CN102223892A - 用于治疗血管疾病的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗血管机能障碍、减少缺血性疼痛和/或治疗血管疾病的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体。血管机能障碍、缺血性疼痛和/或血管疾病可以与受损的内皮介导的血管扩张、减少的eNOS活性、和/或减少的NO生物利用度相关。所述患者可以患有选自下列的疾病：心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病或勃起性机能障碍。

Description

用于治疗血管疾病的化合物和方法
技术领域
本发明涉及用于治疗患者中的血管机能障碍的新方法和组合物，所述患者患有下列疾病：包括心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病和勃起性机能障碍。
背景技术
对本说明书中显然是以前的发表的文献的列出或讨论不应必然地被认为是承认该文献是本领域技术的一部分或是公知常识。
心绞痛(胸闷(tight chest))是由于心肌缺氧造成的胸痛。缺氧通常是由于缺血，即心肌的血供应减少(因此，引起氧供应减少)。通常这种缺血是由冠状动脉血管中的动脉粥样硬化斑块造成的，但是也可以由冠状脉管系统中的局部痉挛造成。其它罕见的原因可以是瓣膜疾病、严重贫血、主动脉狭窄和快速性心率失常(tachyarrythmias)。心绞痛分为劳力型心绞痛，由身体和/或精神劳累触发的心绞痛；痉挛心绞痛，变异或变异性心绞痛(Prinzmetal’s angina)，其与特定情况不相关的突然心绞痛；和X综合症，通常是与劳累相关的心绞痛，但是在血管造影上没有明显的狭窄。通常心绞痛发作持续1至5分钟。如果发作发生在静息时，或为期超过15分钟，该疾病被称为不稳定型心绞痛，并与即将来临的心血管事件的风险相关。当稳定型心绞痛症状变坏时，该疾病也被归类为不稳定型心绞痛。不稳定型心绞痛属于急性冠状动脉综合症(ACS)并且是危急的疾病。心肌梗塞通常是由部分心肌血供应的几乎完全缺失造成的，通常由冠状动脉粥样硬化损伤破裂随后形成闭合性血栓造成。
外周动脉疾病(PAD)是与心绞痛具有相似性的疾病，但是存在于外周动脉，通常存在于下肢。缺血性疼痛在这些患者中常见，并且还通常与体力活动相关。在PAD患者中由于体育锻炼而经常体验的疼痛或绞痛的感觉通常被称为间歇性跛行。
心血管(CV)疾病中的内皮。血管机能障碍在通常的意义上表现了大多数CV疾病的状态，并经常包括改变的内皮功能。内皮是所有血管中最深处的细胞层。其是身体最大的内分泌腺，分泌许多控制循环系统的重要因子。数个最近的研究显示“内皮机能障碍”与增加的CV事件的风险相关[1]。通常用内皮介导扩张的丢失、在对某些刺激反应时内皮需要扩张血管的容量来测定“内皮机能障碍”[2]。有数种方式测定内皮介导的扩张，最常见的是在充血、血流介导的血管扩张过程中臂动脉的扩张(FMD)[3]。使用这样的对内皮介导的扩张的测定，显示血管功能在患有动脉粥样硬化相关疾病(高血压、高脂血症、糖尿病)的个体中受到阻碍[4，5]。
从内皮中释放一氧化氮NO在内皮介导的扩张中是重要的事件[6]。产生NO的关键酶是内皮一氧化氮合成酶eNOS。对其进行的大部分研究直接与血管系统(血栓形成/止血、血流调节和血管生长)的调节相连，但是其还与动脉粥样硬化的发生以及胰岛素抗性和/或2型糖尿病(T2DM)相关。例如，缺少eNOS的小鼠比具有正常eNOS功能的小鼠更倾向于产生动脉粥样硬化，并且还对胰岛素有抗性[7]。
作为正常内皮介导的扩张的恢复而测定的动脉疾病状态中血管功能(机能障碍)的标准化可以是(或可以不是)内皮中NO释放增加的结果。血管机能障碍可以(或可以不)起因于动脉平滑肌对NO的降低的敏感性和/或可以(或可以不)起因于产生的NO代谢的增加。其它机制也可以改变动脉疾病中的血管功能，例如熟知的是在血管炎症的过程中促炎症性和血管收缩物质的形成增加，这可以抵消血管扩张性效应，例如那些由NO引起的效应。
心绞痛和外周动脉疾病中的内皮。当将乙酰胆碱给药至冠状动脉中时，其触发NO从冠状动脉内皮的释放，这转而引起冠状动脉的扩张(内皮介导的扩张)。当在患有冠状动脉疾病的患者中进行该过程时，其以“反常的血管收缩(paradoxical vasoconstriction)”应答[8]。从此，显示的是在患有任何形式的心绞痛的患者中有不相称的内皮介导的扩张的丢失[9，10]，并且这一改变的功能是心肌缺血的重要成因，因此是这些患者的心绞痛的重要成因。
PAD(通常作为由于狭窄性动脉粥样硬化损伤引起的踝肱指数(ABI)的降低而被测定)的特征还在于内皮介导的扩张的减少[11]。在疾病为症状性(间歇性跛行)的患者中，内皮介导的扩张的减少比在非症状性患者中的多[12]。
收缩期高血压是老年人群中的重要疾病，并且通常与中心动脉隔室硬化的增加相关[13]。还显示NO减少硬化[14]，因此可以将有收缩期高血压的患者中减少的内皮介导的扩张恢复至正常的试剂可以有治疗性价值。
另一个有趣的观察是患有偏头痛的患者也有受损的内皮介导的扩张，这提示血管舒缩异常可以是偏头痛中重要的病理生理因素[15，16]。在本文中有趣的是与功能的丧失相关[17]和与CV事件风险的增加相关[18-20]的eNOS基因中的突变也与偏头痛相关[21]。
在疾病中内皮和NO的作用的另一个方面，勃起性机能障碍也与内皮介导的扩张的损伤相关[22]，恢复正常的内皮介导的扩张也可以改善勃起性机能障碍。
从上面的总结中显然的是通过将内皮NO代谢标准化恢复对血管紧张度的正常内皮控制是在疾病情况(其中内皮介导的扩张减少)下的治疗机会。
如上述，内皮介导的扩张是动脉疾病发生中的重要因素。熟知的是这些疾病还与止血系统中的改变相连，并且血管炎症与动脉血栓形成风险增加的状态相关。
膜联蛋白A5是结合至带电的磷脂例如磷酯酰丝氨酸(PS)的内源性蛋白[23]。膜联蛋白A5是有效的抗凝血试剂[24]，并且提出通过结合至暴露的PS膜联蛋白A5可以形成可以抑制PS对血栓形成的作用的“保护屏”[25]。有趣的是本文中在有自身免疫紊乱例如APS和/或SLE的患者中，血浆中存在可以减少膜联蛋白A5在例例如内皮细胞表面上对PS的结合的抗体，因此增加了PS的暴露。这一发现可以解释为什么这些患者比一般人群具有更高的血栓形成事件的风险[23]。非常有趣的是膜联蛋白A5对来自对照至SLE患者(未遭受血栓形成事件的对照至遭受这样事件的SLE患者)的血清的内皮细胞的结合能力显著减少[26]。
已经显示除了膜联蛋白A5的抗血小板和抗凝血效应，该蛋白和其类似物、膜联蛋白A5的二聚体(diannexin)在预防肝的再灌注损伤中有效[27]，并且改善了大鼠肝移植的结果[28]。有趣的是在这两个研究中治疗与肝内皮中炎症活性的减少相关，该活性的减少用粘附分子表达的减少而测定。提示膜联蛋白A5的二聚体通过抗凝血效应的引起对肝的维持性血供应的效应增加肝移植的存活[28]。
早先已经提示膜联蛋白A5可以用于稳定患者的冠状动脉中的动脉粥样硬化损伤，这可以减少这些患者中心肌梗塞的风险([26]；WO2005/099744)。
附图说明
图1膜联蛋白A5恢复内皮介导的血管扩张
对照apoE(-/-)小鼠中(上面的扫描)和经膜联蛋白A5治疗的小鼠(下面的扫描)中血压的代表性记录。用虚线表示注射乙酰甲胆碱。右侧图板：事先给予了eNOS的抑制剂1-NAME。
图2膜联蛋白A5对作为血压测定的内皮介导的血管扩张的作用的总结
柱分别显示在未治疗的和经膜联蛋白A5治疗的小鼠中给予乙酰甲胆碱前(本底的)和给予乙酰甲胆碱后3分钟的平均动脉压。
图3膜联蛋白A5对乙酰甲胆碱诱导的收缩期和舒张期血压变化的作用的总结。
在0时间在对照(-◆-)或经膜联蛋白A5治疗的动脉粥样硬化小鼠(…■…)中注射乙酰甲胆碱。显示了对收缩期(A)和舒张期(B)血压的作用。
发明内容
本文我们显示膜联蛋白A5可以通过依赖NO的机制在动脉粥样硬化小鼠中恢复内皮介导的血管扩张。因此，膜联蛋白A5或其类似物提供了具有抗缺血效应的新治疗模式，其可以标准化疾病中血管舒缩的异常(其中这种异常归因于受阻的eNOS功能或NO生物利用度。以前没有报道显示膜联蛋白A5具有抗缺血的性质。这样的疾病包括但不限于心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病和勃起性机能障碍。
在第一个方面，本发明提供了一种用于治疗血管机能障碍和/或用于恢复血管功能的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予治疗有效量的膜联蛋白A5或功能性类似物或其变体。
换而言之，本发明的第一个方面提供了用于治疗血管机能障碍和/或用于恢复血管功能的膜联蛋白A5或功能性类似物或其变体。
在一个具体实施方式中，如果相对于对照组中(10个健康的年龄相配和性别相配的个体，或者其中通过多个例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个重复测试评估的对照组的每个成员)对同样剂量的血管扩张刺激反应的中等平均能力，患者显示出对一个血管扩张刺激反应的降低的能力(可选地，当通过多个例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个重复测试评估患者的中等平均反应时)，那么可以认为患者患有血管机能障碍。可以用于该评估的合适的血管扩张刺激包括选择下列的刺激：乙酰甲胆碱、乙酰胆碱、增加的血流速率、产生NO的化合物例如硝酸甘油，或功能性测试例如在心绞痛患者中频繁地使用的运动测试。
个体对血管扩张刺激的反应能力可以通过测定静脉内、动脉内、舌下、口腔或皮下给药给予血管扩张刺激(其中血管扩张刺激是需要给予测试受试者的试剂)引起的血管扩张中的改变或通过测定对功能测试例如运动测试的反应而进行评估。
测定血管扩张中的改变的方法在本领域中是已知的，最适当的方法将根据血管机能障碍和/或所使用的血管扩张刺激类型的本质而选择。
常见的测定测试受试者中血管扩张的方式(用于评估血管机能障碍)是通过轻拍上臂诱导的缺血之后测定臂动脉的血流介导的扩张[3]。使用这一技术的以前的报道显示通常在年轻和健康个体中缺血后充血引起臂动脉直径增加大约10％，而在CVD患者或2型糖尿病患者中，该反应可以是例如2-4％或甚至完全没有。可以通过给予NO产生酶例如1-NAME的抑制剂而几乎完全抑制该反应。
或者，可以使用本领域中已知的体积描记术技术用血流中的改变测定测试受试者的阻力动脉中的血管扩张(例如下臂和/或手中的动脉)。在该实验设置中，血管扩张刺激可选地可以是局部(例如动脉内)给予血管扩张物质例如乙酰胆碱。
可以通过运动测试例例如自行车运动测试或跑步机步行测试评估冠状动脉血管的功能。在这一情况下，通过心脏心电图(ECG)中的改变，和/或用受试者可以在缺血性疼痛(心绞痛)发生前进行的体力劳动的量测定心脏缺血。
或者，可以通过心导管术过程中局部注射血管扩张化合物评估大冠状动脉的功能，通过冠状动脉血管造影术评估反应。
因此，相对于对照组中对相同剂量的血管扩张刺激反应的中等平均能力，患有血管机能障碍的患者可以显示出最多95％、90％、85％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或更少的对血管扩张刺激反应的能力。
患有疾病例如心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病和勃起性机能障碍的患者通常表现出血管机能障碍。
因此，可以通过向有此需要的患者给予治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体而治疗血管机能障碍和/或恢复血管功能。当用于根据本发明的方法治疗血管机能障碍和/或恢复血管功能时，治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体可以通过下列方法评估：
(i)监测患有血管机能障碍的患者对血管扩张刺激的反应，比较用膜联蛋白A5或其功能类似物或变体在治疗前和在治疗后观察到的反应；和/或
(ii)监测患有血管机能障碍的经膜联蛋白A5或其功能类似物或变体治疗的患者对血管扩张刺激的反应，比较健康个体的对照组(如上述，其中对照组的成员未经膜联蛋白A5或其功能类似物或变体治疗)对相同剂量的血管扩张刺激反应的中等平均能力观察到的反应；和/或
(iii)监测患有血管机能障碍的经膜联蛋白A5或其功能类似物或变体治疗的患者对血管扩张刺激的反应，比较疾病匹配个体的对照组(10个疾病匹配的、年龄匹配的和性别匹配的个体，可选地其中通过多个例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个重复测试评估对照组的每个成员)对相同剂量的血管扩张刺激反应的中等平均能力观察到的反应，其中对照组的成员未经膜联蛋白A5或其功能类似物或变体治疗。
可以通过测定由给予血管扩张刺激引起的血管扩张中的改变而评估个体对血管扩张刺激的反应能力，如上所述。
当用上面的(i)确定膜联蛋白A5或其功能类似物或变体的治疗效果时，那么在用膜联蛋白A5或其功能类似物或变体治疗前的患者中，相对于在该患者中获得的血管扩张刺激诱导的血管扩张的预治疗水平，通过用治疗上有效量的根据本发明的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体治疗而获得的血管扩张刺激诱导的血管扩张的水平增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％或至少100％或甚至更高的值，例如至少150％、200％、250％、300％或更多。
当用上面的(ii)确定膜联蛋白A5或其功能类似物或变体的治疗效果时，那么相对于在对照组中观察到的血管扩张刺激诱导的血管扩张的中等平均水平，在用膜联蛋白A5或其功能类似物或变体治疗后的患者中获得的血管扩张刺激诱导的血管扩张水平可以增加到至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、98％、99％，基本上约100％或更高的水平。
当用上面的(iii)确定膜联蛋白A5或其功能类似物或变体的治疗效果时，那么相对于在对照组中观察到的血管扩张刺激诱导的血管扩张的中等平均水平，在用膜联蛋白A5或其功能类似物或变体治疗后的患者中获得的血管扩张刺激诱导的血管扩张水平可以增加到大于100％，例如至少150％、200％、250％、300％，或更高的水平。
血管机能障碍可以与受损的内皮介导的血管扩张相关和/或可以与降低的eNOS活性、和/或降低的NO生物利用度相关。
在第二个方面本发明还提供一种通过向有此治疗需要的患者给予治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体而减少缺血性疼痛例如心绞痛或与外周动脉疾病(PAD)相关的疼痛的方法。
换而言之，本发明的第二个方面提供了用于减少缺血性疼痛的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体。
根据本发明的第一或第二方面治疗的患者可以是或可以不是患有选自下列疾病的患者：心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病或勃起性机能障碍，因此，血管机能障碍和/或缺血性疼痛可以与这些疾病中的任一个或多个相关。
当患者患有心绞痛时，其可以(或可以不)由冠状动脉血管中的动脉粥样硬化斑块、冠状动脉脉管系统中的局部痉挛、瓣膜疾病、严重贫血、主动脉狭窄和/或快速性心率失常中的任一个引起。患者可以(或可以不)患有劳力型心绞痛、痉挛心绞痛(变体或变异性心绞痛)、突然心绞痛或X综合症。患者可以(或可以不)患有稳定型心绞痛或不稳定型心绞痛。
在患有根据本发明的疾病例如心绞痛的患者中对血管机能障碍的治疗和/或恢复血管功能还可以减少急性心肌梗塞(AMI)和其随后并发症的发病风险，所述并发症为例如那些被国际疾病分类(ICD)在http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/中列出的在I.23类别下的并发症，其包括在AMI(I23.0)之后的心包积血(haemopericardium)、在AMI(I23.1)之后的房间隔缺损、在AMI(I23.2)之后的室间隔缺损、在AMI(I23.3)之后的无心包积血的心脏壁破裂、在AMI(I23.4)之后的腱索断裂、在AMI(I23.5)之后的乳头肌断裂、在AMI(I23.6)之后的心房、耳廓附件和心室的血栓形成以及在AMI(I23.8)之后的其它现有的并发症。
当患者患有缺血性心脏病时，患者可以(或可以不)患有动脉粥样硬化或无明显动脉粥样硬化的心绞痛。
患者可以是(或可以不是)人类。患者可以是(或可以不是)非人类的动物，例如家养动物(例如猫、狗、兔、牛、羊、猪、小鼠或其它啮齿动物)。
在第三个方面，本发明提供了一种用于治疗、预防或减少血管疾病发病风险的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体。
换而言之，本发明的第三个方面提供了用于治疗、预防或减少血管疾病发病风险的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体。
通过本发明的第三个方面治疗的血管疾病可以与受损的内皮介导的血管扩张、降低的eNOS活性、和/或降低的NO生物利用度相关。通过本发明的第三个方面治疗的血管疾病可以是(或可以不是)选自下列的疾病：心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病或勃起性功能障碍，例如那些关于本发明的第一和第二方面更详细地在上面讨论的疾病。
根据本发明的对例如心绞痛的疾病的治疗还可以减少急性心肌梗塞(AMI)和其随后的并发症的发病风险，所述并发症例如那些被国际疾病分类(ICD)在http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/中列出的在I.23类别下的并发症，其包括在AMI(I23.0)之后的心包积血(haemopericardium)、在AMI(I23.1)之后的房间隔缺损、在AMI(I23.2)之后的室间隔缺损、在AMI(I23.3)之后的无心包积血的心脏壁破裂、在AMI(I23.4)之后的腱索断裂、在AMI(I23.5)之后的乳头肌断裂、在AMI(I23.6)之后的心房、耳廓附件和心室的血栓形成以及在AMI(I23.8)之后的其它现有的并发症。
因此，本发明的第三个方面包括一种通过治疗血管疾病减少AMI或其随后并发症的发病风险的方法，其包括向患者给予治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体。
膜联蛋白A5或其功能类似物或变体可以与一个或多个另外的活性试剂联合(即单独地、同时地或顺序地)给予，所述试剂例如：
●溶解血栓的治疗剂，例如组织纤溶酶原激活剂、尿激酶或细菌的酶，
●抗血小板试剂，例如阿司匹林或氯吡格雷(Plavix)，和/或
●硝酸甘油和/或吗啡。
在第四个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含用于选自下列疾病的血管疾病治疗的治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体：心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛或勃起性功能障碍，例如上面关于本发明的第一和第二方面讨论的。血管疾病可以与(换而言之，具有血管疾病的患者可以表现出)受损的内皮介导的血管扩张、减少的eNOS活性、和/或减少的NO生物利用度相关。
在第五个方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有用于血管机能障碍治疗和/或恢复血管功能的治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体。血管机能障碍可以与(换而言之，具有血管机能障碍的患者可以表现出)受损的内皮介导的血管扩张、减少的eNOS活性、和/或减少的NO生物利用度相关。血管机能障碍可以与选自下列的疾病相关：心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病或勃起性功能障碍，例如上面关于本发明的第一和第二方面讨论的。
因此根据本发明的第四或第五方面的药物组合物可以包含与药学上或兽医上可以接受的佐剂、稀释剂或载体混合的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体，所述佐剂、稀释剂或载体通常根据预期的给药途径和标准的药学实践而选择。组合物可以是即刻的、延迟的或控制性释放应用的形式。优选地，制剂是含有每日剂量或单位、每日分剂量或其活性成分的适当部分。
根据本发明的药物组合物可以(或可以不)预期用于(因此以合适的方式制成而用于)肠胃外、静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内或皮下给药，或其可以通过输液技术给药。最好以无菌水溶液的形式(其可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖而使溶液与血等渗)使用它们。如果需要的话，水溶液可以进行适当的缓冲(优选pH为3至9)。在无菌条件下，适当的药物制剂的制备可以容易地通过本领域技术人员熟知的标准制药技术实现。
这样的制剂可以包含水的和非水的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、制菌剂和使制剂与预期接受者的血等渗的溶质；和水的和非水的可以包括悬浮剂和增稠剂的无菌悬浮液。制剂可以存在于单位剂量或多剂量的容器中，例如封闭的安瓶和管，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)的情况中，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水。可以从前述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。
基于每日剂量水平的给予患者例如人类患者的治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体可以是每个成年人从0.01至1000mg的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体(例如每公斤患者体重从约0.001至20mg，例如0.01至10mg/kg，例如0.1mg/kg以上和20、10、5、4、3或2mg/kg以下，例如约1mg/kg)，其以单一剂量或分开剂量给药。
无论怎样医生将确定对任何患者个体最适合的实际剂量，这将随着年龄、体重和特定患者的反应而变化。上述剂量是一般情形的示例。当然可以有个别的情况，其中较高或较低的剂量范围是理所应当的，这样的情况包括在本发明的范围中。
对于兽医上的使用，作为适当可接受的符合正常兽医实践的制剂给予本发明的化合物，兽医手术将确定对特定动物最适合的剂量方案和给药途径。
在第六方面，本发明提供了膜联蛋白A5或其功能类似物或变体在用于治疗、预防或减少在上面本发明的第一、第二或第三方面任一个的内容中定义的疾病的发病风险的药用产品的制备的用途。
根据本发明的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体可以是人类膜联蛋白A5(SEQ ID NO：1)、其等位基因变体或遗传变体、其哺乳动物直系同源物，或其等位基因变体或遗传变体。优选地根据本发明的膜联蛋白A5的功能类似物或变体与人类膜联蛋白A5 SEQ ID NO：1相比具有50％、60％、70％、75％以上，例如80％或85％以上，90％以上，或优选95％或99％以上的同一性。
如下述确定两个氨基酸序列之间的百分比同一性。第一，使用来自BLASTZ独立版本(含有BLASTN版本2.0.14和BLASTP版本2.0.14.)的BLAST2序列(Bl2seq)程序将氨基酸序列与例如SEQ IDNO：1进行比较。这一BLASTZ的独立版本可以从ncbi.nlm.nih.gov上美国政府的国家生物技术信息中心获得。对如何使用Bl2seq程序的说明可以在随附的BLASTZ的自述文件(readme)文件中找到。Bl2seq使用BLASTP算法在两个氨基酸序列之间进行比较。为了比较两个氨基酸序列，如下设置Bl2seq的选项：-i设置为含有待比较的第一氨基酸序列的文件(例如C:\seq1.txt)；-j设置为含有待比较的第二氨基酸序列的文件(例如C:\seq2.txt)-p设置为blastp；-o设置为任何想要的文件名(例如C:\output.txt)；所有其它选项保留其缺省值。例如，可以使用下列命令产生含有两个氨基酸序列之间比较的输出文件：C:\Bl2seq-i c:\seq1.txt-j c:\seq2.txt-p blastp-o c:\output.txt。如果两个被比较的序列有同源性，那么指定的输出文件将出现具有比对序列同源性的那些区域。如果两个被比较的序列无同源性，那么指定的输出文件不出现比对序列。一旦比对，通过计数同一的核苷酸或氨基酸残基出现在两个序列中的位置的数目而确定匹配的数目。
通过用匹配的数目除经鉴定序列中列出的序列长度接着通过将得到的值乘以100而确定百分比同一性。例如，如果序列与SEQ ID NO：1(SEQ ID NO：1中列出序列的长度为320)中列出的序列进行比较，并且匹配的数目是288，那么该序列与SEQ ID NO：1中列出的序列相比具有90的百分比同一性(即288÷320*100＝90)。
因此，膜联蛋白A5的功能类似物或变体可以是蛋白，其中在一个或多个位置上具有保守或非保守的氨基酸插入、删除或置换，只要这样改变产生的蛋白在膜联蛋白A5的同等方式中的功能的基本性质没有显著改变。本文中本领域技术人员会说到的“显著”的意思是与原始蛋白的性质相比，变体的性质还可以是不同的但将不会是不明显的。
“保守的置换”是指例如Gly、Ala；Val、Ile、Leu；Asp、Glu；Asn、Gln；Ser、Thr；Lys、Arg；和Phe、Tyr的组合。
可以使用本领域熟知的蛋白工程和定点诱变的方法制造这样的变体。
根据本发明的膜联蛋白A5的功能类似物或变体可以(或可以不)是膜联蛋白A5或其功能类似物或变体的二聚体，或可以(或可以不)是聚乙二醇化的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体。膜联蛋白A5的二聚体和聚乙二醇化的膜蛋白A5在WO 02/067857中公开。
聚乙二醇化是本领域技术人员熟知的方法，其中多肽或拟肽(peptidomimetic)化合物(用于本发明的目的时，为膜联蛋白A5或功能类似物或变体)被修饰从而使一个或多个聚乙二醇(PEG)分子共价连接至一个或多个氨基酸或其衍生物的侧链上。它是一个最重要的改变结构化学技术(MASC)的分子。可以使用其它的MASC技术，这样的技术可以改善分子的药物动力学性质，例如延长其在体内的半衰期。通过首先激活PEG半体(moiety)形成PEG-蛋白共轭物，从而其将与本发明的蛋白或拟肽化合物反应和耦合。PEG半体(随着早期半体(单功能的PEG，mPEG)与12kDa或更小的分子量成线性，和后期半体具有增加的分子量)在分子量和构象中有相当的变化。PEG2是PEG技术中最近的创新，包括将30kDa(或更小的)mPEG偶联至赖氨酸(虽然聚乙二醇化可以延伸至向其它氨基酸加入PEG)，其进一步反应而形成有分枝的结构，其表现与具有更大分子量的线性mPEG相似(Kozlowski等人，(2001)，Biodrugs 15，419-429)。可以使用共价连接PEG分子至多肽的方法在Roberts等人，(2002)Adv Drug DelivRev，54，459-476，Bhadra等人，(2002)Pharmazie 57，5-29，Kozlowski等人，(2001)J Control Release 72，217-224，and Veronese(2001)Biomaterials 22，405-417以及其中引用的参考文献中有描述。
对本发明的多肽或拟肽化合物的进行聚乙二醇化的优点包括肾清除的减少(对于某些产品，引起给药后更持续的吸收以及局限的分布，可能引起更稳定和持续的血浆浓度，因此引起临床效果的增加(Harris等人，(2001)Clin Pharmacokinet 40，539-551)。另外的优点可以包括治疗性化合物性的减少的免疫原性(Reddy，(2001)Ann Pharmacother 34，915-923)和更低的毒性(Kozlowski等人，(2001)，Biodrugs 15，419-429)。
根据本发明的膜联蛋白A5的功能类似物或变体可以是含有膜联蛋白A5或其变体的序列的融合蛋白。因此，例如可以将膜联蛋白A5或其变体融合至一个或多个融合伴侣(partner)多肽序列以便延长分子在患者循环系统内的半衰期和/或给分子添加另外的功能。
膜联蛋白A5的“功能”类似物或变体的意思是能够结合至生物膜上的磷脂酰丝氨酸的蛋白，优选地水平为相同条件下人类膜联蛋白A5(SEQ ID NO：1)表现出至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或约100％的水平。用于测定膜联蛋白A5结合至生物膜上的磷脂酰丝氨酸的适当方法在本领域中是已知的[29]。
当使用相同的(即摩尔相同的)剂量，根据本发明的第一、第二或第三方面的任一个用于治疗血管机能障碍，用于恢复血管功能，用于减少缺血性疼痛和/或用于治疗血管疾病时，膜联蛋白A5的“功能”类似物或变体还可以另外或可选地具有至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或约100％的人类膜联蛋白A5(SEQ ID NO：1)的治疗性活性。
在本文中，与人类膜联蛋白A5(SEQ ID NO：1)的治疗性活性相比，膜联蛋白A5的“功能”类似物或变体的治疗性活性可以通过以下确定：比较摩尔相同量的人类膜联蛋白A5的功能类似物或变体如上所述治疗血管机能障碍的能力，和/或恢复维持在高脂质和胆固醇饮食4个月下的apoE(-/-)小鼠对腹膜内给予3μg/kg bw(10μl/g)乙酰甲胆碱(Sigma)反应显示出内皮介导的扩张的能力。通过腹膜内注射向小鼠给予摩尔相同量的所讨论的膜联蛋白A5或类似物或变体(早晨每日一次，连续3天，最后的注射在给予乙酰甲胆碱前大约2-3小时)，并且其中测试受试者中内皮介导扩张的程度通过左颈动脉的导管插入术评估血压，例如使用下列实施例中列出的方法学，来进行测定。
本文使用的“与降低的eNOS活性或降低的NO生物利用度相关的血管疾病”是指由eNOS活性降低或NO生物利用度降低造成的，引起或导致降低的eNOS活性或降低的NO生物利用度，与降低的eNOS活性或降低的NO生物利用度具有相同起因的，或与降低的eNOS活性或降低的NO生物利用度共存的血管疾病。
本文使用的“与疾病相关的血管机能障碍”是指血管机能障碍，例如丧失内皮介导的血管扩张，其是由所讨论的疾病引起，引起或导致的，与讨论的疾病具有相同起因的，或与讨论的疾病共存的血管机能障碍。这样的疾病的例子如上述所提供的。
具体实施方式
实施例
通过基因靶向作用产生的缺乏载脂蛋白E的小鼠(apoE(-/-)小鼠)为高血脂的，并且发生动脉粥样硬化。这一过程通过给小鼠喂食所谓的Western饮食例如Harlan Teklad TD.88137得到加速。这是具有21％无水乳脂(乳脂肪)，34％蔗糖和总的0.2％胆固醇的纯化的饮食，其与正常小鼠饮食相比，含有额外的脂质和一些胆固醇。我们给雄性apoE(-/-)小鼠这样的饮食至少4个月，之后我们评估膜联蛋白A5对内皮介导扩张的作用。用这样的方式，小鼠将发生血管疾病，其包括对于有例如心绞痛、高血压、糖尿病和高血脂症的患者来说是典型的内皮介导的扩张的受损。
在麻醉的小鼠中评估内皮介导的扩张
使用4.5％异氟烷(
Figure BPA00001161149400151
Schering-Plough Animal Health，Denmark)诱导麻醉，然后通过供给需要的异氟烷(正常为1.5-2％)维持麻醉。
为了血压测定，我们对左颈动脉进行了导管插入术(Samba Sensorpreclin 420 LP，
Figure BPA00001161149400152
Sweden)。之后，将导管轻柔地移入主动脉弓。将Samba传感器与Samba 3200单元连接，从中数据在2kHz下转移并储存在Powerlab软件中(AD Instrument，version 5)。
然后使小鼠稳定大约15分钟。然后通过腹膜内给予3μg/kg bw(10μl/g)乙酰甲胆碱(Sigma)诱导内皮介导的扩张，并测量血压5分钟。当系统地刺激内皮介导的扩张时，总的外周血管阻力减少，可以用动脉血压的降低来测量血管扩张。乙酰甲胆碱引起对动脉内皮的瞬时刺激而释放NO，其转而将在正常健康小鼠中引起内皮介导的扩张。在乙酰甲胆碱的作用消失和基线压重新建立后，给予ip剂量的50mg/kg bw L-NAME(NG-硝基-L-精氨酸甲基酯)(Sigma)。这是eNOS酶的抑制剂，其将精氨酸转化为NO(和瓜氨酸)，因此负责内皮介导的扩张。然后跟踪血压直到达到新的平台(12-15分钟)，之后再次给予3μg/kg的乙酰甲胆碱，并测量血压5分钟。
结果
正常小鼠将通过降低收缩期血压和舒张期血压对乙酰甲胆碱注射产生反应。在western饮食4个月后，进行了对一些apoE(-/-)小鼠的先导研究以便证实对乙酰甲胆碱注射的正常反应消失。当建立这个之后，通过在早晨腹膜内注射3天，小鼠接受了1mg重组人类膜联蛋白A5(Bender Medsystems，Vienna，Austria)/kg bw或其载体(盐水)。在第三天，最后注射膜联蛋白A5/载体后大约2-3小时，如上述对内皮介导的扩张进行研究。图1是典型实验的例子：
图1显示在对照apoE(-/-)小鼠(上面扫描)和经膜联蛋白A5治疗的小鼠(下面扫描)中血压的代表性记录。注射乙酰甲胆碱，如虚线所示。将膜联蛋白A5治疗的小鼠有明显血管扩张的反应，相对于几乎不反应的对照小鼠(左侧图板)有明显的改善。右侧的图板显示通过事先给予eNOS的抑制剂1-NAME可以抑制该反应，证实膜联蛋白A5对内皮介导的扩张的作用是通过NO介导的。收缩期血压的降低比舒张期血压的降低更大。
图2总结了在这个心绞痛模型中膜联蛋白A5对内皮介导的扩张的作用，并显示在未经治疗的apoE(-/-)小鼠中，乙酰甲胆碱的注射并不降低平均血压。相反，经膜联蛋白A5治疗的apoE(-/-)小鼠以血压的显著降低而对乙酰甲胆碱反应。因为这一作用被1-NAME阻断，因此我们得出结论该作用是通过eNOS/一氧化氮介导的。
图3显示用膜联蛋白A5治疗3天显著地改善内皮介导的收缩期(A)和舒张期(B)血压的降低。用膜联蛋白A5治疗不仅恢复阻力动脉的功能，如通过舒张期血压降低所显示的，而且由于对收缩期血压的作用比对舒张期血压的作用更大，该药物治疗还增加中心动脉的顺应性。
研究首次显示膜联蛋白A5可以恢复动脉疾病/心绞痛的小鼠模型中内皮的正常功能。通过恢复内皮中NO的代谢而介导该作用。发现显示了膜联蛋白A5起抗缺血作用的潜能。最常见的对心绞痛的治疗是通过给予外源性NO(通常以有机硝酸盐例如硝酸甘油的形式)恢复缺血性心肌组织的血流。由于重复使用外源性有机硝酸盐与发生硝酸盐耐受相关，这种治疗通常限于急性的缺血性情况。在此我们显示了膜联蛋白A5在血管疾病中作为可选的抗缺血性治疗的潜力，其中正常的NO代谢受阻。
总结。由于受损的内皮介导的扩张造成的动脉血管收缩异常在大多数患有缺血性血管疾病的患者中是常见的。在这样的疾病模型中，令人惊讶地发现了膜联蛋白A5可以通过依赖NO的机制恢复受损的内皮介导功能。
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序列表
<110>阿瑟拉生物技术公司
<110>K·彼得松
<110>J·弗罗斯泰戈德
<110>A·赖特
<120>用于治疗血管疾病的化合物和方法
<130>P42228PC
<150>US 61/014,594
<151>2007-12-18
<160>1
<170>PatentIn version 3.3
 
<210>1
<211>320
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
 
<220>
<221>misc_feature
<223>人类膜联蛋白A5
 
<400>1
 
Met Ala Gln Val Leu Arg Gly Thr Val Thr Asp Phe Pro Gly Phe Asp
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Asp Ala Glu Thr Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly
            20                  25                  30
Thr Asp Glu Glu Ser Ile Leu Thr Leu Leu Thr Ser Arg Ser Asn Ala
        35                  40                  45
Gln Arg Gln Glu Ile Ser Ala Ala Phe Lys Thr Leu Phe Gly Arg Asp
    50                  55                  60
Leu Leu Asp Asp Leu Lys Ser Glu Leu Thr Gly Lys Phe Glu Lys Leu
65                  70                  75                  80
Ile Val Ala Leu Met Lys Pro Ser Arg Leu Tyr Asp Ala Tyr Glu Leu
                85                  90                  95
Lys His Ala Leu Lys Gly Ala Gly Thr Asn Glu Lys Val Leu Thr Glu
            100                 105                 110
Ile Ile Ala Ser Arg Thr Pro Glu Glu Leu Arg Ala Ile Lys Gln Val
        115                 120                 125
Tyr Glu Glu Glu Tyr Gly Ser Ser Leu Glu Asp Asp Val Val Gly Asp
    130                 135                 140
Thr Ser Gly Tyr Tyr Gln Arg Met Leu Val Val Leu Leu Gln Ala Asn
145                 150                 155                 160
Arg Asp Pro Asp Ala Gly Ile Asp Glu Ala Gln Val Glu Gln Asp Ala
                165                 170                 175
Gln Ala Leu Phe Gln Ala Gly Glu Leu Lys Trp Gly Thr Asp Glu Glu
            180                 185                 190
Lys Phe Ile Thr Ile Phe Gly Thr Arg Ser Val Ser His Leu Arg Lys
        195                 200                 205
Val Phe Asp Lys Tyr Met Thr Ile ser Gly Phe Gln Ile Glu Glu Thr
    210                 215                 220
Ile Asp Arg Glu Thr Ser Gly Asn Leu Glu Gln Leu Leu Leu Ala Val
225                 230                 235                 240
Val Lys Ser Ile Arg Ser Ile Pro Ala Tyr Leu Ala Glu Thr Leu Tyr
                245                 250                 255
Tyr Ala Met Lys Gly Ala Gly Thr Asp Asp His Thr Leu Ile Arg Val
            260                 265                 270
Met Val Ser Arg Ser Glu Ile Asp Leu Phe Asn Ile Arg Lys Glu Phe
        275                 280                 285
Arg Lys Asn Phe Ala Thr Ser Leu Tyr Ser Met Ile Lys Gly Asp Thr
    290                 295                 300
Ser Gly Asp Tyr Lys Lys Ala Leu Leu Leu Leu Cys Gly Glu Asp Asp
305                 310                 315                 320

Claims (18)

1.一种用于治疗血管机能障碍的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中血管机能障碍与受损的内皮介导的血管扩张、减少的内皮一氧化氮合成酶(eNOS)活性、和/或减少的一氧化氮(NO)生物利用度相关。
3.一种通过向有此治疗需要的患者给予治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体减少缺血性疼痛的方法。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中治疗降低急性心肌梗塞(AMI)和/或其随后并发症的发病风险。
5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中患者患有选自下列的疾病：心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病或勃起性机能障碍。
6.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中膜联蛋白A5或其功能类似物或变体选自：
a)人类膜联蛋白A5(SEQ ID NO：1)，
b)人类膜联蛋白A5的哺乳动物直系同源物，
c)a)或b)的等位基因的或遗传的变体，
d)膜联蛋白的功能类似物，其是与人类膜联蛋白A5SEQ ID NO：1相比具有75％以上，例如80％以上，90％以上，或甚至更优选地95％以上同一性的蛋白，
e)含有a)，b)，c)或d)中任一个的二聚体或融合蛋白，或
f)a)，b)，c)，d)或e)中任一个的聚乙二醇化的变体。
7.根据权利要求1至6任一项所述的方法，其中治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体通过肠胃外、静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内或皮下给药。
8.一种治疗血管疾病的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中血管疾病与受损的内皮介导的血管扩张、减少的eNOS活性、和/或减少的NO生物利用度相关。
10.根据权利要求8至9任一项所述的方法，其中治疗降低急性心肌梗塞(AMI)和/或其随后并发症的发病风险。
11.根据权利要求8至10任一项所述的方法，其中血管疾病选自：心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病或勃起性机能障碍。
12.根据权利要求8至11任一项所述的方法，其中膜联蛋白A5或其功能类似物或变体与溶解血栓的治疗剂例如组织纤溶酶原激活剂、尿激酶或细菌的酶联合给予。
13.根据权利要求8至11任一项所述的方法，其中膜联蛋白A5或其功能类似物或变体与抗血小板试剂例如氯吡格雷或阿司匹林联合给予。
14.根据权利要求8至13任一项所述的方法，其中膜联蛋白A5或其功能类似物或变体选自：
a)人类膜联蛋白A5(SEQ ID NO：1)，
b)人类膜联蛋白A5的哺乳动物直系同源物，
c)a)或b)的等位基因的或遗传的变体，
d)膜联蛋白的功能类似物，其是与人类膜联蛋白A5 SEQ ID NO：1相比具有75％以上，例如80％以上，90％以上，或甚至更优选地95％以上同一性的蛋白，
e)含有a)，b)，c)或d)中任一个的二聚体或融合蛋白，或
f)a)，b)，c)，d)或e)中任一个的聚乙二醇化的变体。
15.根据权利要求8至14所述的方法，其中治疗上有效量的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体通过肠胃外、静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内或皮下给药。
16.一种药物组合物，其包含治疗上有效量的用于治疗选自下列血管疾病的膜联蛋白A5或其功能类似物或变体：心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、收缩期高血压、偏头痛、2型糖尿病或勃起性机能障碍。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中膜联蛋白A5或其功能类似物或变体选自：
a)人类膜联蛋白A5(SEQ ID NO：1)，
b)人类膜联蛋白A5的哺乳动物直系同源物，
c)a)或b)的等位基因的或遗传的变体，
d)膜联蛋白的功能类似物，其是与人类膜联蛋白A5SEQ ID NO：1相比具有75％以上，例如80％以上，90％以上，或更优选地95％以上同一性的蛋白，
e)含有a)，b)，c)或d)中任一个的二聚体或融合蛋白，或
f)a)，b)，c)，d)或e)中任一个的聚乙二醇化的变体。
18.根据权利要求16至17任一项所述的药物组合物，其预期用于肠胃外、静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内或皮下给药。
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