CN104504301A - 一种以烟草花叶病毒rna解旋酶为靶标的抗病毒药物虚拟筛选方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以烟草花叶病毒RNA解旋酶为靶标的抗烟草花叶病毒药物的虚拟筛选方法,同时通过分子模拟软件确定用于虚拟筛选的解旋酶结合ATP时的活性构象的三维结构。该方法可用于具有防治烟草花叶病毒活性的化合物的快速筛选。
Description
技术领域
本发明涉及药物筛选方法,尤其涉及以烟草花叶病毒RNA解旋酶为靶点,利用分子对接进行的新型抗烟草花叶病毒药物的虚拟筛选方法。
背景技术
烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus, TMV)是一种典型的烟草花叶病毒属(tobamovirus)病毒,能感染以烟草为代表的一系列茄科植物,病征包括萎缩、坏死、叶片卷曲以及叶片组织上深浅绿色混合的特征性的花斑图案等。
现有烟草花叶病的综合防治措施包括选择抗性品种、合理施肥、烟草生长发育过程中进行卫生管理以及化学防治等。其中,化学防治手段大体可以分为天然源抗病毒剂和化学合成抗病毒剂两大类,其作用机制主要可以分为以下三类:(1) 抑制病毒侵染宿主;(2) 抑制病毒增殖和扩散;(3) 诱导寄主产生抗病性。而在医药抗病毒药物方面,其药物分子设计与作用机制研究的焦点还包括了逆转录酶、聚合酶、蛋白酶、解旋酶等病毒复制所必须的功能蛋白。
TMV的RNA基因组含有四个开放读码框(open reading frame, ORF),共编码四个蛋白,分别是126-kDa和183-kDa复制蛋白、30-kDa运动蛋白以及17.5-kDa的外壳蛋白。126-kDa的复制蛋白以一个琥珀终止密码子(amber codon)UAG结束,该终止密码子通读为酪氨酸时产生一个183-kDa的蛋白。126-kDa和183-kDa蛋白均含有甲基转移酶以及解旋酶结构域,183-kDa蛋白的通读部分则包含了一个典型的RNA依赖的RNA聚合酶基序。
实验证明,在缺乏解旋酶的情况下,病毒不能继续侵染或破坏宿主细胞。近十几年来,以解旋酶作为抗病毒药剂作用靶标已有一定的研究。常见的解旋酶抑制剂结构主要包括核苷类似物、聚苯、金属离子螯合剂、黄酮、多环芳香族聚合物、香豆素等,根据其作用机制又可以分为三类:(1)抑制解旋酶催化的ATP水解;(2)抑制解旋酶催化的核酸分离;(3)扰乱解旋酶与寄主因子之间的相互作用。而截至目前,尚无以TMV解旋酶作为药物作用靶标的药物分子设计或药物作用机制研究。
发明内容
本发明的目的是建立一种以TMV的RNA解旋酶为靶点的抗TMV药物的虚拟筛选方法,以丰富现有的筛选方法。
本发明的另一个目的是提供一种确定TMV的RNA解旋酶与ATP结合时活性构象的三维结构的方法。
本发明利用先进的计算机技术,结合活体抗TMV治疗活性测试方法,旨在发现能有效结合TMV的RNA解旋酶的活性位点以抑制其ATP依赖的解旋酶活性的药物,从而阻断TMV的复制进而达到防治烟草花叶病毒引起的多种植物病毒病。
本发明提供一种以烟草花叶病毒RNA解旋酶为靶标的抗病毒药物的虚拟筛选方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1) 通过分子模拟软件确定解旋酶结合ATP时的活性构象的三维结构数据;
(2) 采用分子对接软件,依据活性位点的氨基酸残基,确定分子对接的活性中心,设定活性口袋;
(3) 对小分子配体进行筛选,建立对接用小分子配体数据库;
(4) 根据设定的活性口袋,利用分子对接软件,将对接用小分子配体数据库中的小分子配体与活性口袋一一进行对接;
(5) 根据对接结果的排序,进行综合评价,初步确定具有抗烟草花叶病毒效果的候选化合物。
上述的虚拟筛选方法中,步骤(1)所述结合ATP的解旋酶的三维结构通过以下步骤确定:
(1) 通过氨基酸序列比对得到已知三维结构的模板蛋白,采用分子模拟方法,同源模建烟草花叶病毒RNA解旋酶三维结构;
(2) 对同源模建的烟草花叶病毒RNA解旋酶结构进行分子动力学优化;
(3) 通过三维结构比对,得到三维结构类似的解旋酶与ATP复合物三维结构,通过活性位点氨基酸残基叠合的方式,得到烟草花叶病毒RNA解旋酶与ATP结合的初始结构;
(4) 通过分子动力学优化,得到解旋酶结合ATP时的活性构象的三维结构数据。
上述虚拟筛选方法,所述的TMV的RNA解旋酶的分子对接活性位点,可以是解旋酶结合RNA或ATP的活性位点。
上述虚拟筛选方法,所述的TMV的RNA解旋酶的分子对接活性位点,可以是解旋酶的变构中心。
上述虚拟筛选方法,所述的TMV的RNA解旋酶的分子对接活性位点,可以是影响解旋酶活性的其他氨基酸残基。
上述虚拟筛选方法,所述的小分子配体数据库,可以是已有的免费或商用数据库;
上述虚拟筛选方法,所述的小分子配体数据库,可以是个人自行建立的数据库。
按照上述的以烟草花叶病毒RNA解旋酶为靶标的抗病毒药物的虚拟筛选方法,筛选出的候选化合物作为防治烟草花叶病毒的农药和农药添加剂中的应用。
按照上述的虚拟筛选方法筛选出的候选化合物在防治烟草花叶病毒的农药和农药添加剂中的应用,所指的候选化合物为L-1,A-1和A-2。L-1的化学名称为:(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-取代)丙烷-2-取代氧代)甲基)磷酰基双(氧代)双(亚甲基)异丙基二碳酸酯,A-1的化学名称为:2-(2-(6-氯-9H-嘌呤-9-取代)乙氧基-苯甲酸(二乙氧基磷酰基)甲酯,A-2的化学名称为:2-(2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-取代)乙氧基-3-甲基苯甲酸(二乙氧基磷酰基)甲酯。结构式如下:
有益效果
本发明通过计算机辅助虚拟筛选,可以在短时间内获得具有抗烟草花叶病毒效果的候选化合物,将研究的目标从上万个化合物集中到几十个化合物,然后再利用室内抗TMV生物活性测试,从候选化合物中筛选出具有抗TMV活性的药物,从而提高化合物的筛选速度。
附图说明
图1为烟草花叶病毒复制蛋白解旋酶结构域(目标蛋白)和番茄花叶病毒复制蛋白解旋酶结构域(模板蛋白)的序列比对结果。
图2为同源模建结果的Ramachandran图。
图3为模建蛋白分子动力学优化的30 ns时长中TMV的RNA解旋酶骨架结构RMSD值与时间的关系。
图4为TMV的RNA解旋酶与hUpf1蛋白ATP水解位点关键性残基叠合对比,其中黄色为hUpf1,蓝色为TMV解旋酶。
图5为TMV的RNA解旋酶与ATP复合物分子动力学优化的15 ns时长中TMV解旋酶骨架结构RMSD值与时间的关系。
图6为TMV-HEL与ATP复合物结合模式图。
实施例
实施例1:TMV的RNA解旋酶三维结构的同源模建
以TMV的183 kDa复制蛋白氨基酸序列(GenBank: AAF80604.1)为查询序列,利用NCBI BLAST基本序列比对检索工具中Protein BLAST程序,采用blastp算法在Protein Data Bank proteins(pdb)数据库中搜索已知三维结构的同源蛋白。按照同源性高低及蛋白的性质,选取了番茄花叶病毒超家族1解旋酶(PDB: 3VKW)为模板进行结构模建。模板蛋白序列长度446,片段覆盖率27%,覆盖范围对应183 kDa蛋白S666-V1111,完整包含病毒解旋酶结构域(V829-T1085),序列一致性为90%,二者序列比对结果如图1所示。
利用SWISS-MODEL在线服务器,以番茄花叶病毒超家族1解旋酶三维结构为模板,同源模建TMV的RNA解旋酶的三维结构。
对得到的结构,采用PROCHECK进行评价,其结果以Ramachandran图(图2)形式给出,结果显示模建结构较合理。
实施例2:模建蛋白的分子动力学优化
在Amber12软件中对实施例1中所得TMV-HEL进行结构修正。在FF12SB力场下,首先对整个体系进行显式水模型优化,至能量梯度的RMS值小于0.5 kcal/mol/L,然后以分子动力学模拟优化模型,以检验其是否具有稳定构象。在300K恒温条件下,以2 fs为时间步长,总计运行30 ns。30 ns时长中TMV-HEL骨架结构RMSD值与时间的关系如图4所示,结果显示23 ns后蛋白质骨架结构较之前变化较小,因此取第30 ns的平均结构作为后续研究的初始结构。
实施例3: TMV的RNA解旋酶与ATP结合的初始构象
在实施例2所获得的动力学优化结构以后,通过Dali在线服务器 (http://ekhidna.biocenter.helsinki.fi/dali_server)将该结构与与PDB数据库中的三维结构进行比对,发现其与hUpf1蛋白(PDB: 2GJK)具有相似的三维结构,二者ATP水解位点关键性残基对应关系如表1所示。
表1 ATP水解位点关键性残基比对
通过SYBYL-X软件Biopolymer模块中Fit Monomers功能将TMV-HEL与hUpf1通过关键性残基叠合,获得TMV解旋酶与ATP复合物初始结构。叠合后ATP水解位点的局部放大图如图4所示。
实施例4:解旋酶结合ATP后的活性构象
通过Amber12软件对叠合得到的TMV解旋酶与ATP复合物再次进行结构修正。在FF12SB力场下,首先对整个体系进行显式水模型优化,至能量梯度的RMS值小于0.5 kcal/mol/L,然后以分子动力学模拟优化模型,以检验其是否具有稳定构象。在300K恒温条件下,以2 fs为时间步长,总计运行15 ns,结果取第15 ns的平均结构作为后续虚拟筛选与分子对接的受体蛋白结构。15ns时长中TMV-HEL骨架结构RMSD值与时间的关系如图5所示,结果显示14ns后蛋白质骨架结构较之前变化较小,因此取第15 ns的平均结构作为后续研究的初始结构。TMV-HEL与ATP复合物结合模式图如图6所示。
实施例5:小分子配体数据库的建立
2006年Hoffmann等(Hoffmann, M.; Eitner, K.; von, G. M. et al. J. Comput. Aid. Mol. Des., 2006. 20, 305-319.)通过同源模建的方法构建了SARS冠状病毒超家族1解旋酶ATP水解位点的三维结构,通过分析解旋酶与ATP间的相互作用方式建立了ATP水解位点的药效团模型,并在此基础之上对剑桥结构数据库中的化合物进行筛选,得到了一系列远端含有至少一个磷酸根的小分子亚结构。参考该文献研究结果,选择ZINC数据库中所有含PO3亚结构的小分子共计5200个作为配体,利用SYBYL-X软件Prepare Ligands模块,采用Surflex_for_searching方法对数据库中的每一个小分子化合物结构生成一个最小张力的互变异构/立体异构体,从而建立用于后续虚拟筛选的小分子配体数据库。
实施例6:基于分子对接的虚拟筛选
受体蛋白质的准备工作由SYBYL-X软件Biopolymer模块完成,受体蛋白为实施例4中进分子动力学优化后的解旋酶结合ATP后的活性构象。
从解旋酶-ATP复合物中抽提出配体ATP小分子,作为后续基于结合位点生成原型分子(protomol)的依据;删去所有水分子,然后对剩余蛋白质部分进行结构分析,完成末端修复并为蛋白质分子添加氢原子。原型分子以配体ATP坐标为中心生成,阈值(Threshold)及膨胀系数(Bloat)为默认值。
基于对接的虚拟筛选在默认的Surflex-Dock标准模式下进行,结果显示对接打分大于10分化合物1743个,其中对接打分大于12分的化合物7个。
选择标准模式下对接打分较高的化合物L-1,及在此基础上进行结构修饰所得化合物A-1和A-2为候选化合物。对候选化合物与TMV-HEL再次进行精确度更高的分子对接,对接模式为Surflex-Dock GeomX,其结果如表2所示。
表2候选化合物在Surflex-Dock GeomX模式下对接结果
生物活性测试实例
实施例7:抗烟草花叶病毒室内治疗活性测试
对候选化合物L-1、A-1和A-2进行抗TMV室内治疗活性测试,其测试方法如下:
选取长势一致的心叶烟,用磷酸缓冲溶液将TMV粗提液稀释至适宜的浓度,用毛笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄叶片上(全叶接种病毒,每叶片人工轻轻涂抹病毒一次,左右半叶涂抹力度尽量做到均匀),接种后用清水冲洗。待叶片干后1 h,在左半叶涂施化合物溶液,右半叶涂施对应剂量的溶液做对照。随后在光照箱中保湿培养,控制温度23±1℃,光照10000 Lux。3-4 d后观察并记录产生枯斑的数目,每药剂处理设3株,每株3-4叶片。按上述方法每药剂进行3次重复。
化合物对TMV侵染的室内活体治疗活性测试的计算公式如下:
抑制率(%) = [(C-A)/C]×100
(其中:C为对照半叶的斑点个数,A为施药半叶的斑点个数)
抗TMV室内治疗活性测试结果如表3所示。
表3候选化合物抗烟草花叶病毒治疗活性测试(500 μg/mL) a
化合物 | 抑制率 |
L-1 | 41.9±9.6 |
A-1 | 52.0±5.6 |
A-2 | 38.5±8.0 |
注:“a”每处理重复三次;
对照表2和表3的结果可以发现,对接打分在10分以上的化合物表现出一定的抗TMV活性,其活性与对接打分分值呈现一定的相关性。
Claims (4)
1.一种以烟草花叶病毒RNA解旋酶为靶标的抗病毒药物的虚拟筛选方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1) 通过分子模拟软件确定解旋酶结合三磷酸腺苷ATP时的活性构象的三维结构数据;
(2) 采用分子对接软件,依据活性位点的氨基酸残基,确定分子对接的活性中心,设定活性口袋;
(3) 对小分子配体进行筛选,建立对接用小分子配体数据库;
(4) 根据设定的活性口袋,利用分子对接软件,将对接用小分子配体数据库中的小分子配体与活性口袋一一进行对接;
(5) 根据对接结果的排序,进行综合评价,初步确定具有抗烟草花叶病毒效果的候选化合物。
2.按照权利要求1所述一种以烟草花叶病毒RNA解旋酶为靶标的抗病毒药物的虚拟筛选方法,其特征在于:步骤(1)所述解旋酶结合ATP时的活性构象的三维结构通过以下步骤确定:
(1) 通过氨基酸序列比对得到已知三维结构的模板蛋白,采用分子模拟方法,同源模建烟草花叶病毒RNA解旋酶三维结构;
(2) 对同源模建的烟草花叶病毒RNA解旋酶结构进行分子动力学优化;
(3) 通过三维结构比对,得到三维结构类似的解旋酶与ATP复合物三维结构,通过活性位点氨基酸残基叠合的方式,得到烟草花叶病毒RNA解旋酶与ATP结合的初始结构;
(4) 通过分子动力学优化,得到解旋酶结合ATP时的活性构象的三维结构数据。
3.按照权利要求1或2所述的一种以烟草花叶病毒RNA解旋酶为靶标的抗病毒药物的虚拟筛选方法筛选出的候选化合物作为防治烟草花叶病毒的农药和农药添加剂中的应用。
4.根据权利要求3所述的虚拟筛选方法筛选出的候选化合物在防治烟草花叶病毒的农药和农药添加剂中的应用,其特征是所指的候选化合物为A-1和A-2,A-1的化学名称为:2-(2-(6-氯-9H-嘌呤-9-取代)乙氧基-苯甲酸(二乙氧基磷酰基)甲酯,A-2的化学名称为2-(2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-取代)乙氧基-3-甲基苯甲酸(二乙氧基磷酰基)甲酯,结构式如下:
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CN (1) | CN104504301A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105893759A (zh) * | 2016-04-01 | 2016-08-24 | 南京大学 | 一种基于核受体共调节因子的甲状腺激素干扰物虚拟筛选及其干扰活性的定量计算方法 |
CN106446607A (zh) * | 2016-09-26 | 2017-02-22 | 华东师范大学 | 基于相互作用指纹和机器学习的药物靶标的虚拟筛选方法 |
CN110488023A (zh) * | 2019-08-31 | 2019-11-22 | 贵州大学 | HrBP1作为筛选防治烟草花叶病毒的药物的靶标及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101916330A (zh) * | 2010-08-06 | 2010-12-15 | 辽宁大学 | 一种以Keap1为靶点的新型防癌抗癌药物的虚拟筛选方法 |
CN102222176A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-10-19 | 山东大学 | 一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法 |
CN102750459A (zh) * | 2012-06-14 | 2012-10-24 | 辽宁大学 | 一种以人乳头瘤病毒hpv的dna解旋酶e1为靶点的抗hpv病毒药物的虚拟筛选方法 |
-
2014
- 2014-12-31 CN CN201410848300.5A patent/CN104504301A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101916330A (zh) * | 2010-08-06 | 2010-12-15 | 辽宁大学 | 一种以Keap1为靶点的新型防癌抗癌药物的虚拟筛选方法 |
CN102222176A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-10-19 | 山东大学 | 一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法 |
CN102750459A (zh) * | 2012-06-14 | 2012-10-24 | 辽宁大学 | 一种以人乳头瘤病毒hpv的dna解旋酶e1为靶点的抗hpv病毒药物的虚拟筛选方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
XIAO WANG等: ""Helicase ATPase activity of the Tobacco mosaic virus 126-kDa protein modulates replicase complex assembly"", 《VIROLOGY》 * |
XIAO-BAO YING等: ""RNA-Dependent RNA Polymerase 1 from Nicotiana tabacum Suppresses RNA Silencing and Enhances Viral Infection in Nicotiana benthamiana"", 《THE PLANT CELL》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105893759A (zh) * | 2016-04-01 | 2016-08-24 | 南京大学 | 一种基于核受体共调节因子的甲状腺激素干扰物虚拟筛选及其干扰活性的定量计算方法 |
CN105893759B (zh) * | 2016-04-01 | 2018-08-24 | 南京大学 | 一种基于核受体共调节因子的甲状腺激素干扰物虚拟筛选及其干扰活性的定量计算方法 |
CN106446607A (zh) * | 2016-09-26 | 2017-02-22 | 华东师范大学 | 基于相互作用指纹和机器学习的药物靶标的虚拟筛选方法 |
CN106446607B (zh) * | 2016-09-26 | 2018-11-09 | 华东师范大学 | 基于相互作用指纹和机器学习的药物靶标的虚拟筛选方法 |
CN110488023A (zh) * | 2019-08-31 | 2019-11-22 | 贵州大学 | HrBP1作为筛选防治烟草花叶病毒的药物的靶标及其应用 |
CN110488023B (zh) * | 2019-08-31 | 2023-06-20 | 贵州大学 | HrBP1作为筛选防治烟草花叶病毒的药物的靶标及其应用 |
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