CN102232067A - 烟酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了包括吡啶酰胺结构的化合物，其用于黑素瘤的成像或者处理。所述结构中的芳香环被放射性卤素原子取代，并且酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。

Description

烟酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及烟酰胺衍生物的合成和用途。
发明背景
恶性的黑素瘤是非常具侵略性的癌症，并且虽然该疾病发生率的增长且在过去的十年间，早期检测和改进的诊断方法已经相当大地降低了死亡率，但是相比于在癌症其它领域中的进步，仍然没有可用的有效治疗。黑素瘤肿瘤的关键特征在于在大多数的肿瘤细胞中，存在大面积的色素形成，因此使得其在诊断和治疗方面都成为非常引人注意的目标。因此，适用的治疗系统可以最优化地摄取含黑色素的细胞，从而提供选择性的机制，通过该机制可以实现显著的靶向与非靶向的比率。
对基于苯酰胺的大量黑色素靶向的放射性药物的前临床研究证明了在携带黑素瘤肿瘤的小鼠中有选择性的摄取(Coenen，H.H.等人，J.Lab.Com.Radiopharm 1995，37：260-62；Labarre，P等人，Eur.J.Nucl.Med.1999，26：494-98；John，C.S.等人，J.Nucl.Med.1993，34：2169-75；Pham，T.Q.等人，J.Med.Chem.2007，50：3561-72)。此外，已经将碘代苯酰胺[123I]BZA(Michelot，等人，J.Nucl.Med.1993，34：1260-66；Brandau，W.等人，J.Nucl.Med.1996，37：1865-71)[123I]BZA2(Moins，N.等人，Eur.J.Nucl.Med.MoI.Imaging 2002，29：1478-84；Sillaire-Houtmann，I.等人，J.Fr.Ophtalmol 2004，27：34-39)[123I]IBZM(Larisch，R.等人，J.Nucl.Med.1998，39：996-1001)，已经将碘代苄胺ERC9(Salopek，T.G.等人，Eur.J.Nucl.Med.2001，28：408-17)在黑素瘤患者中进行了评价，其得到了黑素瘤的出色的检测结果，并且得到了它的具有高敏感性和选择性的转移酶。这些研究确认了这些碘代放射性药物在患有皮肤和眼睛黑素瘤的患者中作为有用的成像剂的功效，所述皮肤和眼睛黑素瘤是基于结合到含有黑色素的黑色素细胞的选择的高亲和性。在任何成功的用于成像或者治疗的放射性药物的发展中，关键之处在于放射性药物在目标肿瘤中高选择性积累，并且伴随着放射性药物或者其代谢产物在所有其它组织中低积累(快速清除)，即使得靶点与非靶点的比率最大化。将适合的分子片段加入到黑色素寻求化合物上可以提供这样的放射性药物。
FDG(18F-氟脱氧葡萄糖)是当前最普遍地用于成像黑素瘤的放射性药物。然而，它也是非特异性的，并被炎症病斑和疤痕所摄取，从而降低其作为肿瘤特异性成像剂的功效。碘-123放射性标记的SPECT苯酰胺，如BZA和BZA2，是在过去的15年中发展的，然而由于PET FDG广泛可得以及碘-123的高成本，其未出现于临床实践中。
文献中报道的碘代苯酰胺如下。
Figure BPA00001279275400021
至今仅有一种被报道的，对于黑色素颜料具有亲和性的18F标记的苯酰胺(下文结构A)在携带黑素瘤的小鼠中具有已证明的黑素瘤成像的效果。该结构基于碘代苯酰胺BZA，并是最近报道的(Garg，S.等人，J.Lab.Comd.2007S80.Garg，S.等人，J.Nucl.Med 2007，5，18PAbstract 61)。
Figure BPA00001279275400022
已报道的该分子的合成和生物学的功效包括三步的合成，其示于下文，需要2-3小时并产生总计18％的放射化学物收率。
Figure BPA00001279275400031
该合成(如文献中所报道的)的特征在于具有18±5％的放射化学物收率，带有纯化的三个放射性标记的步骤，难以自动化，并且需要3小时的反应时间。在2小时，所报道的肿瘤摄取为6.5％ID/g，一般的肿瘤：血液比率＝12(Garg，S等人J.Lab.Comd.2007S80)以及核医学学会(2007，Ref Garg，S.et al JNM 2007，5，18P Abstract 61)。
上述已知的[18F]放射性标记的苯酰胺的缺点在于，放射合成将放射标记物在最终的合成步骤之前引入。这延长了合成过程中使用放射标记物种的时间，当放射标记物具有短的半衰期时这是不利的。
因此，存在对用于成像黑素瘤的改进试剂的需要，并且存在对制备它们的改进的合成的需要。
发明目的
本发明的目的在于，基本上克服或者至少改进上述缺点的一个或多个，同时保持该化合物对黑色素的高生物亲和性。另一个目的在于，至少部分地满足上述需要。
发明简述
在广义上，本发明涉及用于成像或处理黑素瘤的吡啶酰胺(pyridinecarboxamide)化合物，所述化合物能够结合黑色素并包含放射性卤素。
本发明的第一方面，提供了用于成像或处理黑素瘤的化合物，所述化合物包含吡啶酰胺结构，其中在该结构中的芳香环被放射性卤素原子取代，并且其中在酰胺氮原子上的取代使得该化合物结合黑色素。
可以将以下的选择与第一方面相结合来使用，各自使用或者以任意适当的组合来使用
吡啶酰胺结构可以为吡啶-3-酰胺结构。
放射性卤素原子取代的芳香环可以为吡啶酰胺结构的吡啶环。其可以为与吡啶环稠合的环。其可以为取代在吡啶环上的环。其可以为位于该分子其它部分的环。
在酰胺氮原子上的取代可以包括至少一个氨基烷基基团。其可以包括氢原子和叔氨基烷基基团。
在酰胺氮原子上的取代可以使该酰胺氮为饱和环结构的一元，所述饱和环结构在环中具有第二个氮原子。例如，所述饱和环结构可以为哌嗪环结构。第二个氮原子可以被芳基烷基基团取代。例如，所述芳基烷基基团可以为苯基甲基基团。被放射性卤素原子取代的芳香环可以为所述芳基烷基基团的芳基，或者其可以为吡啶酰胺结构的吡啶环。在实例中，酰胺氮原子上的取代使得酰胺氮原子为哌嗪环结构的一元，其中哌嗪环结构中的非酰胺氮被苯基甲基基团取代，所述苯基甲基基团在苯环的4位上具有放射性卤素原子。
所述放射性卤素原子可以选自18F、123I、124I、125I、131I和76Br。一般而言，如果所述放射性元素为131I，那么所述化合物可以适用于对黑素瘤的处理；如果所述放射性卤素为18F、76Br或者124I，那么所述化合物可以适用于利用PET使黑素瘤成像；并且如果放射性卤素为123I或者125I，那么所述化合物可以适用于利用SPECT使黑素瘤成像。如果所述放射性卤素为125I，那么所述化合物可以适用于对生物化学研究(例如，在放射免疫测定的研究或使用中)。
所述吡啶酰胺结构可以为吡啶-3-酰胺结构。
吡啶酰胺结构的吡啶环可以与苯环稠合以形成喹啉环体系。
所述化合物可以具有该结构
其中X为放射性卤素原子，并且R1和R2独立地为氢、烷基基团、芳基基团或者烷基胺基团，从而使得所述化合物能够结合黑色素。
所述化合物可以具有以下结构
Figure BPA00001279275400051
其中：
X为放射性卤素原子，
R1和R2和酰胺氮形成哌嗪环，所述哌嗪环被非酰胺氮上的苄基基团取代，从而使得所述化合物能够结合黑色素，其中所述放射性卤素原子结合至苄基基团；和
R3与R4一起形成与吡啶环稠合的环。
在一个实施方案中，提供了用于成像或处理黑素瘤的化合物，所述化合物包含吡啶酰胺结构，例如，吡啶-3-酰胺结构，其中所述吡啶酰胺结构的吡啶环被放射性卤素原子取代，并且其中酰胺氮原子上的取代包括至少一个氨基烷基基团，从而使得所述化合物结合至黑色素。
在另一个实施方案中，提供了用于成像或处理黑素瘤的化合物，所述化合物包含吡啶酰胺结构，例如，吡啶-3-酰胺结构，其中所述吡啶酰胺结构的吡啶环被放射性卤素原子取代，所述放射性卤素原子选自18F、123I、124I、125I、131I和76Br，并且其中酰胺氮原子上的取代包括至少一个氨基烷基基团，从而使得所述化合物结合至黑色素。
在另一个实施方案中，提供了用于成像或治疗黑素瘤的化合物，所述化合物包含吡啶酰胺结构，例如，吡啶-3-酰胺结构，其中酰胺氮原子上的取代使得酰胺氮为饱和环结构的一元，所述饱和环结构在环中具有第二个氮原子，所述第二个氮原子被芳基烷基基团取代，并且所述芳基烷基基团的芳基被放射性卤素原子取代。
在另一个实施方案中，提供了用于成像或处理黑素瘤的化合物，所述化合物包含吡啶酰胺结构，例如，吡啶-3-酰胺结构，其中酰胺氮原子上的取代使得酰胺氮为饱和环结构的一元，所述饱和环结构在环中具有第二个氮原子，所述第二个氮原子被芳基烷基基团取代，并且所述芳基烷基基团的芳基被放射性卤素原子取代，所述放射性卤素原子选自18F、123I、124I、125I、131I和76Br。
于是，在实施方案中，提供了用于处理黑素瘤的化合物，所述化合物包含吡啶酰胺结构，例如，吡啶-3-酰胺结构，其中在所述结构中的芳香环被131I原子取代，并且其中在酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
在另一个实施方案中，提供了利用PET使黑素瘤成像的化合物，所述化合物包含吡啶酰胺结构，例如，吡啶-3-酰胺结构，其中在所述结构中的芳香环被18F、76Br或124I原子取代，并且其中在酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
在另一个实施方案中，提供了利用SPECT使黑素瘤成像的化合物，所述化合物包含吡啶酰胺结构，例如，吡啶-3-酰胺结构，其中在所述结构中的芳香环被123I或131I原子取代，并且其中在酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
在另一个实施方案中，提供了用于黑素瘤的生物化学研究的化合物，所述化合物包含吡啶酰胺结构，例如，吡啶-3-酰胺结构，其中在所述结构中的芳香环被125I原子取代，并且其中在酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
本发明的第二方面，提供了制备用于成像或处理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括：处理包含离去基团的前体的步骤，从而将所述离去基团用放射性卤素原子来替代，所述前体包含吡啶酰胺结构，其中在所述结构中的芳香环被所述离去基团取代，并且其中在酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
除了描述在第一方面的化合物的放射性卤素原子被离去基团所替代之外，所述前体可以具有在第一方面中所描述的化合物的结构(包括其任选方式和实施方案)。
可以将以下的任选方案各自地或以任意适用组合用于第二方面。
所述离去基团可以为非放射性的卤素原子。所述非放射性的卤素原子可以为氯或溴。所述离去基团可以为硝基基团。其可以为一些其它的离去基团。
处理前体的步骤可以包括：使用复合物M+[18F-]处理所述前体。这可以产生“裸露的氟”，所述“裸露的氟”能够进行亲核取代。所述复合物可以包括相转移催化剂，或者M+离子络合剂，如Kryptofix2，2，2或冠醚，或者M+可以足够大，例如，铯或四丁基铵，以至于有效地引起[18F]氟离子的亲核取代。Kryptofix2.2.2为4，7，13，16，21，24-六氧-1，10-重氮二环[8.8.8]-二十六烷(C18H36N2O6)。因此，处理前体的步骤可以包括：使用M+[18F-]的复合物处理所述前体，其中M+为金属离子，其足够大使得用18F-取代离去基团，或者其与络合剂络合，从而使得用18F-取代离去基团。
供选择地，可以使用有机金属的衍生物以将放射性卤素引到用于黑素瘤成像和处理的分子上，所述有机金属的衍生物如含三烷基锡的中间体。在亲核加成不可能的情况下，这可以是尤其地有用的，例如制备化合物23或者当对于亲核取代而言特定的烟酰胺前体无法得到时。该方法可以用于通过亲电取代(X+等价类型反应)将放射性卤素包括在内，所述放射性卤素如放射性氟，放射性溴，或者放射性碘。
处理前体的步骤可以包括步骤：
·将非放射性卤素原子用有机金属基团取代，例如烷基锡基团；以及
·将所述有机金属基团用放射性卤素原子取代。
在该实例中，有机金属基团被亲电基团所取代，即，其包括：将烷基锡取代的化合物与为X+源的试剂反应(其中X为卤素)。因此，在试剂中的放射性卤素原子应为亲电形式。适合的试剂可以通过氧化剂的作用来制备，所述氧化剂如氯胺-T(N-氯代甲苯磺酰胺钠盐)、过氧乙酸、过氧化氢、碘化法(1，3，4，6-四氯-3α，6α-二苯基葡糖luril)或者以放射性卤素的盐的形式的M+X-上的N-氯代丁二酰亚胺，其中X为123I、124I、125I、131I和76Br或者亲电卤素等价物。在使用[18F]氟放射性标记的情况下，所述试剂可以为F2气体或者其它F+源，如乙酸氟CH3COOF。
所述方法最后的化学步骤可以包括：将放射性卤素原子在与相应的苯酰胺相比更加短的时间内引入化合物中。要理解的是，在最终的化学步骤之后，可以进一步进行如纯化等非化学步骤。
所述方法的最终化学步骤的放射性化学物的收率可以大于约50％。整个合成的放射化学物的收率可以高于相应的苯酰胺的收率。
在实施方案中，提供了用于制备用于成像或处理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括：
·将前体中的非放射性氯或溴原子用有机金属基团取代，所述有机金属基团如烷基锡基团；以及
·将所述有机金属基团用放射性卤素原子取代；
其中所述前体包含吡啶酰胺结构，例如，吡啶-3-酰胺结构，其中所述吡啶酰胺结构的吡啶环被非放射性卤素原子来取代，并且其中酰胺氮原子的取代包括至少一个氨基烷基基团，从而使得所述化合物结合至黑色素。本实施方案对于放射性卤素76Br和123I、124I、125I、131I或者以F2或者亲电的氟的形式的18F是可行的。
在另一个实施方案中，提供了制备用于成像或处理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括：
·将前体中的非放射性氯或者溴用有机金属基团取代，所述有机金属基团如烷基锡基团；以及
·将所述有机金属基团用放射性卤素取代；
其中所述前体包含吡啶酰胺结构，例如，吡啶-3-酰胺结构，其中酰胺氮原子上的取代使得酰胺氮为饱和环结构的一元，所述饱和环结构在环中具有第二个氮原子，所述第二个氮原子被芳基烷基基团取代，并且所述芳基烷基的芳基被非放射性氯或溴原子取代。
本发明还提供了用于成像或处理黑素瘤的化合物，所述化合物是按照第二个方面的方法来制备。
本发明的第三方面，提供了用于处理或成像黑素瘤的组合物，所述组合物包含根据第一方面的化合物，或者按照第二方面的方法制备的化合物；和一种或者多种药学上可接受的载体和/或佐剂。
本发明的第四个方面，当用于治疗或者成像黑素瘤时，提供了根据第一方面的化合物，或者由第二方面的方法制备的化合物，或者根据第三方面的组合物。
本发明的第五方面，提供了在患者中成像黑素瘤的方法，所述方法包括：
·向患者给予根据第一方面的化合物，或者由第二方面的方法制备的化合物，或者根据第三个方面的组合物；
·给予充足的时间使得成可成像的量所述化合物在所述黑素瘤中积累；和
·成像黑素瘤。
在一个实施方案中，提供了在患者中成像黑素瘤的方法，所述方法包括：
·向患者给予根据第一方面的化合物，或者由第二方面的方法制备的化合物，其中所述放射性卤素为18F、76Br或124I；
·给予充足的时间使得可用PET成像的量所述化合物在黑素瘤中积累；和
·利用PET成像黑素瘤。
在另一个实施方案中，提供了在患者中成像黑色素的方法，所述方法包括：
·向患者给予根据第一方面的化合物，或者由第二方面的方法制备的化合物，其中所述放射性卤素为123I或131I；
·在黑素瘤中将所述化合物积累成可用SPECT成像的量；和
·利用SPECT成像黑素瘤。
在本发明的第六方面，提供了在患者中处理黑素瘤的方法，所述方法包括：向患者给予治疗有效量的根据第一方面的化合物，或者是由第二方面的方法制备的，其中所述放射性卤素为131I。
在上述方法中，所述给予可以包括注射。其可以包括注射组合物，例如根据第三方面的组合物，所述组合物包括所述化合物。
本发明的第七方面，提供了根据第一方面的化合物，或者通过第二方面的方法制备的化合物在制备用于处理或成像黑素瘤的药物中的用途。
本发明的第八方面，提供了根据第一方面的，或由第二个方面的方法制备的化合物在治疗上的用途。
在实施方案中，所述治疗包括处理黑素瘤，并且所述放射性卤素为131I。
在另一个实施方案中，所述治疗包括通过PET成像黑素瘤，并且所述放射性卤素为18F、76Br或124I。
在另一个实施方案中，所述治疗包括通过SPECT成像黑素瘤，并且所述放射性卤素为123I或131I。
附图的简要说明
现在将仅通过实施例和参考附图来描述本发明优选的实施方案，其中：
图1是显示了[18F]MEL2的生物分布的图；
图2是显示了[18F]MEL2按照％ID/g计的摄取和清除的曲线图；和
图3是显示了[18F]MEL2摄取和清除的log值的曲线图。
优选实施方案的详述
本发明提供了用于成像或处理黑素瘤的化合物。在广义上，该化合物为能够结合至黑色素的吡啶酰胺化合物，并包含放射性卤素原子。在本说明书中，当提到吡啶酰胺化合物时，该化合物也包括其药学上可接受的盐。例如，该化合物或其药学上可接受的盐可以具有如下的结构：
Figure BPA00001279275400091
在以上结构中，X为放射性卤素原子。R1和R2可以使得化合物能够结合至黑色素。它们可以独立地为氢、烷基基团、芳基基团、烷基胺基团或可以与酰胺氮共同形成如哌嗪环的环结构。所述哌嗪环可以在非酰胺氮上被例如苄基基团取代。R3和R4可以独立地为氢、烷基基团、或芳基基团，或者可以共同形成与吡啶环稠合的环。该稠合环可以为脂环族的或者可以为芳香族的。其可以为苯环，由此所述环结构为喹啉环。
在本发明的一种形式中，所述化合物包含吡啶酰胺结构，其中所述吡啶环被放射性卤素原子取代，并且酰胺氮被取代使得该化合物能结合至黑色素。要理解的是，上下文中的术语“被......取代”表示所述放射性卤素原子直接结合至吡啶环的环原子，通常结合至环的碳原子。
在本发明的上下文中，术语“放射性卤素原子”的意思是卤素原子的放射性同位素。其可以为放射性氟、溴或碘。其可以为18F、123I、125I、124I、131I和76Br。在本说明书中，符号MELx是指放射性标记的结构x(例如MEL2是指放射性标记的2)。其前缀可以用于说明放射性标记的特性。因此，例如[18F]MEL2用于指18F标记的化合物。
所述放射性卤素可以直接结合至吡啶环。在许多实施方案中，其与吡啶环的氮是邻位的，即，其直接结合至吡啶环的C2或C6。当其中放射性卤素为18F或124I时，根据本发明的化合物通常适用于利用PET成像黑素瘤肿瘤，而当放射性卤素为123I或131I时，所述化合物可以适用于利用SPECT成像黑素瘤肿瘤。所述放射性卤素可以结合至酰胺氮上的取代基。其可以直接结合至吡啶环，或者结合至酰胺氮上的取代基。
酰胺基团可以被氨基烷基基团取代。其可以为叔氨基烷基基团。其可以为二烷基氨基烷基基团。在氨基氮上的两个烷基基团(即，不将胺氮与酰胺氮连接的那些基团)可以是相同的，或可以是不同的。它们可以各个独立地为C1至C6的直链烷基基团，或C3至C6的支链基团或环烷基基团。例如，它们可以为，甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基或丁基。例如，所述氨基烷基基团可以为2-二乙基氨基乙基或4-(N-甲基-N-丁氨基)-1-丁基。所述氨基烷基基团可以为氨基乙基基团、氨基丙基基团、氨基丁基基团或一些其它的氨基烷基基团。所述酰胺基团可以为仲酰胺基团(即，其可以在氮原子上有氢原子)。所述酰胺基团可以为叔酰胺基团(即，其可以在氮原子上具有两个非氢的取代基)。在所述酰胺是叔酰胺的情况下，其可以带有烷基基团，所述烷基基团如甲基、乙基、丙基、异丙基等。其可以还带有上述的氨基烷基基团。
供选择地，酰胺氮原子上的取代可以使得其与酰胺氮形成环状结构。例如，所述酰胺结构可以为N′-苄基哌嗪羰基取代的吡啶基团。
酰胺上的取代使得化合物结合至黑色素，这使得为治疗应用(成像或处理)而定位黑素瘤成为可能。因此，与黑色素结合的强度应该对于所需的应用是足够的。除了结合的强度之外，将化合物从非黑色素组织中的清除也是重要的。这些化合物的成功可能在于其结合至黑色素组织(肿瘤)的选择性以及将其从其它正常组织中清除。因此，对于所要求的应用而言，与非黑色素组织的结合可以足够地低。与黑色素组织和与非黑色素组织的结合强度的差异，即，与肿瘤和与正常组织结合强度的差异，对于所要求的应用而言可以是足够高的。
所述吡啶酰胺可以为3-吡啶酰胺，或者其可以为4-吡啶酰胺。
在本发明的一些实施方案中，所述吡啶基团与另一芳香环稠合。因此，所述化合物可以包括，例如喹啉或异喹啉酰胺结构，或者包括萘啶酰胺，其中所述吡啶环或吡啶环之一被放射性卤素原子取代，并且酰胺氮被取代使得化合物能结合至黑色素。放射性卤素原子可以位于酰胺结构的吡啶环上，或者位于与吡啶环稠合的芳香环上，或者位于取代于吡啶环上的芳香环上。
吡啶环可以具有一个或者多个其它的取代基。氢、烷基基团或芳基基团可以结合至吡啶环，环上的碳原子不带有卤素原子或酰胺基团。各个取代基可以独立地为，例如氢、C1至C6的烷基(例如甲基、乙基)，芳基(例如，苯基)或者一些其它适合的取代基。
本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法。所述方法包括：处理包含离去基团(例如，非放射性卤素)的前体步骤，从而用非放射性卤素取代所述放射性卤素。所述前体包含吡啶酰胺结构，如吡啶-3-酰胺结构，其中吡啶环被离去基团取代，并且酰胺氮使得化合物能够结合至黑色素。一般而言，前体的结构与化合物自身的结构相同，除了结合至吡啶环的卤素将被离去基团替代。如果离去基团为非放射性卤素原子，那么其可以是与放射性卤素相同的卤素，或者可以是不同的卤素。例如，所述非放射性卤素可以为非放射性氯、溴或碘。
处理前体的步骤可以包括步骤：
·将离去基团用有机金属基团取代；和
·将有机金属基团用放射性卤素取代。
所述有机金属基团可以为有机锡的基团。其可以为三烷基金属基团，例如三烷基锡基团。所述烷基基团可以为C1至C6的烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环戊基，或可以为烷基基团的混合物(即，在金属上的三个烷基基团可以不完全相同)。离去基团的取代可以使用六烷基锡试剂，或者三烷基锡烷试剂。例如，所述三烷基锡烷试剂可以为二烷基锡烷钠或钾。所述烷基基团可以为甲基、乙基、丙基或丁基，或可以为一些其它的烷基基团。可以催化反应。例如，所述反应可以由金属催化剂(例如，钯)催化。所述金属催化剂可以是络合的，例如其可以以Pd(PPh3)4(四三苯基磷合钯)或者Pd(PPh3)2Cl2的形式。所述反应可以使用已知的方法进行，并适于现有的起始材料。
烷基锡基团被放射性卤素的取代可以使用放射性卤素的盐，例如Na[123I]。
处理前体的供选择的步骤可以包括使用K[18F]的复合物处理所述前体。所述复合物可以包括相转移催化剂，或者M+离子的络合剂如Kryptofix2，2.2或冠醚，或者其中M+为足够大，如铯或四丁基铵，从而有效地诱导[18F]氟离子的亲核取代。所述反应可以额外地包括将具有复合物的前体加热到适于快速反应的温度。在上下文中，快速反应可以指在1小时内，或者在约30、20、10或5分钟内反应。
所述方法的最终化学步骤可以包括将放射性卤素引入化合物中。最终的化学步骤可以持续少于1小时，或者少于约30、20、10或5分钟。由于放射性同位素的放射性衰变对于温度是不敏感的，而反应速率通常地通过温度来加速，这可以通过将反应加热到适宜的温度来实现。这使得放射性卤素能在不使放射性卤素过度衰变的情况下引入本发明的化合物中。
本方法最后化学步骤的放射化学物收率，或者本方法作为一个整体的放射化学物收率，可以大于约50％。所述收率可以大于约60、70或80％，或者可以为约50至约95％，或者约50至90、50至80、50至70、50至60、60至95、80至95或70至90％，如约50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％，或者在一些情况下可以大于约95％。对于利用亲核取代反应的相应的苯酰胺的合成而言，所述收率可以更高。这可以鉴于相比于苯酰胺需要三个步骤，本合成使用直接一步方法引入放射性卤素的事实。
本发明还提供了组合物，该组合物包含根据本发明的放射性标记的化合物。所述组合物可以适用于注射进患者中。所述组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或佐剂。所述载体、稀释剂和/或佐剂必须为“可接受的”，意思是与本发明其它成分相容，并对其接受者而言是无害的。
药学上可接受的载剂或稀释剂的实例为：去矿物质或经蒸馏的水；盐溶液；基于植物的油，如花生油、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、芝麻油如花生油、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、芝麻油、落花生油或椰子油；挥发性硅烷；矿物油如液态石蜡；低级链烷醇，如乙二醇或丙二醇；低级芳烷醇；低级聚烷撑二醇或低级烷撑二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇或甘油；脂肪酸酯，如棕榈酸异丙酯，肉桂酸异丙酯或者油酸乙酯。一般地，所述载剂占所述组合物以重量计的10％至99.9％。
本发明的组合物可以为适于通过注射给药的形式、适于通过肠胃外给药的形式，所述肠胃外给药，即，皮下注射、肌肉注射或静脉注射。
对于作为可注射溶液或悬浮液的给药而言，无毒的肠胃外可接受的稀释剂或者载体可以包括：Ringer’s溶液、等渗盐水、磷酸盐缓冲溶液、乙醇和1，2-丙二醇。
佐剂一般包括软化剂、乳化剂、防腐剂、杀菌剂和缓冲剂。
用于制备可通过肠胃外给药的组合物的方法对于本领域技术人员是显而易见的，并在如Remington′s Pharmaceutical Science，第15版，MackPublishing Company，Easton，Pa.中更详细地描述，在此将其引入作为参考。
本发明还提供了在患者中成像黑素瘤的方法。在适合的方法中，将根据本发明的化合物或组合物例如通过注射给药患者。然后应当给予充足的时间使得成像的量所述化合物在所述黑素瘤中积累。所述时间可以取决于患者，例如患者的体型，和所述放射标记的化合物的本质。所述时间可以为约10分钟至约3小时，或约10分钟至2小时，10分钟至1小时，10分钟至30分钟，30分钟至3小时，1至3小时，2至3小时，1至2小时或1.5至2.5小时，如约10、20、30、40或50分钟，或约1、1.5、2、2.5、或3小时。在本说明书的上下文中，化合物的可成像的量为当位于黑素瘤中时，通过选择的方法(如PET或SPECT)使黑素瘤能够成像的量。所述可成像的量可以取决于黑素瘤的尺寸和本质，所选择的方法的本质，以及放射性标记的化合物的本质。一旦在黑素瘤中积累可成像的量，随后就可以使用所选择的方法成像黑素瘤。适用的成像方法的应用是公知且被记载的。
可以选择所述放射标记的化合物，以使其对于所选择的成像方法是适合的。因此，例如123I或131I标记的化合物可适用于通过SPECT的成像，然而18F、76Br或124I标记的化合物可适用于通过PET成像。
根据本发明的化合物的具体实例可以具有式：
Figure BPA00001279275400131
或者下式中的任意一个：
Figure BPA00001279275400132
其中在各个情况下，X选自18F、123I、124I、131I或76Br，而Y为以下式中的一个：
Figure BPA00001279275400141
具体实例包括下式：
Figure BPA00001279275400142
Figure BPA00001279275400151
Figure BPA00001279275400161
因此，本发明人已发展了基于新烟酰胺结构的，用于成像黑素瘤的新示踪剂。本发明基于其与颜料黑色素的结合，在成像黑素瘤肿瘤中具有应用。其由于一步的放射合成方法，相比于此前使用的材料具有优势。
在本发明中，将烟酰胺片段加入到结合黑色素的化合物上以改进多种黑色素寻求化合物的靶向与非靶向的比率。当随后使用放射性同位素放射性标记时，这样的化合物可以提供对于成像或治疗有用的放射性药物。因此，在本发明中，制备了氟化的(18F)、溴化的(76Br)和碘化的(123I、124I、131I)烟酰胺类似物，所述烟酰胺类似物适用于利用正电子成像术(PET)或者单光子发射计算机成像术(SPECT)来闪烁法成像，并适用于治疗目的。
已设计烟酰胺衍生物，使其显示高的肿瘤摄取和比相应的苯酰胺更快的从身体中的清除。已经将多种烷基-或苄基哌嗪基侧链加入到一系列的氟化的或碘化的烟酰胺中。
本发明的意义在于，烟酰胺作为化合物的基础结构的用途，所述化合物
a)带有用于PET和/或SPECT闪烁法成像或治疗的放射性卤素(18F、123I、125I、124I、131I、76Br)，和
b)用于最佳黑色素结合的烷基酰胺链。
烟酰胺结构比苯酰胺结构的优点是，将多种放射性卤素直接一步引入到烟酰胺分子上的方便性和能力，并且与苯酰胺衍生物相比，具有更高的放射化学物的收率。
另一个优点是，对于亲核取代反应而言，烟酰胺吡啶环是活化的。这使得将短寿命的放射性卤素如18F引入的方便和便捷的方法成为可能。
与此相比，苯酰胺的未活化的苯环需要多步骤合成来将氟-18引入该环中。
Figure BPA00001279275400162
苯酰胺    烟酰胺
本发明中示例型的适用的烟酰胺结构如下所示(结构B)。
Figure BPA00001279275400171
[18F]-氟代烟酰胺合成的实例，是通过利用一般的放射性氟化试剂如Kryptofix222(4，7，13，16，21，24-六氧-1，10-重氮二环[8.8.8]-二十六烷(Kryptofix222))，在K2CO3(图6)或其它任何氨基聚醚、氟化四丁基铵、CsCO3等的存在下，对卤素衍生物(Cl、Br、I)进行直接亲核取代。如上所述，分子的氟化可以包括，用M+[18F-]的复合物来处理前体以产生能够进行亲核取代的“裸露的氟”。所述复合物可以包括，相转移催化剂或M+离子络合剂如Kryptofix2.2.2或冠醚，或者M+可以足够大如铯或四丁基铵，以至于有效地引起[18F]氟离子的亲核取代。
该方法如下所示。
氯代烟酰胺的直接放射性氟化
一般地，所述合成的特征在于，约40-60分钟的放射合成时间和大于50％的放射化学物收率。一般，2小时的肿瘤摄取为9％ID/g，其中肿瘤对血的比率一般为约60。所述肿瘤对血的比例可以为至少约20，或者为至少约30，40，50或60，或者约20至约100，或约20至80，20至60，40至100，60至100或40至80，例如，约20，30，40，50，60，70，80，90或者100。
本发明的方面包括：
·用18F放射性标记的烟酰胺衍生物利用PET成像黑素瘤肿瘤的方法。
·用123I或131I衍生物利用SPECT成像黑素瘤肿瘤的方法，或者用124I放射性标记的烟酰胺衍生物利用PET成像黑素瘤肿瘤的方法。
·本发明具有在基于其与颜料黑色素的结合来成像黑色素肿瘤中的应用。
·18F衍生物由于其在放射合成中的一步法，相对于此前已知的材料具有优势。从放射性同位素18F的短的半衰期来看，这是尤其有利的。
·本发明的特定化合物在分子独特的位置上具有元素氟，这使其简单的一步且方便的放射合成成为可能，同时保持其在黑素瘤肿瘤中的摄取。
·为了最佳的黑色素结合，将适当取代的烷基链连接至烟酰胺核。
·本文所描述的放射性标记的方法相对简单且快速，并且可以在一步中进行，并且可以适应自动化或遥控放射合成。
实施例
1.实验
[18F]放射性标记的烟酰胺
Figure BPA00001279275400191
方案1.合成[18F]放射性标记的烟酰胺(1-8)
A)2-二乙氨基乙基胺或N-丁基-N-甲基丁烷-1，4-二胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基酰亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、二异丙基乙胺(DIPEA)，DMF在室温下12小时。
合成[18F]标记的烟酰胺(1-8)
6-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]烟酰胺(1)
将6-氯烟酸(400mg，2.53mmol)、2-二乙基氨基乙胺(0.4mL，2.79mmol)，1-羟基苯并三氮唑(HOBT，514mg，3.80mmol)、和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基酰亚胺盐酸盐(EDCI，730mg，3.80mmol)溶于DMF(Aldrich无水的，5mL)。将二异丙基乙胺(DIPEA，0.88mL，5.07mmol)，加入并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，用DCM(2×20mL)萃取，并将组合的有机物用稀NaHCO3溶液洗涤(4×20mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将化合物使用柱色谱法(EtOAc-MeOH-NH3 10-1-0.1)纯化成为洁净的油，其在静置时结晶(513.7mg，79.1％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.72(d，J＝2.4Hz，1H，ArH-2)，8.06(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H，ArH-4)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H，ArH-5)，7.11(bs，51H，NH)，2.45(app q，J＝5.2Hz，2H，CONH-CH2)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H，CONH-CH2-CH2)，2.54(q，J＝7.2Hz，4H，N-(CH 2-CH3)2)，1.00(t，J＝12Hz，6H，N-(CH2-CH 3)2)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：164.1(CO)，153.9(ArCCl)，147.9(ArCH)，137.7(ArCH)，129.2(ArCCO)，124.2(ArCH)，50.9，46.6，37.2(CH2)，11.9(CH3)。MS(质谱)：ES(+ve)m/z 258(33％)，256(100％，M+H).
6-氟-N-[2-(二乙基氨基)乙基]烟酰胺(2)
将6-氟烟酸(150mg，1.06mmol)、2-二乙基氨基乙胺(0.17mL，1.16mmol)、HOBT(215mg，1.59mmol)和EDCI(305mg，1.59mmol)溶于DMF(Aldrich无水的，2mL)。将DIPEA(0.37mL，2.12mmol)加入并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，用DCM(2×10mL)萃取，并将组合的有机物用稀NaHCO3溶液洗涤(4×10mL)，用DCM(2×10mL)萃取，并将合并的有机物使用稀NaHCO3溶液洗涤(4×10mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将化合物用柱色谱法(EtOAc-MeOH-NH310-1-0.1)纯化成为洁净的油(167.1mg，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.61(d，J＝2.4Hz，1H，ArH-2)，8.25(dt，J＝8.4，2.8Hz，1H，ArH-4)，8.01(bs，1H，NH)，7.00(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H，ArH-5)，3.49(app q，J＝5.2Hz，2H，CONH-CH2)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H，CONH-CH2-CH2)，2.57(q，J＝7.2Hz，4H，N-(CH 2-CH3)2)，1.04(t，J＝7.2Hz，6H，N-(CH2-CH 3)2).13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：164.6(ArCF，J＝242.3Hz)164.1(CO)，146.7(ArCH，J＝15.8Hz)，140.6(ArCH，J＝8.8Hz)，128.4(ArCCO，J＝4.5Hz)，109.3(ArCH，J＝37.2Hz)，51.246.5，37.1(CH2)，11.4(CH3)。MS(质谱)：ES(+ve)m/z 241(8％)，240(56％，MH-H+)，168(9％)167(100％)。
6-氟-N-[4-(丁基(甲基)氨基)丁基]烟酰胺(3)
将6-氯烟酸(1.0g，6.34mmol)、N-丁基-N-甲基丁烷-1，4-二胺(1.11g，6.98mmol)，HOBT(1.28g，9.52mmol)和EDCI(1.83g，9.52mmol)溶于DMF(Aldrich无水的，10mL)。将DIPEA(2.21mL，12.7mmol)加入并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，用DCM(2×20mL)萃取，并将组合的有机物用稀NaHCO3溶液洗涤(4×20mL)，用DCM(2×20mL)萃取，并将合并的有机物使用稀NaHCO3溶液洗涤(4×20mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将化合物使用柱色谱法(EtOAc-MeOH-NH3 10-1-0.1)纯化成为洁净的油，其在静置时结晶(1.44g，76％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.69(d，J＝2.4Hz，1H，ArH-2)，8.42(bs，1H，NH)，8.06(dt，J＝8.4，2.8Hz，1H，ArH-4)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H，ArH-5)，3.42(q，J＝5.2Hz，2H，CONH-CH2)，2.36-2.28(m，4H，2xCH2)，2.15(s，3H，N-CH3)，1.71-1.67(m，2H，CH2)，1.68-1.60(m，2H，CH2)，1.36-1.31(m，2H，CH2)，1.26-1.20(m，2H，CH2)，0.85(t，J＝7.25Hz，3H，CH2-CH3)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：164.6(CO)，153.6(ArCCl)，148.0(Ar-C-H2)，138.0(Ar-C-H4)，129.9(ArCCO)，124.1(Ar-C-H5)，57.2，57.0(CH2)，42.4(N-CH3)，40.1，28.8，27.4，25.3，20.7(CH2)，13.9(CH2-CH3)。LRMS ES(+ve)m/z 300(32％)，298.4(100％，M+H+)。
6-氟-N-[4-(丁基(甲基)氨基)丁基]烟酰胺(4)
将6-氟烟酸(200g，1.41mmol)、N-丁基-N-甲基丁烷-1，4-二胺(246mg，1.58mmol)，HOBT(287mg，2.12mmol)和EDCI(407mg，2.12mmol)溶于DMF(Aldrich无水的，2mL)。将DIPEA(0.49mL，2.83mmol)加入并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，用DCM(2×20mL)萃取，并将组合的有机物用稀NaHCO3溶液洗涤(4×20mL)，使用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将化合物用柱色谱法(EtOAc-MeOH-NH310-1-0.1)纯化成洁净的油，其在静置时结晶(216mg，54％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.57(d，J＝2.4Hz，1H，ArH-2)，8.40(bs，1H，NH)，8.24(dt，J＝7.2，2.4Hz，1H，ArH-4)，6.98(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H，ArH-5)，3.44(q，J＝5.2Hz，2H，CONH-CH2)，2.41-2.32(m，4H，2xCH2)，2.19(s，3H，N-CH3)，1.73-1.70(m，2H，CH2)，1.69-1.63(m，2H，CH2)，1.40-1.30(m，2H，CH2)，1.28-1.22(m，2H，CH2)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H5CH2-CH3)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：164.6(ArCF，J＝242Hz)，164.5(CO)，146.6(Ar-C-H2，J＝4.9Hz)，140.7(Ar-C-H4，J＝8.7Hz)，129.2(ArCCO，J＝4.5Hz)，109.3(Ar-C-H5，J＝37.1Hz)，57.2，57.0(CH2)，42.3(N-CH3)，40.1，28.8，27.3，25.2，20.6(CH2)，13.9(CH2-CH3)。LRMS ES(+ve)m/z 283(18％)，282(100％，M+H+)。
2-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]烟酰胺(5)
将2-氯烟酸(200mg，1.27mmol)、N，N-二乙基乙二胺(0.2mL，1.39mmol)，HOBT(257mg，1.90mmol)和EDCI(365mg，1.90mmol)在N2下溶于干燥的DMF(Aldrich无水的，2mL)。将二异丙基乙胺(0.44mL，2.54mmol)加入并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。在通过TLC将酸全部消耗后，将反应用H2O(20mL)稀释，用DCM(3×20mL)萃取。将有机物组合，用水洗涤(4×20mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗制的油，将该油通过硅胶柱色谱法纯化成题述化合物，使用EtOAc-MeOH-NH3(5-1-痕量)作为流动相，纯化成洁净的油(225.7mg，69.5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.43(dd，J＝4.4，2.0Hz，1H，Ar-H-6)，8.10(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H，Ar-H-4)，7.32(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H，Ar-H-5)，7.26(bs，1H，NH)，3.05(q，J＝4.8Hz，2H，CONH-CH 2-CH2)，2.64(t，J＝6.4Hz，2H，CONH-CH2-CH 2)，2.55(q，J＝7.2Hz，4H，N-(CH 2-CH3)2)，1.00(t，J＝7.2Hz，6H，N-(CH2-CH 3)2)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：164.3(CONH)，150.7(Ar-CH-6)，147.2(Ar-CH-Cl)，139.7(Ar-CH-4)，131.3(Ar-CH-CONH)，122.6(Ar-CH-5)，50.8(CONH-CH2-CH 2)，46.4(N-(CH 2-CH3)2)，37.7(CONH-CH 2-CH2)，11.7(N-(CH2-CH 3)2)。LRMS ES(+)258.3(13％，M+H+)，256.2(39％)，185.1(32％)，183.0(100％)。
2-氟-N-[2-(二乙基氨基)乙基]烟酰胺(6)
将2-氟烟酸(200mg，1.41mmol)、N，N-二乙基乙二胺(0.22mL，1.56mmol)、HOBT(287mg，2.12mmol)和EDCI(407mg，2.12mmol)在N2下溶于干燥的DMF(Aldrich无水的，2mL)。将二异丙基乙胺(0.49mL，2.83mmol)加入并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。在通过TLC将酸全部消耗后，将反应用H2O(20mL)稀释，用DCM(3×20mL)萃取。将有机物组合，用水洗涤(4×20mL)，使用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗制的油，将该油通过硅胶柱色谱图纯化成题述化合物，其使用EtOAc-MeOH-NH3(5-1-痕量)作为流动相，纯化成洁净的油(232mg，68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.56(ddd，J＝10.0，7.6，2.0Hz，1H，Ar-H-6)，8.29(dt，J＝4.8，1.2Hz，1H，Ar-H-4)，7.63(bs，1H，NH)，7.33(ddd，J＝7.6，4.8，2.4Hz，1H，Ar-H-5)，3.51(q，J＝5.2Hz，2H，CONH-CH 2-CH2)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H，CONH-CH2-CH 2)，2.55(q，J＝7.2Hz，4H，N-(CH 2-CH3)2)，1.03(t，J＝7.2Hz，6H，N-(CH2-CH 3)2)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：161.4(CONH，J＝7.2Hz)，160.1(Ar-CH-F，J＝236Hz)，149.9(Ar-CH-6，J＝16Hz)，143.2(Ar-CH-4，J＝3Hz)，122.2(Ar-CH-5，J＝4.3Hz)，116.3(Ar-CH-CONH，J＝27.5Hz)，50.8(CONH-CH2-CH 2)，46.7(N-(CH 2-CH3)2)，37.6(CONH-CH 2-CH2)，11.9(N-(CH2-CH 3)2)。LRMS ES(+)241.2(7.4％)，240.0(53％)，168.0(9.3％)，167.1(100％)。
6-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]异烟酰胺(7)
将2-氯异烟酸(200mg，1.26mmol)、N，N-二乙基乙二胺(0.2mL，1.39mmol)、HOBT(257mg，1.90mmol)和EDCI(365mg，1.90mmol)在N2下溶于干燥的DMF(Aldrich无水的，2mL)。将二异丙基乙胺(0.49mL，2.83mmol)加入并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。在通过TLC将酸全部消耗后，将反应用H2O(20mL)稀释，用DCM(3×20mL)萃取。将有机物组合，用水洗涤(4×20mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗制的油，将该油通过硅胶柱色谱法纯化成题述化合物，其使用EtOAc-MeOH-NH3(5-1-痕量)作为流动相，纯化成洁净的油(210mg，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.48(d，J＝5.2Hz，1H，Ar-H-6)，7.64(s，1H，Ar-H-3)，7.49(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H，Ar-H-5)，7.07(bs，1H，NH)，3.40(q，J＝5.6Hz，2H，CONH-CH 2-CH2)，2.64(t，J＝5.6Hz，2H，CONH-CH2-CH 2)，2.58(q，J＝6.8Hz，4H，N-(CH 2-CH3)2)，1.03(t，J＝6.8Hz，6H，N-(CH2-CH 3)2)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：163.8(CONH)，152.4(Ar-CH-Cl)，150.3(Ar-CH-6)，144.8(Ar-CH-CONH)，122.1(Ar-CH-3)，119.5(Ar-CH-5)，50.5(CONH-CH2-CH 2)，46.7(N-(CH 2-CH3)2)，37.2(CONH-CH 2-CH2)，11.7(N-(CH2-CH 3)2)。LRMS ES(+)258.1(21％)，256(64％，M+H+)，185(32％)，183(100％)。
6-氟-N-[2-(二乙基氨基)乙基]异烟酰胺(8)
将2-氟异烟酸(200mg，1.41mmol)、N，N-二乙基乙二胺(0.22mL，1.56mmol)、HOBT(287mg，2.12mmol)和EDCI(407mg，2.12mmol)在N2下溶于干燥的DMF(Aldrich无水的，2mL)。将二异丙基乙胺(0.49mL，2.83mmol)加入并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。在通过TLC将酸全部消耗后，将反应用H2O(20mL)稀释，用DCM(3×20mL)萃取。将有机物组合，用水洗涤(4×20mL)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到粗制的油，将该油通过硅胶柱色谱法纯化成题述化合物，其使用EtOAc-MeOH-NH3(5-1-痕量)作为流动相，纯化成洁净的油(261mg，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.33(d，J＝5.2Hz，1H，Ar-H-6)，7.47(dt，J＝5.2，1.6Hz，1H，Ar-H-5)，7.27(bs，1H，Ar-H-3)，7.08(bs，1H，NH)，3.48(q，J＝5.2Hz，2H，CONH-CH 2-CH2)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H，CONH-CH2-CH 2)，2.57(q，J＝7.2Hz，4H，N-(CH 2-CH3)2)，1.04(t，J＝7.2Hz，6H，N-(CH2-CH 3)2)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：164.1(Ar-CH-F，J＝239Hz)，163.8(CONH，J＝3.5Hz)，148.4(Ar-CH-6，J＝14.2Hz)，147.4(Ar-CH-CONH，J＝7.2Hz)，118.6(Ar-CH-5，J＝4.3Hz))，107.6(Ar-CH-3，J＝38.6Hz)，50.9(CONH-CH7-CH 2)，46.6(N-(CH 2-CH3)2)，37.3(CONH-CH 2-CH2)，11.8(N-(CH2-CH 3)2)。LRMS ES(+)241.3(14％)，240.2(100％)。
利用K[18F]-K2.2.2复合物制备放射性药物
将含水的[18F]氟化物溶液(6-7GBq)加入到10mL的小瓶中，所述小瓶装有无水乙腈(1mL)，K2.22(1当量)和K2CO3(1当量)。将溶剂在氮气流中，并在100℃的真空下蒸发生成K[18F]-K2.2.2复合物。通过进一步加入无水乙腈(2×1mL)将该共沸干燥重复两次。将氯代前体(MEL1、3、5和7)(6mg)溶于无水的DMF(1mL)中并加入至干燥的K[18F]-K2.2.2复合物。将反应在150℃下搅拌并加热10分钟，随后将反应混合物(250μL)用流动相(500μL)稀释，并通过半制备的反相色谱法纯化[表1]。收集到的放射性峰在真空中消失，并配制成浓度为1MBq/100μL的盐水，其含有少于1％的乙醇，用于生物学的研究。
表1.[18F]MEL放射性示踪剂的放射性标记的数据
Figure BPA00001279275400241
a乙腈/碳酸氢铵溶液20mM pH 8。
b Phenomenex Bondclone Cl 8(10μm，7.8x300mm)。
c分离收率(未校正衰变)，具体的活性111-148GBq/μmol。
[123，124，125，131I]放射性标记的烟酰胺
Figure BPA00001279275400242
方案2合成碘标记的烟酰胺(9-23)
AN’，N’-二乙基乙二胺、N，N-二丙基丁烷-1，4-二胺、1-苄基哌嗪或者1-(4-溴苄基)哌嗪与EDCI、HOBT、NMM(N-甲基吗啉)、DMF(二甲基甲酰胺)，在室温下24小时。
B Sn2(CH3)6、Pd(PPh3)4、甲苯，回流48小时。
C NaSn(CH3)3、THF、0℃下2小时，随后在室温下12小时。
D I2，CHCl3，在室温下12小时。
制备溴代和氯代烟酰胺衍生物的一般步骤A
向烟酸或喹啉-3-羧酸(20mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(240ml)溶液中加入适量的胺(20mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基酰亚胺盐酸盐(EDCI)(22mmol)、1-羟基苯并三氮唑水合物(HOBT)(22mmol)和N-甲基吗啉(NMM)(80mmol)。将反应在室温下搅拌20小时，之后用水(240ml)稀释，并然后萃取进乙酸乙酯(3x240ml)中。然后将组合的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化得到相应的烟酰胺衍生物。
5-溴-N-(2-(二乙基氨基)乙基)烟酰胺(9)
将一般步骤A用于5-溴烟酸(4.0g，19.8mmol)，随后利用CH2Cl2/CH3OH(8∶2)进行柱色谱法，得到琥珀色油状的题述化合物(3.9g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.15，(t，J＝7.2Hz，6H，2xCH3)，2.74，(q，J＝7.2Hz，4H，2xCH2)，2.82，(t，J＝5.6Hz，2H，CH2)，3.60(t，J＝5.8s Hz，2H，CH2)，7.69(br s，1H，NH)，8.37(t，J＝2.1Hz，1H，Ar)，8.79(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，8.95(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)。13C NMR(CDCl3)δ：11.7，37.2，51.2，46.7，121.0，131.7，137.9，145.8，153.1，163.9。LRMS：ES(+ve)m/z 300(M+1)。HRMS：CI(+ve)C12H18N3OBr(M+H)计算为300.0703，实际测得为300.0706。
6-氯-N-(2-(二乙基氨基)乙基)烟酰胺(12)
将一般步骤A用于6-氯烟酸(3.0g，19.2mmol)，随后利用乙酸乙酯/CH3OH(9∶1)进行柱色谱法，得到琥珀色蜡状固体(3.15g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ：1.04(t，J＝7.2Hz，6H，2xCH3)，2.56(q，J＝7.2Hz，4H，2xCH2)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.48(dt，J＝6.0，6.8Hz，2H，CH2)，7.07(br s，1H，NH)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.09(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H，Ar)，8.74(d，J＝2.4Hz，1HAr)。13C NMR(CDCl3)δ：13.2，38.4，47.9，52.2，125.5，130.6，139.1，149.2，155.2，165.4。LRMS：ES(+ve)m/z 256(M+1)，278(M+Na).HRMS：CI(+ve)
C12H19ClN3O(M+H)计算为256.1211，实际测得为256.1214。
5-溴-N-(4-(二丙基氨基)丁基)烟酰胺(15)
将一般步骤A用于5-溴烟酸(4.0g，19.8mmol)随后利用CH2Cl2/CH3OH(8∶2)进行柱色谱法，得到蜡状固体(6.0g，85％)。1H NMR(CDCl3)：δ：0.77(t，J＝7.2Hz，6H，2xCH3)，1.45(m，4H，2xCH2)，1.54(m，2H，CH2)，1.58(m，2H，2xCH2)，2.31(m，4H，2xCH2)，2.38(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，3.36(dt，J＝5.4，6.4Hz，2H，CH2)，8.17(t，J＝2.0Hz，1H，Ar)，8.21(t，J＝5.4Hz，1H，NH)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，8.83(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)。13C NMR(CDCl3).δ：12.3，19.9，25.5，27.9，40.7，53.9，56.4，138.0，146.8，153.2，121.0，132.5，164.8。LRMS：ES(+ve)m/z 357(M+1)分析。C16H26BrN3O·0.75H2O，计算为C，H，N：51.95，7.51，11.36，实际测得为51.84，6.96，11.13。
(4-苄基哌嗪-1-基)(5-溴吡啶-3-基)甲酮(18)
将一般步骤A用于5-溴烟酸(4.0g，19.8mmol)随后利用乙酸乙酯/CH3OH(9∶1)进行柱色谱法，得到灰白色晶体的题述化合物(5.58g，78％)，熔点176-178℃。1H NMR(CDCl3)δ：2.44(br s，2H5CH2)，2.57(br s，2H，CH2)，3.48(br s，2H，CH2)，3.56(s，2H，CH2)，3.83(br s，CH2)，7.24-7.35(m，5H，Ar)，7.95(t，J＝2.0Hz，1H，Ar)，8.69(d，J＝2.0，1H，Ar)，8.88(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)。13C NMR(CDCl3).δ：42.4，47.9，52.6，53.2，62.8，127.4，128.4，129.1，132.1，132.7，133.6，137.3，147.6，148.9，170.0.LRMS：ES(+ve)m/z 360(M+1)。HRMS：CI(+ve)C17H19BrN3O(M+H)计算为360.0708，实际测得为360.0711。
(4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基)(喹啉-3-基)甲酮(21)
将一般步骤A用于喹啉-3-羧酸(3.45g，19.9mmol)，随后使用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)进行柱色谱法，得到蜡状固体的题述化合物(6.05g，74％)。1H NMR(CDCl3)：δ2.43(br s，2H，CH2)，2.56(br s，2H，CH2)，3.50(s，2H，CH2)，3.52(br s，2H，CH2)，3.75(br s，2H，CH2)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H，Ar)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H，Ar)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.13(t，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.24(d，J＝o 1.8Hz，1H，Ar)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)。13C NMR(CDCl3)：δ43.5，48.4，54.2，62.0，127.4，128.2，129.4，130.7，135.2，148.4，130.6，131.5，127.5，128.7，136.5，148.4，167.8.LRMS：ES(+ve)m/z 434(M+Na)。HRMS：CI(+ve)C21H20BrN3ONa(M+Na)计算为434.0678，实际测得为434.0678。
用于锡烷化的一般步骤B和C
一般步骤B：向溴代化合物(1.6mmol)的无水甲苯(30ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(130mg，0.11mmol)和六甲基二锡(800mg，2.5mmol)。将反应混合物加热至回流24小时，之后加入另一部分的六甲基二锡(510mg，1.6mmol)。回流再继续24小时，之后将反应混合物冷却，过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗品残留物用柱色谱法纯化，得到期待的甲锡烷基化合物。
一般步骤C：通过将THF(3ml)中的六甲基二锡(750mg，2.3mmol)在0℃下加入到细微分散的THF(7ml)的钠(72mg，3.1mmol)中。3小时之后，将深绿色的反应混合物在2000rpm下离心20秒，并放回到冰浴中。在0℃的氮气气氛下，将经离心的三甲基锡烷钠溶液的上清液(5ml)缓慢加入到含卤代烟酰胺(0.8mmol)的四氢呋喃(THF)(3ml)溶液中。继续搅拌2小时，并使反应温热到室温。将反应继续搅拌过夜，之后使用乙酸乙酯(20ml)稀释，并用水(20ml)洗涤。将有机提取物干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩并随后通过柱色谱法纯化，得到期待的甲锡烷基化合物。
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(三甲基甲锡烷基)烟酰胺(10)
将一般步骤B用于化合物9(470mg，1.6mmol)，随后利用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)进行柱色谱法得到题述化合物，其为白色蜡状固体(370mg，61％)。1HNMR(CDCl3)δ：0.37(s，9H，Sn(CH3)3)，1.11，(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.67，(q，J＝7.2Hz，4H，2xCH2)，2.77(t，J＝5.6Hz，2H，CH2)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H，CH2)，7.42(br s，1H，NH)，8.27(t，J＝1.2Hz，1H，Ar)，8.71(d，J＝1.6Hz，1H，Ar)，8.90(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)。13C NMR(CDCl3)δ：-9.5，11.6，37.0，47.0，51.5，129.8，142.4，147.5，157.8，137.3，166.0。LRMS：ES(+ve)m/z 386(M+1)。HRMS：CI(+ve)C15H28N3OSn(M+H)计算为386.1260，实际测得为386.1255。
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-6-(三甲基甲锡烷基)烟酰胺(13)
将一般步骤C用于化合物12(200mg，0.78mmol)，得到黄色的油，将该油使用中性氧化铝柱进一步纯化(Brockman grade 1，30x30mm)(288mg，95％)。1H NMR(d4-CH3OH)δ：0.40(s，9H，Sn(CH3)3)，1.13(t，J＝7.2Hz，6H，2xCH3)，2.70(q，J＝7.2Hz，4H，2xCH2)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.55(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.07(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，Ar)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)。13C NMR(CDCl3)δ：-7.4，13.6，39.3，48.5，53.1，130.1，132.7，133.5，149.9，166.8，178.7。LRMS：ES(+ve)m/z 386(M+1).HRMS：CI(+ve)C15H28N3OSnNa(M+Na)计算为408.1079，实际测得为408.1084。
N-(4-(二丙氨基)丁基)-5-(三甲基甲锡烷基)烟酰胺(16)
将一般步骤B用于化合物15(570mg，1.6mmol)，随后使用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)，通过柱色谱法得到洁净油状的题述化合物(285mg，41％)。1H NMR(d6-DMSO)δ：0.34(s，9H，Sn(CH3)3)，0.81(t，J＝7.2Hz，6H，2xCH3)，1.37(m，4H，2xCH2)，1.40(m，2H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)，2.28(m，4H，2xCH2)，2.35(t，J＝6.8Hz，2H，CH2)，3.27(dt，J＝5.6，6.8Hz，2H，CH2)，8.21(t，J＝2.0Hz，1H，Ar)，8.59(t，J＝5.4Hz，1H，NH)，8.68(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，8.87(d，J＝2.0s Hz，1H，Ar)。13C NMR(d4-CH3OH)δ：-9.9，11.7，19.5，23.8，28.0，40.3，54.2，56.4，131.9，139.5，143.9，148.3，157.7，167.6。LRMS：ES(+ve)m/z442(M+1)。HRMS：ES(+ve)C19H36N3OSn(M+H)计算为442.1887，实际测得为442.1884。
(4-苄基哌嗪-1-基)(5-三甲基锡烷基吡啶-3-基)甲酮(19)
将一般步骤B用于化合物18(570mg，1.6mmol)，随后使用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)通过柱色谱法得到洁净油状的题述化合物(230mg，33％)。1H NMR(CDCl3)δ：0.35(s，9H，Sn(CH3)3)，2.53(br s，2H，CH2)，2.65(br s，2H，CH2)，3.54(br s，2H，CH2)，3.66(s，2H，CH2)，3.88(br s，CH2)，7.27-7.37(m，5H，Ar)，7.83(t，J＝2.0Hz，1H，Ar)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，8.65(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)。13C NMR(CDCl3)δ：-8.21，43.4，48.5，53.6，54.1，63.7，129.1，129.8，130.7，132.5，137.6，138.9，143.5，148.4，157.7，169.4。LRMS：ES(+ve)m/z 446(M+1)。HRMS：CI(+ve)C20H28N3OSn(M+H)计算为446.1262，实际测得为446.1272。
(4-(4-(三甲基甲锡烷基)苄基)哌嗪-1-基)(喹啉-3-基)甲酮(22)
将步骤C用于化合物21(300mg，0.73mmol)，随后使用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)通过柱色谱法得到黄色油状的题述化合物(270mg，75％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.30(s，9H，Sn(CH3)3)，2.43(br s，2H，CH2)，2.57(br s，2H，CH2)，3.57(s，2H，CH2)，3.52(br s，2H，CH2)，3.90(br s，2H，CH2)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H，Ar)，7.44(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H，Ar)；7.78(t，J＝7.5Hz，1H，Ar)；8.12(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)，8.93(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)。13C NMR(CDCl3)：δ-9.6，50.8，51.3，52.3，62.1，63.4，127.0，127.5，130.8，135.2，48.4，128.3，129.4，128.7，129.2，133.7，136.0，148.3，167.8。LRMS：ES(+ve)m/z 518(M+Na)。HRMS：CI(+ve)C24H29N3OSnNa(M+Na)计算为518.1240，实际测得为518.1235。
制备碘代烟酰胺的一般步骤D
向锡烷10、13、16或19(0.4mmol)的氯仿(12ml)溶液中加入碘(0.4mmol)。将反应在室温下搅拌2天，之后将其用氯仿(40ml)稀释并使用饱和的硫酸氢钠溶液(40ml)洗涤。将有机提取物干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到期待的碘代衍生物。
N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-碘烟酰胺(11)
将一般步骤D用于化合物10(150mg，0.39mmol)，随后使用CH2Cl2/CH3OH(8∶2)通过柱色谱法得到蜡状固体的题述化合物(80mg，59％)。1H NMR(d4-CH3OH)δ：1.11，(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.70，(q，J＝7.2Hz，4H，2xCH2)，2.79，(t，J＝5.7Hz，2H，CH2)，3.60(t，J＝5.8Hz，2H，CH2)，7.82(br s，1H，NH)，8.50(t，J＝1.58Hz，1H，Ar)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，8.92(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，13C NMR(d4-CH3OH)δ：12.8，38.4，48.0，52.4，94.5，133.0，144.7，147.4，159.3，165.2。LRMS：ES(+ve)m/z 348(M+1)分析。C12H18IN3O-1.9TFA计算为C，H，N；33.65，3.56，7.65；实际测得为33.85，3.63，7.46。
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-6-碘烟酰胺(14)
将一般步骤D用于化合物13(140mg，0.36mmol)，随后通过HPLC纯化(系统A)，使用H2O/ACN/TFA，80∶20∶0.1，v/v/v进行洗脱，得到洁净油状的题述化合物(80mg，63％)。1H NMR(d4-CH3OH)δ：1.34(t，J＝7.31Hz，6H，2xCH3)，3.34(m，4H，2xCH2)，3.38(t，J＝6.1Hz，2H，CH2)，3.75(t，J＝6.1Hz，2H，CH2)，7.86(dd，J＝2.34，8.15Hz，1H，Ar)，7.97(d，J＝8.15Hz，1H，Ar)，8.75(d，J＝2.34Hz，1H，Ar)。13C NMR(d4-CH3OH)δ：8.9，36.0，48.8，52.3，122.2，130.1，136.2，137.7，150.3，168.2。LRMS：ES(+ve)m/z 348(M+1)，HRMS：CI(+ve)C12H19IN3O(M+H)计算为348.0573，实际测得为348.0581。
N-(4-(二丙基氨基)丁基)-5-碘烟酰胺(17)
将一般步骤D用于化合物16(140mg，0.32mmol)，随后使用CH2Cl2/CH3OH(8∶2)通过柱色谱法得到黄色油的题述化合物(80mg，62％)。1HNMR(CDCl3)δ：0.80(t，J＝7.4Hz，6H，2xCH3)，1.40(m，4H，2xCH2)，1.45(m，2H，CH2)，2.38(m，4H，2xCH2)，2.45(m，2H，CH2)，2.38(t，J＝6.5Hz，2H，CH2)，8.45(t，1H，J＝2.0Hz，Ar)，8.83(m，2H，Ar)。13C NMR(CDCl3)δ：11.9，20.1，24.5，28.1，40.6，54.5，56.9，93.6，133.2，144.7，147.6，158.6，166.2。LRMS：ES(+ve)m/z 404(M+1)。HRMS：ES(+ve)C16H27IN3O(M+H)计算为404.1193，实际测得为404.1193。
(4-苄基哌嗪-1-基)(5-碘吡啶-3-基)甲酮(20)
将一般步骤D用于化合物19(175mg，0.4mmol)，随后使用乙酸乙酯/CH3OH(9∶1)通过柱色谱法得到黄色油状的题述化合物(156mg，97％)。1HNMR(CDCl3)δ：2.42(br s，2H，CH2N)，2.54(br s，2H，CH2N)，3.43(br s，2H，CH2)，3.55(s，2H，CH2)，3.78(br s，2H，CH2)，7.26-7.35(m，5H，Ar)，8.07，(s，1H，Ar)，8.57(s，1H，Ar)，8.86(s，1H，Ar)。13C NMR(CDCl3)δ：42.3，47.8，52.5，53.1，63.7，93.2，127.4，128.4，129.1，133.2，137.2，143.1，146.1，156.7，165.8。LRMS：ES(+ve)m/z 408(M+1)。HRMS：CI(+ve)C17H19IN3O(M+H)计算为408.0573，实际测得为408.561。
(4-(4-碘苄基)哌嗪-1-基)(喹啉-3-基)甲酮(23)
将一般步骤D用于化合物22(175mg，0.35mmol)，随后利用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)通过柱色谱法得到蜡状固体(120mg，74％)。1H NMR(CDCl3)：δ2.43(br，2H，CH2)，2.54(br，2H，CH2)，3.49(br s，2H，CH2)，3.52(br s，2H，CH2)，3.81(br，2H，CH2)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H，Ar)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H，Ar)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)。13C NMR(CDCl3)：δ43.8，47.4，54.5，62.4，128.3，128.7，129.5，130.8，135.2，148.4，137.5，131.0，127.5，128.7，137.3，148.4，167.8.LRMS：ES(+ve)m/z 458(M+1)分析。C21H20IN3O计算为C 55.15，H 4.41，N 9.19，实际测得为C 55.15，H 4.40，N 9.10。
用Na[I123]制备放射性药物
将过乙酸(PAA)和氯胺-T(CAT)在烷基氨基烟酰胺10，13和16，以及苄基哌嗪19和22的放射性碘化(radiodination)中用作氧化剂。向10，13或16(0.25mg，0.6μmol)的乙酸(200μl)溶液中，加入Na[123I]I(0.5GBq，15μl)和乙酸(100μl)中的10％PAA。向三甲基甲锡烷基前体19和22(0.25mg，0.6μmol)的乙醇溶液(200μl)中，加入Na[123I]I(0.5GBq)，CAT(4.5mM，100μl)和HCl(1M，100μl)。在室温下5分钟后，将放射性标记反应通过加入Na2S2O5(260mM，100μl)和NaHCO3(650mM，100μl)并随后加入HPLC溶剂(350μl)来骤冷。随后将得到的溶液用HPLC纯化(表2)。收集放射性标记的化合物，并在真空中干燥。将放射性标记的示踪剂用乙醇(100μl)回收并随后在盐水中配制，用于生物学的评估。
表2.[123I]MEL示踪剂的放射性标记
Figure BPA00001279275400301
a乙腈/乙酰胺溶液100mM。
b Phenomenex Bondclone C18(10μm，7.8x300mm)。
c Alltech Alpha bond C18(10μm，10x250mm)。
d分离收率(未校准衰变)，特异性活性＞2GBq/nmol。
生物数据
出于动物的护理和使用的科学目的，按照澳大利亚国家健康与医疗委员会的澳大利亚操作守则(Australian Code of Practice)来进行动物实验。5周龄的雌性C57BL/6J黑色和BALB/c白化裸小鼠得自Animal Resources Centre，Western Australia。B16F0鼠类黑素瘤细胞最初得自European Collection ofCell Cultures(UK)并且A375人类的无黑色素的黑素瘤细胞最初得自American Type Culture Collection(USA)。在移植之前，将B16F0和A375黑色肿瘤细胞在RPMI培养基中保持为单层，并加入10％的胎牛血清和抗生素，并用胰蛋白酶消化来传代。将早期的传代在液氮中冷冻并储存。将细胞传代到P＝10并随后丢弃。将冷冻的等分试样在单层的培养基中生长到80-95％汇合，并进行胰蛋白酶消化用于移植，并使用不含Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗涤。为了进行接种，将B16F0黑素瘤细胞在不含Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲溶液中，每毫升5x 106活的细胞下再悬浮，并将0.1ml经皮下注射于6-7周龄的C57BL/6J小鼠的左肋侧。11天后，在大于98％的接种动物中可以触诊到肿瘤。A375人类黑素瘤细胞在每毫升1x107活的细胞下再悬浮，并将0.1ml经皮下注射于6周龄的C57BL/6J小鼠的左肋侧，而在25-26周后，在～60％的接种动物中发生了肿瘤。
生物分布研究
在肿瘤移植后的11天(B16F0黑素瘤)和25天后(A375人类黑素瘤)，将[18F]烟酰胺s(0.5-1.5MBq，100μl)和[123I]烟酰胺衍生物(0.37-0.74MBq，100μl)经皮下通过尾静脉注射到小鼠(15-18g)中。对于碘-123标记的化合物而言，选择注射后1、3、6、24、48、72小时的时间点用于确定各个化合物在不同器官和组织中的分布，而对于18F-标记的化合物而言，选择15分钟和6小时之间(如15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时或6小时)的时间点用于确定各个化合物在不同器官和组织中的分布。在注射后所限定的时间，将各组小鼠(n＝5)进行称重，通过给予CO2杀死，随后颈部脱位术并解剖。将所选择的器官称重，并使用γ计数仪测定其放射性。也测定躯体中剩余的活性以获得小鼠中给定时间点时的总活性。通过比较注射剂量的稀释计算器官中注射活性的部分(％ID)。随后，器官中的放射活性的浓度(％ID/g)通过将各个器官的％ID除以器官的重量得到。不同放射性示踪剂的摄取的结果示于以下的各表中。
表3[18F]MEL2在携带B16黑素瘤的小鼠中的生物分布
Figure BPA00001279275400321
表3显示了6小时后，[18F]MEL2在携带B16黑素瘤小鼠的主要器官中的生物分布。该分布的关键特征在于在含有黑色素的组织(肿瘤和眼睛)中的高摄取，以及在所有其它组织中快速地排出。将摄取值表示为注射活性/克组织的百分比。
这示于图1-3中。
表4[18F]MEL6的生物分布数据
Figure BPA00001279275400322
Figure BPA00001279275400331
表4显示了6小时后，[18F]MEL6在携带B16黑素瘤小鼠中的生物分布。将摄取值表示为注射活性/克组织的百分比。
表5[18F]MEL8的生物分布数据
Figure BPA00001279275400332
表5显示了6小时后，[18F]MEL8在携带黑素瘤小鼠中的生物分布。将摄取值表示为注射活性/克组织的百分比。
表6[18F]MEL4的生物分布
Figure BPA00001279275400341
表6显示了6小时后，[18F]MEL4在携带B16黑素瘤的小鼠中的生物分布。将摄取值表示为注射活性/克组织的百分比。
MEL11、14、17和20被限定在下表中。各个化合物采用稳定的127I同位素制备用作表征的标准物，以及制备为123I的类似物，其可以用于成像或者生物分布的研究中。
Figure BPA00001279275400342
Figure BPA00001279275400351
表7[123I]MEL11、[123I]MEL14、[123I]MEL17和[123I]MEL20的生物分布：在移植了B16F0黑素瘤肿瘤的C57BL/6J小鼠中，和移植了A375黑素瘤肿瘤的BALB/c裸鼠中，[123I]烟酰胺以注射的剂量/器官(％ID/器官±S.D.；n＝5)的百分比计的器官分布。
Figure BPA00001279275400361
表8[123I]烟酰胺的生物分布。每克组织中摄取占注射剂量的百分比(％ID/g±SD，n＝5)，并计算了肿瘤标准化摄取值(SUVt)。
Figure BPA00001279275400371
数据为％ID/g的组织±SD，n＝5的平均值，C57BL/6J小鼠中的B16黑素瘤肿瘤，BALB/c裸鼠中的A375黑素瘤肿瘤。标准摄取值(SUVt)通过将肿瘤放射性浓度除以在时间t时小鼠中剩余的平均放射性浓度来计算。
表9[18F]MEL2的HPLC的代谢物分析。
未变化的示踪剂的百分比
表9显示了[18F]MEL2在血浆、肿瘤、眼睛和尿液中的HPLC分析。在不同的时间点对未变化的示踪剂[18F]MEL2的分析显示，在肿瘤和眼睛中的摄取活性是未变化的[18F]MEL2，而非[18F]MEL2的代谢物。在所有研究的时间点，尿液中[18F]MEL2主要以未变化的放射性失踪剂排出。
表10[18F]MEL2在A375黑变病肿瘤中的生物分布
Figure BPA00001279275400391
表10显示了在A375产生无黑色素的黑素瘤小鼠中，3小时的时间，主要器官中[18F]MEL2的生物分布。该分布的关键特征是在组织(肿瘤和眼睛)中[18F]MEL2的低摄取。当与表3比较时([18F]MEL2在携带BI6黑素瘤的小鼠中的生物分布-B16为含有黑色素的肿瘤)，(在B16和A375的动物模型之间)，摄取有大的差别。这支持了[18F]MEL2涉及与黑色素的特异性相互作用的假设，所述黑色素在C57BL/6J黑色小鼠的有颜色的眼睛结构和B16肿瘤中是固有的。

Claims (35)

1.一种用于成像或处理黑素瘤的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物包含吡啶酰胺结构，其中所述结构中的芳香环被放射性卤素原子取代，并且其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
2.权利要求1所述的化合物或盐，其中所述被放射性卤素原子取代的芳香环为吡啶酰胺结构的吡啶环。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物或盐，其中所述酰胺氮原子上的取代包括至少一个氨基烷基基团。
4.权利要求3所述的化合物或盐，其中所述酰胺氮原子上的取代包括氢原子和叔氨基烷基基团。
5.权利要求1所述的化合物或盐，其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述酰胺氮为饱和环结构的一元，所述环结构的环中具有第二氮原子。
6.权利要求5所述的化合物或盐，其中所述第二氮原子被芳基烷基基团取代。
7.权利要求6所述的化合物或盐，其中所述被放射性卤素原子取代的芳香环为芳基烷基基团的芳基。
8.权利要求6所述的化合物或盐，其中所述被放射性卤素原子取代的芳香环为吡啶酰胺结构的吡啶环。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素原子选自18F、123I、124I、125I、131I和76Br。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述吡啶酰胺结构为吡啶-3-酰胺结构.
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中所述吡啶酰胺结构的吡啶环与苯环稠合以形成喹啉环体系。
12.权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FPA00001279275300011
其中，X为放射性卤素原子，并且R1和R2独立地为氢、烷基基团、芳基基团或烷基胺基团，从而使得所述化合物能够结合至黑色素。
13.权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中：
X为放射性卤素原子，
R1和R2与酰胺氮共同形成哌嗪环，所述哌嗪环在非酰胺氮上被苄基基团取代，从而使得所述化合物能够结合至黑色素，其中所述放射性卤素原子结合至苄基基团；和
R3和R4共同形成与吡啶环稠合的环。
14.一种制备用于成像或处理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括处理包含离去基团的前体的步骤，从而将所述离去基团用放射性卤素原子来替代，所述前体包含吡啶酰胺结构，其中所述结构中的芳香环被所述离去基团取代，并且其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述化合物结合至黑色素。
15.权利要求14所述的方法，其中所述离去基团为非放射性卤素原子。
16.权利要求15所述的方法，其中所述非放射性卤素原子为氯或溴。
17.权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述处理前体的步骤包括：
·将所述离去基团用有机金属基团来取代；和
·将所述有机金属基团用放射性卤素来取代。
18.权利要求17所述的方法，其中所述有机金属基团为烷基锡基团。
19.权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述处理前体的步骤包括用M+[18F-]复合物来处理所述前体，其中M+为金属离子，其足够大从而使得能用18F-来取代烷基锡基团，或者其与络合剂络合，从而能用18F-来取代烷基锡基团。
20.权利要求19所述的方法，其中所述M+[18F-]复合物为K[18F]-K2.2.2.K2CO3复合物。
21.权利要求14至20中任一项所述的方法，其中所述方法的最终化学步骤包括将放射性卤素引入化合物中。
22.权利要求21所述的方法，其中所述最终化学步骤持续少于约1小时。
23.权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述整个合成的放射化学物的收率高于相应的苯酰胺的收率。
24.一种用于制备用于成像或处理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括将吡啶环的2、4和6位中的至少一个未被取代的前体吡啶酰胺与选自76Br、123I、124I、125I和131I的放射性卤素反应，从而生成用于成像或处理黑素瘤的化合物，在所述化合物中，吡啶环在2、4或6位被相应的放射性卤素原子取代，其中所述前体吡啶酰胺的酰胺氮原子上的取代使得所述用于成像或处理黑素瘤的化合物结合至黑色素。
25.一种用于成像或处理黑素瘤的化合物，所述化合物由权利要求14至24中任一项所述的方法制备。
26.一种根据权利要求1至13中的任一项或权利要求25所述的用于处理或成像黑素瘤的化合物。
27.一种患者中黑素瘤成像的方法，所述方法包括：
·向患者给予根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素为18F、76Br或124I；
·给予充足的时间使得可PET成像的量的所述化合物或盐在所述黑素瘤中积累；和
·利用PET成像黑素瘤。
28.一种患者中黑素瘤成像的方法，所述方法包括：
·向患者给予根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素为123I或131I；
·给予充足的时间使得可SPECT成像的量的所述化合物或盐在所述黑素瘤中积累；和
·利用SPECT成像黑素瘤。
29.一种处理患者中黑素瘤的方法，所述方法包括：
向患者给予治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，其中所述放射性卤素为131I。
30.一种用于处理或成像黑素瘤的组合物，所述组合物包含根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐，和一种或多种药学上可接受的载体和/或佐剂。
31.根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐在制备用于处理或成像黑素瘤的药物中的用途。
32.根据权利要求1至13中任一项或权利要求25所述的化合物或盐在治疗中的用途。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述治疗包括处理黑素瘤，并且其中所述放射性卤素为131I。
34.根据权利要求32所述的用途，其中所述治疗包括利用PET成像黑素瘤，并且其中所述放射性卤素为18F、76Br或124I。
35.根据权利要求32所述的用途，其中所述治疗包括利用SPECT成像黑素瘤，并且其中所述放射性卤素为123I或131I。
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