CN111809246A - 一种筛选小分子拟肽类抑制剂的方法及其应用 - Google Patents

一种筛选小分子拟肽类抑制剂的方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于COVID‑19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法及其应用。其中筛选方法具体包括：1)SARS‑Cov‑2‑RdRp蛋白晶体结构的处理；2)确定药物结合位点；3)化合物库的选择；4)化合物结构处理；5)分子对接；6)结果与分析。本发明充分发挥了虚拟筛选的优势，减少了实验的盲目性，有效提高了抑制剂药物的成功率，节省了人力、物力和财力。本发明还提供了筛选获得的抑制剂在制备治疗新型冠状病毒药物中的应用。

Description

一种筛选小分子拟肽类抑制剂的方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种基于COVID-19RdRp变构位点筛 选小分子拟肽类抑制剂的方法及其应用。
背景技术
冠状病毒(Coronabiridae/coronavirus,CoV)是一类广泛存在的、对人类和 家畜类都有重大潜在威胁的病原体微生物。该病毒最初是1937年在鸡的感染组 织中被发现，表面具有王冠般的钉状突起，最终被确认为新的物种并因此被命名 为冠状病毒。新型冠状病毒SARS-CoV-2的主要传播途径是呼吸道飞沫传播和接 触传染，目前市场中有大量的抗病毒药物，但是没有专门针对SARS-CoV和 SARS-CoV-2的治疗药物，所以市场急需一款或多款针对此类病毒的疫苗或是有 效治疗药物。
SARS-CoV-2靶标众多，目前研发人员研究较多的靶点是ACE2、3CL(Mpro) 和RdRp。新型冠状病毒识别宿主细胞是通过S蛋白的受体结合区(RBD)与宿 主表面特异表达的受体分子的识别来实现的。研究表明，ACE2(Angiotensin I Converting Enzyme 2)为冠状病毒S蛋白的受体，在病毒进入宿主细胞之 前S蛋白会被宿主表面蛋白酶TMPRSS2水解成S1和S2两段，S1负责识别ACE2，S2负责融合宿主细胞，所以在病毒入侵过程中，寄主细胞表面的ACE2和 TMPRSS2蛋白扮演了重要角色，但是ACE2在人体内有同源性蛋白，且广泛分 布于心脏、肾脏、睾丸、脂肪组织、脑组织、血管平滑肌细胞，胃肠道等， 在治疗过程中，抑制ACE2蛋白类药物可能会对人体造成不可估计的副作用。
主蛋白酶(Mpro)是一类半胱氨酸水解酶，是冠状病毒的主要蛋白酶之一。 Mpro负责切割病毒基因组翻译的蛋白前体，得到多个非结构蛋白，由这些非 结构蛋白组装形成病毒的复制-转录酶复合体，病毒才能完成正常的转录和复 制，是抗冠状病毒药物设计过程中的重要靶标。国内外学者已对此做了大量 研究，已经发现了FDA批准的硫醇反应药物中，抗酒精药物戒酒硫(disulfiram) 及其巯基反应衍生物与靶点蛋白3CLpro亲和力最高，且与CYS145发生氢键 作用，具有病毒临床治疗潜力；朱云鹏通过体外抑制活性实验筛选获得5个 抑制SARS冠状病毒主蛋白酶活性较强的化合物，并运用抑制动力学研究以及 分子对接等方法探讨其抑制机制，结果发现其中4个化合物能与 SARS-CoV-Mpro催化活性中心的Cys-145形成共价键，为不可逆抑制剂，1个 化合物能与SARS-CoVMpro的Asn-142、Gly-143和Gln-189形成氢键，以非 共价键的方式与蛋白结合；刘妍如等运用分子对接技术模拟预测TCMSP数据 库中药成分对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL水解酶的作用，共筛选得到 60个化合物，且所筛选化合物主要归属药材为甘草、桑白皮、满山红、虎杖 和车前草等；马青云等以3CL水解酶为靶蛋白，筛选出66个药动学性质良好 的天然小分子抑制剂，优选出12味中药单味药，2个中药药对以及12个中药 处方作为抗冠状病毒的候选方案。
本发明主要探究RNA依耐性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，病毒RdRp主 导完成冠状病毒的基因组复制过程，可准确高效地实现多达数万个核苷酸的合成。 美国制药公司吉利德(GileadSciences,Inc.)研发的原本用于抗埃博拉病毒的药 物瑞德西伟(Remdesivir)，其可直接作用的靶点就是RdRp(如图1a)。
吉利德公司先前就有抗病毒药物研究成功的案例，如抗丙肝病毒(HCV) 药物Sofosbuvir，是NS5B(RNA依赖性RNA聚合酶，RdRp)核苷类聚合酶抑 制剂(NPI)，竞争作用于NS5B的催化活性位点，插入到新合成的核苷酸链中 以阻断HCV的生命周期(如图1b,来自PDB文件4WTG)。但还有另一类非核苷 类聚合酶抑制剂(NNPI)，以非竞争方式与NS5B聚合酶催化部位的变构位点结 合，导致蛋白重要构象发生改变,干扰病毒的体内复制过程，目前至少有5个 变构位点可作为NNPI药物的靶点(NNPI-1～5)(如图2，分别来自PDB文件1OS5，1YVF，2BRK，3FQL和1GX6)。因此本发明大胆设想，新冠病毒RdRp除了瑞德 西韦所在结合位点外，是否也存在变构位点，如若存在则可以为抗新冠病毒 的药物研发提供一个新的方向。
针对新冠肺炎，目前仍缺乏特效抗病毒药物，治疗药物的选择大都基于 SARS或其他流感病毒的治疗经验，安全、高效和经济的抗病毒药物的研发仍迫 在眉睫。
发明内容
本发明基于高通量虚拟筛选技术，对拟肽化合物库进行了关于SARS-CoV-2 RdRp抑制剂的初步虚拟筛选，从而提供一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选 小分子拟肽类抑制剂的方法及其应用。
本发明的第一个目的在于提供一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分 子拟肽类抑制剂的方法，具体包括以下步骤：
(1)SARS-Cov-2-RdRp蛋白晶体结构的处理
对蛋白晶体结构进行修正化学键序，加氢，处理金属离子，补齐缺失的原 子与氨基酸残基，删除多余的分子等，然后在OPLS力场条件下对蛋白进行能 量优化，最终以此作为分子对接的受体；
(2)确认药物结合位点
为侦测nsp12潜在的结合位点，使用FTmap (http://ftmap.bu.edu/login.php)在线平台和Maestro中的site map板 块，显示存在的主要结合位点；
(3)化合物库的选择
建立以细菌和真菌的代谢产物为主体的化合物库,其中包含大量的肽样化 合物，借助计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design.CADD)方法， 对RNA依耐性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂进行分子对接分析；
(4)化合物结构处理
由npatla公司提供的肽类化合物小分子库共计2.4万个化合物，运用软 件中的“Ligprep”模块对化合物分子进行优化处理；
(5)分子对接
采用“Receptor Grid Generation”模块，以潜在变构位点为中心生成格 点文件，以选定的结构作为刚性受体，各配体分子作为柔性配体，进行半柔 性对接，采用“LigandDocking”模块进行高通量虚拟筛选，以docking score 打分值作为初步筛选条件，再对打分靠前的化合物再次进行标准对接；
(6)分析结果
优选地，步骤(1)中用Maestro软件的“pretein preparation wizard” 对蛋白晶体结构进行修正化学键序；
优选地，步骤(3)中借助npatla公司提供的化合物库建立以细菌和真菌 的代谢产物为主体的化合物库；
本发明的第二个目的在于提供一种上述方法筛选获得的抑制剂在制备冠 状病毒药物中的应用。
本发明的有益效果
(1)本发明基于高通量虚拟筛选技术，对拟肽化合物库进行了关于 SARS-CoV-2RdRp抑制剂的初步虚拟筛选，发现分子AR00455与RdRp潜在变 构位点具有高度亲和力，结合能为-11.101kcal/mol，潜在抑制活性较强， 并给出了AR00455分子与RdRp的结合模型。
(2)本发明通过能量贡献值分析，发现SARS-CoV-2RdRp变构活性位点 口袋中的A323、A319、A461、A460、A249、A396、A665和A350等关键氨基 酸残基对其与AR00455分子的相互作用力贡献较大，这为后期基于此位点的 拟肽小分子结构改造提供了方向和理论参考。
(3)本发明充分发挥了虚拟筛选的优势，减少了实验的盲目性，有效提 高了抑制剂药物的成功率，节省了人力、物力和财力。
附图说明
图1(a)为Remdesivir作用位点图。
图1(b)为Sofosbuvir作用位点图。
图2为NS5B聚合酶的变构位点图。
图3为实施例中的RdRp蛋白上的两个对接位点示意图。
图4为AR00455抑制剂的化学结构和口袋模型图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方 式不限于此。
本发明实验材料：
本研究虚拟筛选软件选用Maestro(Schrodinger 2020-2)；
蛋白质晶体结构均来自PDB数据库(https://www.rcsb.org)；
化合物结构来自npatla公司提供的化合物库，这是一个以细菌和真菌代 谢产物为主体的拟肽化合物小分子库，共计2.4万个。
实施例1 SARS-Cov-2-RdRp蛋白晶体结构的处理
RdRp蛋白的三维晶体结构从PDB数据可搜索并下载获得，PDB代码为7BV2， 晶体结构分辨率为
Figure BDA0002597940520000061
为nsp12-nsp7-nsp8复合物,包含RNA链和磷酸形式 的瑞德西韦结构。用Maestro软件的“pretein preparation wizard”对7BV2 结构进行修正化学键序，加氢，处理金属离子，补齐缺失的原子与氨基酸残 基，删除多余的分子等，然后在OPLS力场条件下对蛋白进行能量优化，最终 以此作为分子对接的受体。
实施例2药物结合位点
7BV2是由nsp12-nsp7-nsp8复合物和模板引物RNA组成的复杂复合物， 在处理蛋白时仅保留nsp12肽链。为了侦测nsp12潜在的结合位点，本实施 例使用了FTmap(http://ftmap.bu.edu/login.php)在线平台和Maestro 中的site map板块。结果显示存在两个主要结合位点，一是瑞德西韦代谢活 性物结合位点,组成口袋的关键氨基酸残基为LYS545、SER682、ASP623、THR687、 SER759、ASP760和ASN691等；二是靠近此位点边上的结合位点(潜在变构位 点)，组成该口袋的关键氨基酸残基为PHE165、PRO169、ASP170、LEU172、 ARG173、THR246、LEU247、ARG249、TYR265、THR319、PRO323、THR324、ARG349、 LEU389、ASP390、LYS391、THR393、THR394、PHE396、ARG457、TYR458、LEU460、 PRO461、THR462和PRO677等。两个结合位点位置如图3所示，本发明主要阐 述潜在的变构位点。
实施例3化合物库的选择
最近研究表明，抗SARS-CoV-2病毒的基本都是拟肽类化合物。本实施例 借助npatla公司提供的化合物库建立了以细菌和真菌得代谢产物为主体的化 合物库,其中包含大量的肽样化合物。借助计算机辅助药物设计 (Computer-aided drug design.CADD)方法，对RNA依耐性RNA聚合酶(RdRp) 抑制剂进行了分子对接分析。
实施例4化合物结构处理
由npatla公司提供的肽类化合物小分子库共计2.4万个化合物。运用软 件中的“Ligprep”模块对化合物分子进行优化处理。
实施例5分子对接
采用“Receptor Grid Generation”模块，以潜在变构位点为中心生成格 点文件。以7BV2作为刚性受体，各配体分子作为柔性配体，进行半柔性对接。 采用“LigandDocking”模块进行高通量虚拟筛选，以docking score打分 值作为初步筛选条件，再对打分靠前的化合物再次进行标准对接。
结果与分析
结果显示AR00455小分子表现出极高的亲和力，化学结构见图4。化合物 AR00455是一种细菌素，最早是由从鱼内脏中分离出来的乳酸菌(肉食杆菌属 V41)的代谢产物中分离得到。该化合物docking score打分值为 -11.101kcal/mol，能完美地占据RdRp潜在的变构位点。AR00455小分子的 Lys2-Tyr3氨基酸片段伸向活性位点深处，其中Lys2被PHE165、PRO169、 ARG457和TYR458等氨基酸残基包围，Tyr3被THR246、LEU247、LEU460、PRO461 和THR462等氨基酸残基包围；近肽链末端的Tyr9片段处于由LEU389、ASP390、 LYS391和THR393等残基构成的口袋中；Tyr4-Gly5-Asn6-Gly7-Val8肽链片 段折叠在空腔表面；肽链末端的特殊含硫结构片段处于由THR393、THR394、 PHE396等残基构成的口袋中。
如表1所示，配体与大多数氨基酸残基之间的范德华力差异不大，范德华 相互作用能主要由A323、A319、A461、A460、A249和A396等残基参与。A665 和A350的静电能项是负值，而且数值较大，有助于配体和受体相互作用，其 余尤其是A676，A457和A349的静电相互作用能对复合物的结合有阻碍作用。
表1 AR00455与RdRp蛋白复合物单个氨基酸残基能量分解的分项值
Figure BDA0002597940520000081
Figure BDA0002597940520000091
Figure BDA0002597940520000101
本发明基于高通量虚拟筛选技术，对拟肽化合物库进行了关于SARS-CoV-2 RdRp抑制剂的初步虚拟筛选，发现分子AR00455与RdRp潜在变构位点具有高 度亲和力，结合能为-11.101kcal/mol，潜在抑制活性较强，并给出了AR00455 分子与RdRp的结合模型。通过能量贡献值分析，发现SARS-CoV-2RdRp变构 活性位点口袋中的A323、A319、A461、A460、A249、A396、A665和A350等 关键氨基酸残基对其与AR00455分子的相互作用力贡献较大，这为后期基于 此位点的拟肽小分子结构改造提供了方向和理论参考。
鉴于AR00455分子中各氨基酸残基化学性质的差异，可以对其进行以下修 饰：一方面，肽链中，Thr1和Asn6为极性不带电氨基酸，可替换成Ser、Thr、 Asn或Gln等同样是极性不带电氨基酸；Lys2为带正电氨基酸，可替换成Arg 或His等带正电氨基酸；Tyr3、Tyr4、Val8和Tyr9为非极性氨基酸，可替换 成Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp等非极性氨基酸。
另一方面，活性口袋处Asp170是极性带负电氨基酸残基，最靠近肽链Thr1 片段，可考虑将Thr1替换成Arg、His或Lys等极性带正电氨基酸；Tyr458 是非极性氨基酸残基，最靠近肽链Lys2片段，可考虑将Lys2替换成Ala、Val、 Ile、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp等非极性氨基酸；THR246、LEU247、LEU460 和THR462等氨基酸残基包围着肽链片段Tyr3，可将Tyr3替换成Ala、Val、 Ile、Leu、Met、Phe和Trp等非极性氨基酸或Ser、Thr、Asn和Gln等极性 不带电氨基酸；LEU460是非极性氨基酸残基，最靠近Tyr4肽链片段，可将 Tyr4替换成Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe或Trp等非极性氨基酸； Gly5-Asn6-Gly7肽链片段最靠近Tyr265非极性氨基酸残基，可将Gly5-Asn6-Gly7肽链片段替换成由Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr和Trp等组成；Thr324是极性不带电氨基酸，最靠近Val8肽链片段，可将Val8 替换成Ser、Thr、Asn和Gln等极性不带电氨基酸；LEU389是非极性氨基酸， LYS391是极性带正电氨基酸，二者都靠近Tyr9肽链片段，可将Thr9替换成 Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr和Trp等非极性氨基酸或Arg和His等 极性带负电氨基酸。

Claims (9)

1.一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)SARS-Cov-2-RdRp蛋白晶体结构的处理；
(2)确认药物结合位点；
(3)化合物库的选择；
(4)化合物结构处理；
(5)分子对接；
(6)分析结果。
2.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，SARS-Cov-2-RdRp蛋白晶体结构的处理，具体包括如下步骤：
对蛋白晶体结构进行修正化学键序，加氢，处理金属离子，补齐缺失的原子与氨基酸残基，删除多余的分子等，然后在OPLS力场条件下对蛋白进行能量优化，最终以此作为分子对接的受体。
3.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，确认药物结合位点，具体包括如下步骤：
为侦测nsp12潜在的结合位点，使用FTmap(http://ftmap.bu.edu/login.php)在线平台和Maestro中的site map板块，显示存在的主要结合位点。
4.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，化合物库的选择，具体包括如下步骤：
建立以细菌和真菌的代谢产物为主体的化合物库,其中包含大量的肽样化合物，借助计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design.CADD)方法，对RNA依耐性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂进行分子对接分析。
5.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，化合物结构处理，具体包括如下步骤：
由npatla公司提供的肽类化合物小分子库共计2.4万个化合物，运用软件中的“Ligprep”模块对化合物分子进行优化处理。
6.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，分子对接，具体包括如下步骤：
采用“Receptor Grid Generation”模块，以潜在变构位点为中心生成格点文件，以选定的结构作为刚性受体，各配体分子作为柔性配体，进行半柔性对接，采用“LigandDocking”模块进行高通量虚拟筛选，以docking score打分值作为初步筛选条件，再对打分靠前的化合物再次进行标准对接。
7.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，步骤(1)中用Maestro软件的“pretein preparation wizard”对蛋白晶体结构进行修正化学键序。
8.如权利要求1所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法，其中，步骤(3)中借助npatla公司提供的化合物库建立以细菌和真菌的代谢产物为主体的化合物库。
9.用如权利要求1-9所述的一种基于COVID-19RdRp变构位点筛选小分子拟肽类抑制剂的方法获得的抑制剂在制备冠状病毒药物中的应用。
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