的药物组合物，该组合物含有通式I化合物及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是惰性的，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。所述组合物的剂型可以是：片剂、胶囊、锭剂、液体溶液或悬浮液；直肠剂型如栓剂；非肠道途径如肌内、静脉、皮内或皮下给药以及脂质体。
本发明所说的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行给药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001-200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施方案(1)：以4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺为关键中间体合成
反应条件：a、乙酸乙酯/水/碳酸钾，室温2-12小时；
b、铁/醋酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙酸乙酯/乙醇/水，回流2-4小时，或氯化镍/硼氢化钠/甲醇，室温10-40分钟。
实施方案(2)：以4-(2-卤代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺为关键中间体合成
反应条件：c、四氢呋喃，室温1小时
d：铁/醋酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙醇/水，回流2-4小时，或铁/盐酸/乙酸乙酯/乙醇/水，回流2-4小时，或氯化镍/硼氢化钠/甲醇，室温10-40分钟。
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。
实施例1、关键中间体4-(2-卤代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺的合成，以溴代物为例
4-乙酰基-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺的合成：将8.2克对乙酰基苯甲酸、30毫升吡啶和100毫升二氯甲烷置于三口瓶中，搅拌下溶解；再加入7.0克邻硝基苯胺，搅拌下溶解。5.8毫升三氯氧磷加50毫升二氯甲烷稀释，水浴下向上述体系滴加，滴加完毕后室温反应过夜，体系中析出大量浅黄色晶状物。浓缩除去大部分二氯甲烷及吡啶，再加大量水稀释，出现大量固体。过滤，乙醇洗涤滤饼，干燥后得到7.78克产品，产率70％。MS：Pos 285[M+H+]，Neg 283[M-H+]。
4-(2-溴代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入4.22克N-对乙酰基苯甲酰基-2-硝基苯胺和二氯甲烷，搅拌下溶解。2.25克液溴以10毫升二氯甲烷稀释后滴加入上述体系，滴加完毕后室温反应过夜，体系中析出大量黄色粉末状固体。浓缩至原体积1/3后过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼干燥得到产品4.0克，产率74％。MS：Neg 361[M-H+]，363[M+2-H+]。
实施例2、关键中间体4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐的合成
4-(2-乌洛托品基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺溴化物的合成：1.4克4-(2-溴代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺与120毫升二氯甲烷在单口烧瓶中混合后加热至30度溶解，再加入0.9克乌洛托品，30度加热搅拌，反应4-6小时，生成大量粉末状固体。浓缩一半的溶剂后过滤、洗涤、干燥得到产品1.81克，产率93％。MS：Pos 423[M+H+]。
4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐的合成：2.6克4-(2-乌洛托品基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺溴化物与200毫升甲醇在单口烧瓶中混合后加热至40度溶解，加入20毫升浓盐酸，40度搅拌下反应4-6小时，生成大量粉末状固体。浓缩3/4的溶剂后过滤、洗涤、干燥得到产品1.54克，产率89％。MS：Pos 300[M+H+]。
实施例3、N-(2-氨基苯基)-4-(2-苯甲酰氨基-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-苯甲酰氨基-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入300毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐和50毫升乙酸乙酯，超声分散3分钟，呈悬浮液，再加入500毫克苯甲酰氯，搅拌均匀。最后加入20毫升5％碳酸钾水溶液，快速搅拌过夜，体系中析出大量黄色固体。过滤，滤饼用水和乙酸乙酯各洗两遍，干燥后重310mg。收率86％。MS：Neg 402[M-H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-苯甲酰氨基-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入1.09克铁、80毫升乙醇、10毫升水和0.2毫升醋酸及0.30克N-(2-硝基苯基)-4-(2-苯甲酰氨基-乙酰基)苯甲酰胺，混合后70度搅拌加热3.5小时。趁热过滤，乙醇洗涤，滤液浓缩至约10mL，加入15mL 5％碳酸钾水溶液。乙酸乙酯萃取上述体系三遍，合并有机相，以饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥。逐步浓缩乙酸乙酯，至约10mL时已析出大量固体；过滤，洗涤，干燥后得到210.0mg黄色粉末状产品，收率75％。MS：Pos 374[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.84(s，1H)，8.91(t，1H)，8.15(s，4H)，7.91(d，2H)，7.48-7.60(m，3H)，7.19(d，1H)，6.99(t，1H)，6.79(d，1H)，6.60(t，1H)，4.95(s，2H)，4.83(d，2H)。
实施例4、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(吡啶-3-甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(吡啶-3-甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入300毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐和50毫升乙酸乙酯，超声分散3分钟，呈悬浮液，再加入500毫克吡啶-3-甲酰氯，搅拌均匀。最后加入20毫升5％碳酸钾水溶液，快速搅拌过夜，体系中析出大量黄色固体。过滤，滤饼用水和乙酸乙酯各洗两遍，干燥后重308mg。收率86％。MS：Neg 403[M-H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(吡啶-3-甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入1.2克铁、60毫升乙醇、6毫升水和0.3毫升醋酸及0.34克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(吡啶-3-甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺，混合后60度搅拌加热5.5小时。趁热过滤，乙醇洗涤，滤液浓缩至约10mL，加入15mL 5％碳酸钾水溶液。乙酸乙酯萃取上述体系三遍，合并有机相，以饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥。逐步浓缩乙酸乙酯，至约10mL时已析出大量固体；过滤，洗涤，干燥后得到230.0mg黄色粉末状产品，收率73％。MS：Pos 375[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.84(s，1H)，9.14(t，1H)，9.08(d，1H)，8.75(dd，1H)，8.25(td，1H)，8.15(s，4H)，7.55(ddd，1H)，7.19(d，1H)，7.00(td，1H)，6.79(dd，1H)，6.61(td，1H)，4.95(s，2H)，4.87(d，2H)。
实施例5、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入200毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐和50毫升乙酸乙酯，超声分散3分钟，呈悬浮液，再加入300毫克3-甲氧基苯甲酰氯，搅拌均匀。最后加入20毫升5％碳酸钾水溶液，快速搅拌过夜，体系中析出大量黄色固体。过滤，滤饼用水和乙酸乙酯各洗两遍，干燥后重150mg。收率58％。MS：Neg 432[M-H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入0.50克铁、90毫升乙醇、0.2毫升醋酸及0.15克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺，混合后60度搅拌加热3小时。趁热过滤，乙醇洗涤，滤液浓缩至约10mL，加入15mL 5％碳酸钾水溶液。乙酸乙酯萃取上述体系三遍，合并有机相，以饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥。逐步浓缩乙酸乙酯，至约10mL时已析出大量固体；过滤，洗涤，干燥后得到70.0mg黄色粉末状产品，收率51％。MS：Pos 404[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.84(s，1H)，8.92(t，1H)，8.14(s，4H)，7.47(ddd，1H)，7.40(d，1H)，7.19(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.99(td，1H)，6.79(dd，1H)，6.60(t，1H)，4.95(s，2H)，4.82(d，2H)，3.82(s，3H)。
实施例6、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入400毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐和50毫升乙酸乙酯，超声分散3分钟，呈悬浮液，再加入500毫克3-三氟甲基苯甲酰氯，搅拌均匀。最后加入20毫升5％碳酸钾水溶液，快速搅拌过夜，体系中析出大量黄色固体。过滤，滤饼用水和乙酸乙酯各洗两遍，干燥后重370mg。收率66％。MS：Neg 470[M-H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入1.10克铁、90毫升乙醇、0.4毫升醋酸及0.37克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺，混合后60度搅拌加热4小时。趁热过滤，乙醇洗涤，滤液浓缩至约10mL，加入15mL 5％碳酸钾水溶液。乙酸乙酯萃取上述体系三遍，合并有机相，以饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥。逐步浓缩乙酸乙酯，至约10mL时已析出大量固体；过滤，洗涤，干燥后得到180.0mg黄色粉末状产品，收率52％。MS：Pos 442[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.85(s，1H)，9.22(s，1H)，8.15-8.27(m，6H)，7.96(d，1H)，7.77(t，1H)，7.19(d，1H)，6.99(t，1H)，6.79(t，1H)，6.60(t，1H)，4.95(s，2H)，4.89(d，2H)。
实施例7、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入400毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐和50毫升乙酸乙酯，超声分散3分钟，呈悬浮液，再加入500毫克4-三氟甲基苯甲酰氯，搅拌均匀。最后加入20毫升5％碳酸钾水溶液，快速搅拌过夜，体系中析出大量黄色固体。过滤，滤饼用水和乙酸乙酯各洗两遍，干燥后重390mg。收率69％。MS：Neg 470[M-H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入1.50克铁、90毫升乙醇、0.2毫升醋酸及0.39克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺，混合后60度搅拌加热3.5小时。趁热过滤，乙醇洗涤，滤液浓缩至约10mL，加入15mL 5％碳酸钾水溶液。乙酸乙酯萃取上述体系三遍，合并有机相，以饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥。逐步浓缩乙酸乙酯，至约10mL时已析出大量固体；过滤，洗涤，干燥后得到100.0mg黄色粉末状产品，收率27％。MS：Pos 442[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.99(s，1H)，9.34(s，1H)，8.11-8.19(m，6H)，7.87(dd，2H)，7.20(d，1H)，6.98(td，1H)，6.80(t，1H)，6.60(t，1H)，4.99(s，2H)，4.86(d，2H)。
实施例8、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-氨基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(3-硝基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入400毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐和50毫升乙酸乙酯，超声分散3分钟，呈悬浮液，再加入500毫克3-硝基苯甲酰氯，搅拌均匀。最后加入20毫升5％碳酸钾水溶液，快速搅拌过夜，体系中析出大量黄色固体。过滤，滤饼用水和乙酸乙酯各洗两遍，干燥后重340mg。收率64％。MS：Neg 447[M-H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-氨基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入1.40克铁、90毫升乙醇、0.2毫升醋酸及0.34克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(3-硝基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺，混合后60度搅拌加热5.5小时。趁热过滤，乙醇洗涤，滤液浓缩至约10mL，加入15mL 5％碳酸钾水溶液。乙酸乙酯萃取上述体系三遍，合并有机相，以饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥。逐步浓缩乙酸乙酯，至约10mL时已析出大量固体；过滤，洗涤，干燥后得到210.0mg黄色粉末状产品，收率71％。MS：Pos 389[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.89(s，1H)，8.63(s，1H)，8.14(s，4H)，7.19(d，1H)，7.10(t，1H)，7.08(t，1H)，7.03(td，1H)，6.99(td，1H)，5.25(s，2H)，4.96(s，2H)，4.76(d，2H)。
实施例9、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氨基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(4-硝基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入311毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐和50毫升乙酸乙酯，超声分散3分钟，呈悬浮液，再加入530毫克对硝基苯甲酰氯，搅拌均匀。最后加入20毫升5％碳酸钾水溶液，快速搅拌过夜，体系中析出大量黄色固体。过滤，滤饼用水和乙酸乙酯各洗两遍，干燥后重340mg。收率82％。MS：Neg 447[M-H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氨基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入210毫克铁、15毫升乙醇、5毫升水和30微升浓盐酸，混合后60度搅拌加热1小时以活化铁粉。接着加入56毫克硝基化合物，60度反应5小时。趁热过滤，乙醇洗涤，滤液浓缩至约10mL，加入15mL 5％碳酸钾水溶液，体系析出绿色絮状物。乙酸乙酯萃取上述体系三遍，合并有机相，以饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥。逐步浓缩乙酸乙酯，至约10mL时已析出大量固体；过滤，洗涤，干燥后得到36.0mg黄色粉末状产品，收率74％。MS：Pos 389[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.88(s，1H)，8.45(s，1H)，8.13(s，4H)，7.62(d，1H)，7.18(d，1H)，6.98(t，1H)，6.79(d，1H)，6.55-6.62(m，3H)，5.66(s，2H)，4.97(s，2H)，4.72(d，2H)。
实施例10、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-甲基苯磺酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(4-甲基苯磺酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入300毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐和50毫升乙酸乙酯，超声分散3分钟，呈悬浮液，再加入500毫克4-甲基苯磺酰氯，搅拌均匀。最后加入20毫升5％碳酸钾水溶液，快速搅拌过夜，体系中析出大量黄色固体。过滤，滤饼用水和乙酸乙酯各洗两遍，干燥后重340mg。收率84％。MS：Neg 452[M-H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-甲基苯磺酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入1.40克铁、90毫升乙醇、0.2毫升醋酸及0.34克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(4-甲基苯磺酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺，混合后60度搅拌加热5.5小时。趁热过滤，乙醇洗涤，滤液浓缩至约10mL，加入15mL 5％碳酸钾水溶液。乙酸乙酯萃取上述体系三遍，合并有机相，以饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥。逐步浓缩乙酸乙酯，至约10mL时已析出大量固体；过滤，洗涤，干燥后得到210.0mg黄色粉末状产品，收率71％。MS：Pos 424[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.83(s，1H)，8.00-8.10(m，5H)，7.74(d，1H)，7.38(d，1H)，7.17(d，1H)，6.98(t，1H)，6.79(d，1H)，6.60(t，1H)，4.95(s，2H)，4.49(d，2H)，2.38(s，3H)。
实施例11、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-氨基吡啶-4-甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(2-硝基吡啶-4-甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入200毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺盐酸盐和50毫升乙酸乙酯，超声分散3分钟，呈悬浮液，再加入300毫克2-硝基吡啶-4-甲酰氯，搅拌均匀。最后加入20毫升5％碳酸钾水溶液，快速搅拌过夜，体系中析出大量黄色固体。过滤，滤饼用水和乙酸乙酯各洗两遍，干燥后重100mg。收率37％。MS：Neg 448[M-H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-氨基吡啶-4-甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口烧瓶中加入0.60克铁、50毫升乙醇、6毫升水、0.1毫升醋酸及0.10克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(2-硝基吡啶-4-甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺，混合后70度搅拌加热过夜。趁热过滤，乙醇洗涤，滤液浓缩至约10mL，加入15mL 5％碳酸钾水溶液。乙酸乙酯萃取上述体系三遍，合并有机相，以饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥。逐步浓缩乙酸乙酯，至约10mL时已析出大量固体；过滤，洗涤，干燥后得到36.0mg黄色粉末状产品，收率41％。MS：Pos 390[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.82(s，1H)，8.86(t，1H)，8.14(s，4H)，8.02(d，1H)，7.19(d，1H)，6.99(t，1H)，6.88(t，2H)，6.79(d，1H)，6.60(t，1H)，6.14(s，2H)，4.93(s，2H)，4.80(d，2H)。
实施例12、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(5-甲基-3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(5-甲基-3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入100毫克4-(2-溴代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺及15毫升四氢呋喃，室温搅拌下溶解，再加入72.8毫克5-甲基-3-氮杂吲哚，室温搅拌反应过夜。反应完毕过滤除去不溶物，浓缩后上硅胶柱，以50∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品26.4毫克，收率48.7％。MS：Pos 415[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(5-甲基-3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在带冷凝管的单口瓶中加入40毫克铁粉、15毫升1∶1∶1的水/甲醇/乙酸乙酯混合溶液及30微升浓盐酸，55度搅拌下活化2小时，再加入34毫克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(5-甲基-3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺，55度反应1小时。反应完毕过滤，乙酸乙酯洗涤铁泥，滤液蒸去有机组分后以二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥后旋干得到粗品。上硅胶柱，以50∶1至20∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品15.1毫克，收率48.0％。MS：Pos385[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.86(s，1H)，8.19-8.21(m，4H)，8.11(d，2H)，7.56(d，2H)，7.20(d，1H)，7.00(t，1H)，6.81(d，1H)，6.62(t，1H)，6.00(s，2H)，4.90(brs，2H)，2.40(s，3H)。
实施例13、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-苯基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(2-苯基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入200毫克4-(2-溴代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺及25毫升四氢呋喃，室温搅拌下溶解，再加入159毫克2-苯基咪唑，室温搅拌反应过夜。反应完毕过滤除去不溶物，浓缩后上硅胶柱，以200∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品40.7毫克，收率14.3％。MS：Pos 427[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-苯基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在带冷凝管的单口瓶中加入43毫克铁粉、15毫升1∶1∶1的水/甲醇/乙酸乙酯混合溶液及30微升浓盐酸，55度搅拌下活化2小时，再加入40.7毫克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(2-苯基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺，55度反应1小时。反应完毕过滤，乙酸乙酯洗涤铁泥，滤液蒸去有机组分后以二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥后旋干得到粗品。上硅胶柱，以50∶1至20∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品21.3毫克，收率56.7％。MS：Pos 397[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.82(s，1H)，8.12(s，4H)，7.51(d，2H)，7.36-7.52(m，3H)，7.29(d，1H)，7.18(d，1H)，7.06(s，1H)，6.99(t，1H)，6.79(d，1H)，6.61(t，1H)，5.96(s，2H)，4.90(brs，2H)。
实施例14、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-异丙基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(2-异丙基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入200毫克4-(2-溴代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺及25毫升四氢呋喃，室温搅拌下溶解，再加入121毫克2-异丙基咪唑，室温搅拌反应过夜。反应完毕过滤除去不溶物，浓缩后上硅胶柱，以200∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品101毫克，收率46.8％。MS：Pos 393[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-异丙基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在带冷凝管的单口瓶中加入109毫克铁粉、9毫升1∶1∶1的水/甲醇/乙酸乙酯混合溶液及80微升浓盐酸，55度搅拌下活化2小时，再加入100毫克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(2-异丙基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺，55度反应1小时。反应完毕过滤，乙酸乙酯洗涤铁泥，滤液蒸去有机组分后以二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥后旋干得到粗品。上硅胶柱，以50∶1至20∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品33.3毫克，收率36.1％。MS：Pos 363[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.86(s，1H)，8.17(s，4H)，7.19(d，1H)，7.01(t，1H)，6.98(s，1H)，6.81(s，1H)，6.79(d，1H)，6.62(t，1H)，5.74(s，2H)，4.90(brs，2H)，2.50(m，1H)，1.15(d，6H)。
实施例15、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入72.6毫克4-(2-溴代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺及12毫升四氢呋喃，室温搅拌下溶解，再加入68毫克咪唑，室温搅拌反应过夜。反应完毕过滤除去不溶物，浓缩后上硅胶柱，以30∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品111毫克粗品。MS：Pos 351[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在带冷凝管的单口瓶中加入38毫克铁粉、30毫升1∶1∶1的水/甲醇/乙酸乙酯混合溶液及25微升浓盐酸，55度搅拌下活化2小时，再加入55毫克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺，55度反应1小时。反应完毕过滤，乙酸乙酯洗涤铁泥，滤液蒸去有机组分后以二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥后旋干得到粗品。上硅胶柱，以50∶1至20∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品9.0毫克，收率17.8％。MS：Pos 321[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.84(s，1H)，8.15(s，4H)，7.62(s，1H)，7.17(d，1H)，7.00(t，1H)，6.92(s，1H)，6.81(s，1H)，6.79(d，1H)，6.61(t，1H)，5.79(s，2H)，4.90(brs，2H)。
实施例16、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-氯-3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(2-氯-3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入200毫克4-(2-溴代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺及20毫升DMF，室温搅拌下溶解，再加入92.6毫克2-氯-3-氮杂吲哚，并分批加入24.2毫克氢化钠，室温搅拌反应过夜。反应完毕过滤除去不溶物，浓缩后上硅胶柱，以30∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品68毫克，收率28.4％。MS：Pos 435/437[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-氯-3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在带冷凝管的单口瓶中加入92.8毫克铁粉、18毫升1∶1∶1的水/甲醇/乙酸乙酯混合溶液及68微升浓盐酸，55度搅拌下活化1小时，再加入90毫克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(2-氯-3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺，55度反应1小时。反应完毕过滤，乙酸乙酯洗涤铁泥，滤液蒸去有机组分后以二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥后旋干得到粗品。上硅胶柱，以50∶1至20∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品8.0毫克，收率9.5％。MS：Pos405/407[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.94(s，1H)，8.20-8.26(m，4H)，7.62-7.66(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.21(d，1H)，7.00(t，1H)，6.80(d，1H)，6.61(t，1H)，6.13(s，2H)，4.97(brs，2H)。
实施例17、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入200毫克4-(2-溴代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺及25毫升THF，室温搅拌下溶解，再加入130.2毫克3-氮杂吲哚，室温搅拌反应过夜。反应完毕过滤除去不溶物，浓缩后上硅胶柱，以30∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品68毫克，收率30.8％。MS：Pos 401[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在带冷凝管的单口瓶中加入67.2毫克铁粉、18毫升1∶1∶1的水/甲醇/乙酸乙酯混合溶液及50微升浓盐酸，55度搅拌下活化1小时，再加入60毫克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺，55度反应1小时。反应完毕过滤，乙酸乙酯洗涤铁泥，滤液蒸去有机组分后以二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥后旋干得到粗品。上硅胶柱，以50∶1至20∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品10.0毫克，收率18.0％。MS：Pos 371[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.87(s，1H)，8.18-8.23(m，5H)，7.59(d，1H)，7.55(d，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.00(t，1H)，6.80(d，1H)，6.62(t，1H)，6.09(s，2H)，4.95(brs，2H)。
实施例18、N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-对氟苯基吡唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(3-对氟苯基吡唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在单口瓶中加入200毫克4-(2-溴代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺及22毫升THF，室温搅拌下溶解，再加入89.3毫克对3-对氟苯基吡唑，室温搅拌反应过夜。反应完毕过滤除去不溶物，浓缩后上硅胶柱，以30∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品28毫克，收率11.4％。MS：Pos 445[M+H+]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-对氟苯基吡唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺的合成：在带冷凝管的单口瓶中加入28毫克铁粉、9毫升1∶1∶1的水/甲醇/乙酸乙酯混合溶液及21微升浓盐酸，55度搅拌下活化1小时，再加入35毫克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(3-对氟苯基吡唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺，55度反应1小时。反应完毕过滤，乙酸乙酯洗涤铁泥，滤液蒸去有机组分后以二氯甲烷萃取、无水Na2SO4干燥后旋干得到粗品。上硅胶柱，以50∶1至20∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得产品21.3毫克，收率65.3％。MS：Pos 415[M+H+]。
H1-NMR(DMSO-d6)：9.85(s，1H)，8.14-8.18(m，4H)，7.81-7.85(m，3H)，7.18-7.25(m，3H)，7.00(t，1H)，6.80(d，1H)，6.79(t，1H)，6.61(t，1H)，5.94(s，2H)，4.95(brs，2H)。
实施例19：4-(2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)乙酰基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺的合成：
4-(2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)乙酰基)-N-(2-硝基苯基)苯甲酰胺的合成：570.9毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)苯甲酰胺盐酸盐在50毫升乙酸乙酯中超声分散后加入25毫升5％的碳酸钾溶液和720.9毫克的2-氯吡啶-3-磺酰氯，室温搅拌过夜。过滤反应生成的固体并用水洗后干燥，得到607毫克4-(2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)乙酰基)-N-(2-硝基苯基)苯甲酰胺，收率75％。MS Neg[473.0，475.0]。
4-(2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)乙酰基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺的合成：216毫克铁在15毫升1∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水溶液中60度加热下以64uL浓盐酸活化1小时后加入288毫克4-(2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)乙酰基)-N-(2-硝基苯基)苯甲酰胺，回流4小时后趁热过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩除去有机溶剂后析出的固体过滤后分别以水和丙酮洗涤，干燥后得到186毫克4-(2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)乙酰基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺，收率74％。MS POS[445.0，447.0]。H1NMR(DMSO)：9.84(s，1H)，8.63(dd，1H)，8.59(t，1H)，8.36(dd，1H)，8.09(d，2H)，8.03(d，2H)，7.62(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.00(t，1H)，6.79(d，1H)，6.61(t，1H)，4.98(br，2H)，4.75(d，2H)。
实施例20：N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氨基苯磺酰胺基)乙酰基)-苯甲酰胺的合成：
N-(2-硝基苯基)-4-(2-(4-硝基苯磺酰胺基)乙酰基)-苯甲酰胺的合成：571.2毫克4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)苯甲酰胺盐酸盐在50毫升乙酸乙酯中超声分散后加入25毫升5％的碳酸钾溶液和754.3毫克的4-硝基苯磺酰氯，室温搅拌过夜。过滤反应生成的固体并用水洗后抽干，得到745毫克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(4-硝基苯磺酰胺基)乙酰基)-苯甲酰胺，收率90％。MS Neg[482.9]。
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氨基苯磺酰胺基)乙酰基)-苯甲酰胺的合成：234毫克铁在15毫升1∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水溶液中60度加热下以64uL浓盐酸活化1小时后加入400毫克N-(2-硝基苯基)-4-(2-(4-硝基苯磺酰胺基)乙酰基)-苯甲酰胺，回流2小时后趁热过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩除去有机溶剂后析出的固体过滤后分别以水和丙酮洗涤，干燥后得到76毫克N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氨基苯磺酰胺基)乙酰基)-苯甲酰胺，收率20％。MSPOS[425.0]。H1NMR(DMSO)9.85(s，1H)，8.06(d，4H)，7.58(s，1H)，7.48(d，2H)，7.18(d，1H)，7.00(s，1H)，6.80(d，1H)，6.59-6.61(m，3H)，5.96(br，2H)，5.02(br，2H)，4.37(d，2H)。
化合物药理活性测试
(一)HDAC抑制剂活性
本发明化合物在体外对HDAC的抑制活性
实验采用HDAC分析试剂盒(BIOMOL RESEARCH LABORALORIES)完成。所有操作均按照试剂盒提供商提供的实验手册进行。简单地，首先将15ul稀释30倍的HeLa细胞核提取物加到96孔板中去，然后加入不同浓度的被测试化合物，37℃震荡5分钟，加入组蛋白去乙酰化酶的底物，37℃震荡反应60分钟，加入第二步胰酶反应液，37℃放置20分钟，通过测定化合物在ex：380nm，em：460nm荧光值计算Ic50。抑制率的计算参照说明书进行。实验结果见表1，其中化合物的序号对应于实施列的序号。
表1：HDAC抑制活性
其他实施例化合物的IC50(uM)大于50uM。
(二)体外肿瘤细胞抑制活性测试
本发明化合物在体外对肿瘤细胞株的抑制活性
采用四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium，MTT)比色法测试本发明化合物对体外肿瘤细胞增殖的抑制活性，所选细胞株为人结肠癌细胞HCT-116，人乳腺癌细胞MDA-MB-231；人前列腺癌细胞DU-145。
测试时，将处于对数生长期、状态良好的细胞消化后，吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板(3×103细胞/孔)，每孔培养基100微升，置37℃、5％CO2培养箱中培养过夜，待细胞贴壁后，加入梯度浓度的受试化合物，在培养箱中再培养72小时后，加入5毫克/毫升的MTT液(20微升/孔)，培养箱中反应4小时，吸出孔内培养液后，加入DMSO液(100微升/孔)，将培养板置于微孔板扳荡器上振荡10分钟，使结晶物溶解
用酶标仪检测各孔OD值(检测波长：570nm)；记录结果；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×100％，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。
表2：体外肿瘤细胞抑制活性
Claims (18)
1.一种苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：该抑制剂为具有式(I)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
其中，R1为取代或未取代的C1～C4的烷基、酰基、磺酰基、酯基、取代或未取代的C1～C4的烷基酰基、取代或未取代的C1～C4的烷基磺酰基或取代或未取代的C1～C4的烷基酯基；
R2为H或C1～C4的烷基；
或者R1、R2与相连的N原子形成包括1～3个杂原子的含有0～3个取代基的芳杂环，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
B为氢、卤素、含有0～3个取代基的苯环、含有0～3个取代基的芳杂环或含有0～3个取代基的C1～C4的烷基，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、取代或未取代C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
其中所述的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基酰基、C1～C4的烷基磺酰基、C1～C4的烷基酯基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基、C1～C4的氨烷基、C2～C4的烷基酰基、C2～C4的烷基酰氨基、C2～C4的烷基氨酰基、C2～C4的烷基羧基或C2～C4的烷氨基羰基的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的全氟烷基、羟基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、C1～C4的氨基烷基。
2.根据权利要求1所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：该抑制剂为具有式(II)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
其中，R1为取代或未取代的C1～C4的烷基、酰基、磺酰基、酯基、取代或未取代的C1～C4的烷基酰基、取代或未取代的C1～C4的烷基磺酰基或取代或未取代的C1～C4的烷基酯基；
B为氢、卤素、含有0～3个取代基的苯环、含有0～3个取代基的芳杂环或含有0～3个取代基的C1～C4的烷基，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、取代或未取代的C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
其中所述的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基酰基、C1～C4的烷基磺酰基、C1～C4的烷基酯基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基、C1～C4的氨烷基、C2～C4的烷基酰基、C2～C4的烷基酰氨基、C2～C4的烷基氨酰基、C2～C4的烷基羧基或C2～C4的烷氨基羰基的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的全氟烷基、羟基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、C1～C4的氨基烷基。
3.根据权利要求1所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：该抑制剂为具有式(III)所示结构的化合物，及其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物或其盐，
其中，
A环为包括1～3个杂原子的含有0～3个取代基的芳杂环，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
B为氢、卤素、含有0～3个取代基的苯环、含有0～3个取代基的芳杂环或取代或非取代的C1～C4的烷基，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
其中所述的C1～C4的烷基、C1～C4的烷基酰基、C1～C4的烷基磺酰基、C1～C4的烷基酯基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基、C1～C4的氨烷基、C2～C4的烷基酰基、C2～C4的烷基酰氨基、C2～C4的烷基氨酰基、C2～C4的烷基羧基或C2～C4的烷氨基羰基的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的全氟烷基、羟基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、C1～C4的氨基烷基。
4.根据权利要求2所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：所述R1为酰基或磺酰基。
5.根据权利要求2所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：所述B为含有0～3个取代基的苯环或含有0～3个取代基的吡啶环，其取代基是卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、取代或未取代的C1～C4的烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、取代或未取代的C1～C4的烷氨基、取代或未取代的C1～C4的氨烷基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基酰氨基、取代或未取代的C2～C4的烷基氨酰基、取代或未取代的C2～C4的烷基羧基或取代或未取代的C2～C4的烷氨基羰基；
其中所述的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基、C1～C4的氨烷基、C2～C4的烷基酰基、C2～C4的烷基酰氨基、C2～C4的烷基氨酰基、C2～C4的烷基羧基或C2～C4的烷氨基羰基的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的全氟烷基、羟基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、C1～C4的氨基烷基。
6.根据权利要求5所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：所述B为含有0～3个取代基的苯环或含有0～3个取代基的吡啶环，所述取代基为卤素、氨基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或C1～C4的全氟烷基。
7.根据权利要求6所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：所述B为苯基、吡啶基、甲氧苯基、三氟甲基苯基、氨基苯基、甲苯基、氯代吡啶基或氨基吡啶基。
8.根据权利要求3所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：所述A环芳杂环为五元单环或九元稠环；所述杂原子为N原子；所述芳杂环的取代基为卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基、C1～C4的氨烷基、C2～C4的烷基酰基、烷基酰氨基、C2～C4的烷基氨酰基、C2～C4的烷基羧基或C2～C4的烷氨基羰基。
9.根据权利要求8所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：所述A环为咪唑、吡唑、苯并咪唑或苯并吡唑。
10.根据权利要求3所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：所述B为氢、卤素、含有0～3个取代基的苯环、含有0～3个取代基的芳杂环或含有0～3个取代基的C1～C4的烷基，所述取代基是卤素、氨基、氰基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。
11.根据权利要求10所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：所述B为氢、卤素、C1～C4的烷基或含有0～3个取代基的苯环，所述取代基是卤素、氨基、氰基或C1～C4的烷基。
12.根据权利要求1或2所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：该化合物选自
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氨基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-苯甲酰氨基-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(吡啶-3-甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-氨基苯甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-甲基苯磺酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-氨基吡啶-4-甲酰氨基)-乙酰基)苯甲酰胺。
13.根据权利要求1或3所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：该化合物选自
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(5-甲基-3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-苯基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-异丙基咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(咪唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-氯-3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-氮杂吲哚-1基)-乙酰基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(3-对氟苯基吡唑-1基)-乙酰基)苯甲酰胺；
4-(2-(2-氯吡啶-3-磺酰胺基)乙酰基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氨基苯磺酰胺基)乙酰基)-苯甲酰胺。
14.一种式(IV)结构的化合物的制备方法，其特征在于：采用4-(2-氨基乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺进行合成，其反应路线如下：
其中R1的定义同权利要求2中所述的基团B。
15.一种式(V)结构的化合物的制备方法，其特征在于：采用4-(2-卤代乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-苯甲酰胺进行合成，其反应路线如下：
其中R2、R3以及与二者相连的N共同构成权利要求3中所述的具有基团B的A环。
16.权利要求1所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗与细胞分化或增殖相关疾病的药物方面的应用。
17.权利要求1所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗牛皮藓、血癌或实体瘤药物方面的应用。
18.一种药用组合物，其特征在于该组合物以权利要求1所述的苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂为主要活性成分，与药学上允许的辅料组成。
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| CN1705635A (zh) * | 2002-10-17 | 2005-12-07 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
| WO2005121073A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-22 | Cancer Research Technology Limited | Inhibitors of histone deacetylase |
-
2011
- 2011-05-20 CN CN201110132750.0A patent/CN102249958B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN1705635A (zh) * | 2002-10-17 | 2005-12-07 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| STÉPHANE RAEPPEL等: "SAR and biological evaluation of analogues of a small molecule histone deacetylase inhibitor N-(2-aminophenyl)-4-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)methyl)benzamide (MGCD0103)", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》, vol. 19, no. 3, 24 December 2008 (2008-12-24), pages 644 - 649 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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