CN102222176A - 一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，包括以下步骤：1)Bcl-2蛋白的结合位点的确定及三维结构的处理；2)建立用于虚拟筛选的小分子配体库；3)建立针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统；4)利用步骤3)对步骤2)的小分子配体库进行筛选，初步确定了10个与活性位点有较高亲和能力的化合物。采用本发明可以在短时间内发现具有潜在活性的化合物，大大提高了效率，为研发新型抗癌药物Bcl-2抑制剂提供基础。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，属于生物信息技术领域。
背景技术
肿瘤是一种细胞因损伤或恶变而获得无限增殖能力的疾病，肿瘤化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。然而，肿瘤耐药性，尤其是获得性多药耐药性已成为当前肿瘤化疗的主要障碍(An overview of cancer multidrug resistance：a still unsolved problem，参见Lage，H.，et al，Cell.Mol.Life.Sci.，2008，65，3145)。绝大多数应用于临床的肿瘤化疗药物是通过诱导肿瘤细胞凋亡而产生治疗效果的，因此，抗凋亡途径是肿瘤细胞发生耐药的主要机制。
鉴于细胞凋亡的重要生物学作用，科学家们深入研究后发现调控细胞凋亡通路的因素很多，一般认为主要与线粒体、Caspase家族和B-细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，以下简称Bcl-2)蛋白家族有关。Bcl-2蛋白家族作为重要的细胞凋亡调节因子，主要在线粒体凋亡通路中发挥重要作用(The Bcl-2 family：arbiters of cell survival，参见Adams，J.M.，et al.Sci.，1998，281，1322.)。
Bcl-2蛋白家族可分为促凋亡和抗凋亡两类。促凋亡和抗凋亡蛋白的共同结构特征是大部分都有保守的羧基端跨膜结构域，这个跨膜结构域可以使它们固定在不同的细胞器上面，包括核膜、内质网、线粒体外膜等。迄今为止，人们在哺乳动物中发现了约25个Bcl-2蛋白家族成员。根据它们所含同源结构域(BH1～BH4)的不同及其在细胞凋亡中的特殊作用，Bcl-2蛋白家族可分为三大类：即抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W等)、促凋亡蛋白(Bax、Bak等)和仅有BH3结构域的促凋亡蛋白(Bid、Bad)。抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白之间的相对平衡决定了细胞的命运。科学家们发现该家族中的抗凋亡蛋白成员(比如Bcl-2，Bcl-xl等)在许多恶性肿瘤(乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、急慢性白血病等)中过度表达，导致癌症治疗中无法诱导细胞凋亡的发生，从而影响肿瘤化疗和放疗的效果，以致产生耐药性。因此，Bcl-2蛋白已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点，为今后寻找新型抗肿瘤药物提供了重要方向。
现有药物发现技术存在着研究周期长、耗资巨大、成功率低的缺陷。近年来，随着生物信息学的发展与计算机模拟技术的提高，许多基于计算机模拟技术的新型药物发现技术被提出，其中，基于分子对接技术的高通量虚拟筛选技术占据重要地位。
发明内容
概述
针对现有技术的不足，本发明提供一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，其要点是：1)模拟Bcl-2蛋白的三维结构以及活性结合位点的确定；2)建立用于虚拟筛选的小分子配体库；3)建立针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统；4)利用步骤3)对步骤2)的小分子配体库进行筛选，初步确定了10个与活性位点有较高亲和能力的化合物，为研发新型抗癌药物Bcl-2抑制剂提供基础。
详述
本发明的具体技术方案，一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，步骤如下：
1)Bcl-2蛋白的结合位点的确定及三维结构的处理；
2)对ZINC小分子配体进行类药性筛选，通过筛选的配体组成小分子配体库；
3)利用刚性对接技术建立以Bcl-2蛋白为靶点的计算机快速筛选系统；
4)运用步骤3)的计算机快速筛选系统对步骤2)中的小分子配体库进行筛选，最终筛选出10个与Bcl-2蛋白具有潜在高亲和能力的化合物。
如步骤1)所述Bcl-2蛋白的结合位点的确定及三维结构的处理，步骤如下：
在蛋白质数据库中搜寻获得Bcl-2蛋白的三维结构(采用核磁共振技术解析获得，PDBcode：2O2F)，该结构为Bcl-2蛋白与阳性药物的复合物；使用SYBYL7.3(Tripos Inc.)分析蛋白活性位点，选择阳性化合物的三维结构A/LI0_1000，并将其抽出(见图1)；修复蛋白末端残基并采用Kollman All方法计算整个蛋白的电荷。
如步骤2)所述，对ZINC小分子配体进行类药性筛选，通过筛选的配体组成小分子配体库，步骤如下：
ZINC小分子数据库是由加州大学旧金山分校药物化学系Shoichet实验室建立并维护的免费数据库。最新版本为ZINC8，拥有超过1300万个化合物；在本步骤中，我们选择了Fragment-like片段数据库以及Analyticon天然产物数据库进行研究；类药性筛选采用里宾斯基五规则(化合物的分子量小于500道尔顿；化合物结构中的氢键给体的数量不超过5个；化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配系数的对数值logP在-2到5之间；化合物中可旋转键的数量不超过10个)；最终获得含约2万个化合物的小分子化合物库；使用Concord(SYBYL7.3，Tripos Inc.)获得小分子的三维立体结构，并采用Gasteiger-Hückel方法计算电荷。
如步骤3)所述，利用刚性对接技术建立以Bcl-2蛋白为靶点的计算机快速筛选系统，步骤如下：
建立针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统采用的操作系统为Ubuntu-10.10；
下载并安装加州大学旧金山分校发布的分子建模及分析软件Chimera(version1.5.3)；
申请Dock(version6.1)的使用证书(http://dock.compbio.ucsf.edu/)，并下载该程序的源代码，经过编译获得可运行的二进制程序，进行安装；
安装完成后，进行如下步骤：
a.生成靶点蛋白分子表面：利用步骤1)中处理过的Bcl-2蛋白结构，使用Chimera中的DMS程序生成分子表面，得到文件rec.ms；
b.生成负模：使用Dock软件包中附带的sphgen程序去生成对接需要的球形负模，输入命令sphgen，得到文件rec.sph(步骤b需要一个INSPH文件，在Dock软件包中获得)；
c.选择一簇负模进行对接：步骤1)中已获得阳性化合物的结构，因此选择阳性化合物周围10埃的负模进行对接，键入下列命令“sphere_selector rec.sph ligand.mol210.0”(此处ligand.mol2文件为步骤1)中抽出的阳性化合物)，得到文件sphere_selector.sph；
d.生成格栅：首先键入命令show＜box.in，其中box.in文件包含以下内容：
Y
5
sphere_selector.sph
1
rec_box.pdb
获得rec_box.pdb文件；运行命令“grid-i grid.in”其中grid.in文件包括以下内容：
最终获得grid.nrg、grid.bmp、grid.out文件；
通过以上步骤a-d建立了一个针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统，该系统可用于快速搜寻小分子与Bcl-2蛋白的结合构象并预测结合能，从而筛选出具有潜在Bcl-2结合能力的小分子；
如步骤4)所述运用步骤3)的计算机快速筛选系统对步骤2)中的小分子配体库进行筛选，最终筛选出10个与Bcl-2蛋白具有潜在高亲和能力的化合物；键入如下命令即可进行快速筛选：dock6-i rigid.in。其中rigid.in为刚性对接配置文件，具体内容如下：
最终，获得排序前30的化合物。如需对其他化合物库进行筛选，只需将rigid.in文件中的zinc.mol2替换成所需对接的小分子库。本发明通过观察虚拟筛选阳性的化合物与Bcl-2蛋白的结合模式，综合考虑结合能预测情况，最终确定10个对Bcl-2蛋白具有潜在抑制能力的化合物，具有以下特征：
化合物-1
预测结合能：-31.365513
英文名称：3-chloro-N-[(2-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
结构：
化合物-2
预测结合能：-31.147938
英文名称：
3-chloro-N-[(3-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
结构：
化合物-3
预测结合能：-30.785069
英文名称：
3-chloro-N-[(4-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
结构：
化合物-4
预测结合能：-30.022511
英文名称：
N-(3-bromophenyl)-3-(2，4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)-propanamide
结构：
化合物-5
预测结合能：-29.484833
英文名称：N-(benzylideneaminocarbamoylmethyl)-3，4-dichloro-benzamide
结构：
化合物-6
预测结合能：-41.712257
英文名称：
[6-[[4-[(benzyl-methyl-amino)methyl]triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
结构：
化合物-7
预测结合能：-38.225773
英文名称：
[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[6-[[4-(methylaminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-methanone
结构：
化合物-8
预测结合能：-37.920753
英文名称：
[6-[[4-(dimethylaminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
结构：
化合物-9
预测结合能：-35.989761
英文名称：
1-[(3S，3aR，6S，6aR)-3-[[4-(4-dimethylaminophenyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2，3，3a，5，6，6a-hexahydrofuro[2，3-d]furan-6-yl]-3-(4-methoxyphenyl)urea
结构：
化合物-10
预测结合能：-35.359894
英文名称：
[6-[[4-(aminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
结构：
有益效果
本发明克服了现有药物筛选技术研究周期长、耗资巨大、成功率低的缺陷，采用基于刚性对接技术的高通量虚拟筛选构建了一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，可迅速发现药物线索，提高药物筛选的成功率。
附图说明
图1Bcl-2蛋白的三级结构；
图2Bcl-2蛋白的活性结合位点(以轮廓线标出的部分，含有阳性小分子化合物)。
具体实施方式
下面结合说明书附图和实施例对本发明做详细地描述，但不限于此。
实施例1、
一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，步骤如下：
1)Bcl-2蛋白的结合位点的确定及三维结构的处理；
2)对ZINC小分子配体进行类药性筛选，通过筛选的配体组成小分子配体库；
3)利用刚性对接技术建立以Bcl-2蛋白为靶点的计算机快速筛选系统；
4)运用步骤3)的计算机快速筛选系统对步骤2)中的小分子配体库进行筛选，最终筛选出10个与Bcl-2蛋白具有潜在高亲和能力的化合物。
如步骤1)所述Bcl-2蛋白的结合位点的确定及三维结构的处理，步骤如下：
在蛋白质数据库中搜寻获得Bcl-2蛋白的三维结构(采用核磁共振技术解析获得，PDBcode：2O2F)，该结构为Bcl-2蛋白与阳性药物的复合物；使用SYBYL7.3(Tripos Inc.)分析蛋白活性位点，选择阳性化合物的三维结构A/LI0_1000，并将其抽出(见图1)；修复蛋白末端残基并采用Kollman All方法计算整个蛋白的电荷。
如步骤2)所述，对ZINC小分子配体进行类药性筛选，通过筛选的配体组成小分子配体库，步骤如下：
ZINC小分子数据库是由加州大学旧金山分校药物化学系Shoichet实验室建立并维护的免费数据库。最新版本为ZINC8，拥有超过1300万个化合物；在本步骤中，我们选择了Fragment-like片段数据库以及Analyticon天然产物数据库进行研究；类药性筛选采用里宾斯基五规则(化合物的分子量小于500道尔顿；化合物结构中的氢键给体的数量不超过5个；化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配系数的对数值logP在-2到5之间；化合物中可旋转键的数量不超过10个)；最终获得含约2万个化合物的小分子化合物库；使用Concord(SYBYL7.3，Tripos Inc.)获得小分子的三维立体结构，并采用Gasteiger-Hückel方法计算电荷。
如步骤3)所述，利用刚性对接技术建立以Bcl-2蛋白为靶点的计算机快速筛选系统，步骤如下：
建立针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统采用的操作系统为Ubuntu-10.10；
下载并安装加州大学旧金山分校发布的分子建模及分析软件Chimera(version1.5.3)；
申请Dock(version6.1)的使用证书(http://dock.compbio.ucsf.edu/)，并下载该程序的源代码，经过编译获得可运行的二进制程序，进行安装；
安装完成后，进行如下步骤：
a.生成靶点蛋白分子表面：利用步骤1)中处理过的Bcl-2蛋白结构，使用Chimera中的DMS程序生成分子表面，得到文件rec.ms；
b.生成负模：使用Dock软件包中附带的sphgen程序去生成对接需要的球形负模，输入命令sphgen，得到文件rec.sph(步骤b需要一个INSPH文件，在Dock软件包中获得)；
c.选择一簇负模进行对接：步骤1)中已获得阳性化合物的结构，因此选择阳性化合物周围10埃的负模进行对接，键入下列命令“sphere_selector rec.sph ligand.mol210.0”(此处ligand.mol2文件为步骤1)中抽出的阳性化合物)，得到文件sphere_selector.sph；
d.生成格栅：首先键入命令show＜box.in，其中box.in文件包含以下内容：
Y
5
sphere_selector.sph
1
rec_box.pdb
获得rec_box.pdb文件；运行命令“grid-i grid.in”其中grid.in文件包括以下内容：
最终获得grid.nrg、grid.bmp、grid.out文件；
通过以上步骤a-d建立了一个针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统，该系统可用于快速搜寻小分子与Bcl-2蛋白的结合构象并预测结合能，从而筛选出具有潜在Bcl-2结合能力的小分子；
如步骤4)所述，运用步骤3)的计算机快速筛选系统对步骤2)中的小分子配体库进行筛选，最终筛选出10个与Bcl-2蛋白具有潜在高亲和能力的化合物；键入如下命令即可进行快速筛选：dock6-i rigid.in。其中rigid.in为刚性对接配置文件，具体内容如下：
最终，获得排序前30的化合物。如需对其他化合物库进行筛选，只需将rigid.in文件中的zinc.mol2替换成所需对接的小分子库。本发明通过观察虚拟筛选阳性的化合物与Bcl-2蛋白的结合模式，综合考虑结合能预测情况，最终确定10个对Bcl-2蛋白具有潜在抑制能力的化合物，具有以下特征：
化合物-1
预测结合能：-31.365513
英文名称：3-chloro-N-[(2-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
结构：
化合物-2
预测结合能：-31.147938
英文名称：
3-chloro-N-[(3-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
结构：
化合物-3
预测结合能：-30.785069
英文名称：
3-chloro-N-[(4-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
结构：
化合物-4
预测结合能：-30.022511
英文名称：
N-(3-bromophenyl)-3-(2，4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)-propanamide
结构：
化合物-5
预测结合能：-29.484833
英文名称：N-(benzylideneaminocarbamoylmethyl)-3，4-dichloro-benzamide
结构：
化合物-6
预测结合能：-41.712257
英文名称：
[6-[[4-[(benzyl-methyl-amino)methyl]triazol-1-yl]methyl]quinuclidin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
结构：
化合物-7
预测结合能：-38.225773
英文名称：
[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[6-[[4-(methylaminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-methanone
结构：
化合物-8
预测结合能：-37.920753
英文名称：
[6-[[4-(dimethylaminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
结构：
化合物-9
预测结合能：-35.989761
英文名称：
1-[(3S，3aR，6S，6aR)-3-[[4-(4-dimethylaminophenyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2，3，3a，5，6，6a-hexahydrofuro[2，3-d]furan-6-yl]-3-(4-methoxyphenyl)urea
结构：
化合物-10
预测结合能：-35.359894
英文名称：
[6-[[4-(aminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
结构：
Claims (6)
1.一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，步骤如下：
1)Bcl-2蛋白的结合位点的确定及三维结构的处理；
2)对ZINC小分子配体进行类药性筛选，通过筛选的配体组成小分子配体库；
3)利用刚性对接技术建立以Bcl-2蛋白为靶点的计算机快速筛选系统；
4)运用步骤(3)的计算机快速筛选系统对步骤(2)中的小分子配体库进行筛选，最终
筛选出10个与Bcl-2蛋白具有潜在高亲和能力的化合物。
2.如权利要求1所述的一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，其特征在于，如步骤1)所述，Bcl-2蛋白的结合位点的确定及三维结构的处理：
在蛋白质数据库中搜寻获得Bcl-2蛋白的三维结构(采用核磁共振技术解析获得，PDBcode：2O2F)，该结构为Bcl-2蛋白与阳性药物的复合物；使用SYBYL7.3(Tripos Inc.)分析蛋白活性位点，选择阳性化合物的三维结构A/LI0_1000，并将其抽出(见图1)；修复蛋白末端残基并采用Kollman All方法计算整个蛋白的电荷。
3.如权利要求1所述的一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，其特征在于，如步骤2)所述，对ZINC小分子配体进行类药性筛选，通过筛选的配体组成小分子配体库：
ZINC小分子数据库是由加州大学旧金山分校药物化学系Shoichet实验室建立并维护的免费数据库。最新版本为ZINC8，拥有超过1300万个化合物；在本步骤中，我们选择了Fragment-like片段数据库以及Analyticon天然产物数据库进行研究；类药性筛选采用里宾斯基五规则；最终获得含约2万个化合物的小分子化合物库；使用Concord(SYBYL7.3，Tripos Inc.)获得小分子的三维立体结构，并添加采用Gasteiger-Hückel方法计算电荷。
4.如权利要求1所述的一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，其特征在于，如步骤3)所述，利用刚性对接技术建立以Bcl-2蛋白为靶点的计算机快速筛选系统：
建立针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统采用的操作系统为Ubuntu-10.10；
下载并安装加州大学旧金山分校发布的分子建模及分析软件Chimera(version1.5.3)；
申请Dock(version6.1)的使用证书(http://dock.compbio.ucsf.edu/)，并下载该程序的源代码，经过编译获得可运行的二进制程序，进行安装；
步骤3)的具体实施步骤：
a.生成靶点蛋白分子表面：利用步骤1)中处理过的Bcl-2蛋白结构，使用Chimera中的DMS程序生成分子表面，得到rec.ms；
b.生成负模：使用Dock软件包中附带的sphgen程序去生成对接需要的球形负模，输入命令sphgen就可以了，得到rec.sph(步骤b需要一个INSPH文件，在Dock软件包中获得)；
c.选择一簇负模进行对接：步骤1)中已获得阳性化合物的结构，因此选择阳性化合物周围10埃的负模进行对接，键入下列命令“sphere_selector rec.sph ligand.mol210.0”(此处ligand.mol2为步骤1)中抽出的阳性化合物)，得到sphere_selector.sph；
d.生成格栅：首先键入命令show＜box.in，其中box.in文件包含以下内容：
Y
5
sphere_selector.sph
1
rec_box.pdb
获得rec_box.pdb文件；运行命令“grid-i grid.in”其中grid.in文件包括以下内容：
最终获得grid.nrg、grid.bmp、grid.out文件；
通过以上步骤a-d建立了一个针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统，该系统可用于快速搜寻小分子与Bcl-2蛋白的结合构象并预测结合能，从而筛选出具有潜在Bcl-2结合能力的小分子。
5.如权利要求1所述的一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，其特征在于，如步骤4)所述，运用步骤3)的计算机快速筛选系统对步骤2)中的小分子配体库进行筛选，最终筛选出10个与Bcl-2蛋白具有潜在高亲和能力的化合物；键入如下命令即可进行快速筛选：dock6-i rigid.in。其中rigid.in为刚性对接配置文件，具体内容如下：
获得排序前30的化合物；最终确定10个对Bcl-2蛋白具有潜在抑制能力的化合物，具有以下特征：
化合物-1
预测结合能：-31.365513
英文名称：3-chloro-N-[(2-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
结构：
化合物-2
预测结合能：-31.147938
英文名称：
3-chloro-N-[(3-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
结构：
化合物-3
预测结合能：-30.785069
英文名称：
3-chloro-N-[(4-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
结构：
化合物-4
预测结合能：-30.022511
英文名称：
N-(3-bromophenyl)-3-(2，4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)-propanamide
结构：
化合物-5
预测结合能：-29.484833
英文名称：N-(benzylideneaminocarbamoylmethyl)-3，4-dichloro-benzamide结构：
化合物-6
预测结合能：-41.712257
英文名称：
[6-[[4-[(benzyl-methyl-amino)methyl]triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
结构：
化合物-7
预测结合能：-38.225773
英文名称：
[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[6-[[4-(methylaminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-methanone
结构：
化合物-8
预测结合能：-37.920753
英文名称：
[6-[[4-(dimethylaminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
结构：
化合物-9
预测结合能：-35.989761
英文名称：
1-[(3S，3aR，6S，6aR)-3-[[4-(4-dimethylaminophenyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2，3，3a，5，6，6a-hexahydrofuro[2，3-d]furan-6-yl]-3-(4-methoxyphenyl)urea
结构：
化合物-10
预测结合能：-35.359894
英文名称：
[6-[[4-(aminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
结构：
6.如权利要求1所述的一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法，其特征在于，如需利用步骤3)中建立的计算机虚拟筛选系统对其他化合物库进行筛选，只需将步骤4)rigid.in文件中的zinc.mol2替换成所需筛选的小分子库。
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- 2011-06-01 CN CN2011101462095A patent/CN102222176A/zh active Pending
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