CN102219742A

CN102219742A - 一种合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法

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Publication number: CN102219742A
Application number: CN 201110093342
Authority: CN
Inventors: 刘德铭; 鲁向阳; 徐光明
Original assignee: SHANGHAI HEGNO PHARMACEUTICALS HOLDING CO Ltd; DAFENG HAIJIANUO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI HEGNO PHARMACEUTICALS HOLDING CO Ltd; DAFENG HAIJIANUO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2011-04-14
Filing date: 2011-04-14
Publication date: 2011-10-19
Anticipated expiration: 2031-04-14
Also published as: CN102219742B

Abstract

本发明公开了一种合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b，所述的步骤a是尿素(II)与苄胺(III)反应，得到二苄基脲(IV)；所述的步骤b是二苄基脲(IV)与顺-2，3-二卤代丁二酸(V)反应，得到1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸(I)。本发明的合成方法具有反应条件温和，安全性高，操作简便，终产物的纯化处理简单，能使目标产品的HPLC纯度超过99.5％，质量稳定，原料易得、价格低廉，总收率高等优点，使总成本得到了大大降低，符合大规模工业化生产要求。

Description

一种合成1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸的方法

技术领域

本发明涉及1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的一种新合成方法，属于化学药物合成技术领域。

背景技术

1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸是制备生物素(维生素H，辅酶R)的关键中间体。美国专利US4659837和US5151525公开了以顺-2，3-二苄胺基丁二酸为原料，碱性条件下，通入光气来合成该化合物；欧洲专利EP1127879A1公开了以顺-2，3-二苄胺基丁二酸为原料，碱性条件下，使用氯甲酸苯酯作为环合剂来合成该化合物；欧洲专利EP1081139A2及中国专利CN1356320A和CN1434039A均公开了以顺-2，3-二苄胺基丁二酸为原料，碱性条件下，以三光气作为环合剂来合成该化合物。

目前，工业合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的具体工艺是：以顺-2，3-二溴丁二酸为原料加6倍(摩尔比)的苄胺，得到顺-2，3-二苄胺基丁二酸；再同时滴加25倍(摩尔比)氢氧化钾溶液和2倍(摩尔比)三光气的溶液，结晶，得1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸，合成路线如下：

上述技术存在以下问题：①原料顺-2，3-二苄胺基丁二酸的制备都是以顺-2，3-二卤代丁二酸为原料，需使用大过量的苄胺反应，且过量苄胺回收繁琐(参见美国专利US2486232、日本专利JP2006232742)，导致了上述合成技术的成本很高。②光气作为环合剂，存在劳动保护条件要求苛刻，大量光气运输和储藏受到限制。③氯甲酸苯酯作为环合剂，原料贵，反应收率低(80％以下，参见EP1127879A1)，成本高。④三光气作为环合剂，比光气和氯甲酸苯酯有较大的优势，但三光气用量远超过理论值，需要使用大量的氢氧化钾中和，增加了原料成本；反应时需要同时滴加碱和三光气，维持稳定的pH值，操作难度大，产品的质量难以稳定；另外，三光气仍然具有一定的毒性，实际生产的时候属于特殊岗位，操作环境不好。

发明内容

本发明针对上述现有技术所存在的缺陷和问题，提供一种成本低、操作简单、可获得高纯度1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的合成方法，以满足工业化生产需求。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b，所述的合成路线如下所示：

所述的步骤a是尿素II与苄胺III反应，得到N，N’-二苄基脲IV；所述的步骤b是N，N’-二苄基脲IV与顺-2，3-二卤代丁二酸V环合反应，得到1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸I；其中，X为氯或溴。

步骤a的反应过程包括如下步骤：将尿素、苄胺和路易斯酸加入有机溶剂中，加热反应；反应结束，加水析晶；过滤，洗涤，干燥。

作为优选方案，步骤a的反应过程包括如下具体步骤：将尿素、苄胺和路易斯酸加入有机溶剂中，其中：苄胺与尿素的摩尔比为(2～3)∶1，路易斯酸与尿素的摩尔比为(0.02～0.08)∶1；于80～120℃反应10～50分钟；反应结束，降温到15～40℃，加入碎冰，搅拌使析晶；过滤，用水洗涤，真空干燥，得到的白色固体即为N，N’-二苄基脲。

所述的路易斯酸为氯化铝、三氟化硼、三氟化硼乙醚、氯化铁或氯化锡。

所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或甲苯。

步骤b的反应过程包括如下步骤：将二苄基脲和顺-2，3-二卤代丁二酸在有机酸中加热回流反应；回流反应结束，降温；减压蒸馏，去除有机酸；加入碱中和；用有机溶剂萃取杂质；加酸析晶；过滤，洗涤，干燥，得到的白色固体即为目标物1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸。

二苄基脲与顺-2，3-二卤代丁二酸的摩尔比推荐为1∶1～1∶5。

所述的有机酸推荐为乙酸。

回流反应时间推荐为0.5～5小时，优选1～4小时。

加酸析晶的操作推荐如下：将经有机溶剂萃取后的水相滴加到浓盐酸中，滴加过程控制温度在30～50℃；滴毕，在30～50℃继续搅拌20～40分钟；或者，将浓盐酸滴加到经有机溶剂萃取后的水相中，滴加过程控制温度在30～50℃；滴毕，在30～50℃继续搅拌20～40分钟。

关于二苄基脲的制备通常有以下三种方法：①CO为原料和氧气、胺的反应(J.Org.Chem.2000，65(17)：5216～5222)，在这条路线中多使用贵金属催化剂，如金、钯和钨；②CO₂为原料合成二苄基脲的方法，使用离子液体催化(Green Chem.，2008，10(4)：465～469)或是二氧化碳与苄胺在金催化下合成二苄基脲(CN1978426A)；③碳酸乙烯酯和苄胺反应，碳酸铯催化(Syn.Commun.，2009，39(12)：2093～2100)或是荒酸二甲酯和苄胺反应(J.Org.Chem.，1996，61(12)，pp 4175～4179)。

但上述方法均存在原料有毒或反应条件苛刻(高温高压下反应)的缺陷，都不利于工业化生产。

CN1966491涉及了一种利用苄胺和尿素合成二苄基脲的方法，溶剂为DMF，反应时间为420min，反应温度为150℃，苄胺与尿素的摩尔比为4∶1；存在反应时间长、反应温度高等缺陷。

现有技术中还公开了一种在无溶剂的条件下利用氯化锌催化尿素和苄胺的反应合成二苄基脲的方法(Syn.Commun，2009，39(16)：2928～2934)，但特别提出其它的路易斯酸催化剂，如氯化铜、氯化铁、氯化锰、氯化镍、氯化钴、氯化铝等，催化效果很差。

而本发明涉及的二苄基脲的制备(步骤a)，具有反应条件温和，原料便宜易得等优点，有效解决了上述的二苄基脲制备方法所存在的缺陷。

另外，由于本发明的苄胺化反应，不需要过量的苄胺中和两个羧基，苄胺的用量因而减少一半以上；其中的环合反应由于不使用三光气，不需要中和生成的盐酸，中和的碱量因而大大减少；另外，反应过程中不需要精确控制pH值，因而简化了操作，并保证了产品质量的稳定性；由于避免了使用有毒的三光气，因而改善了生产环境，简化了操作程序；使用的原料更价廉易得，而且减少了中和的减量，使最终成本得到了大幅度降低；反应中产生的杂质少，能使目标产品的HPLC纯度超过99.5％。

因此，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1)反应条件温和，安全性高，操作简便；

2)终产物的纯化处理简单，纯度高，质量稳定；

3)原料易得、价格低廉，总收率高，总成本得到了大大降低，符合大规模工业化生产要求。

附图说明

图1为现有合成方法得到的目标产品的HPLC纯度分析图谱。

图2为本发明的合成方法得到的目标产品的HPLC纯度分析图谱。

具体实施方法

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。

实施例1

一、合成二苄基脲

在250ml的四口烧瓶中，加入20g(333.00mmol)尿素、85.64g(799.20mmol)苄胺、2.22g(16.65mmol)氯化铝和100ml DMF，氩气置换后升温到100℃，反应30分钟。将反应液降温到20℃，然后倒入含50g碎冰的烧杯中，搅拌30分钟。抽滤，用2*20ml水洗涤，真空干燥，得到76.18g二苄基脲(摩尔收率为95.2％)，白色固体，熔点：167.2～168.3℃。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ4.46(d，2H)，4.75(dd，4H)，7.29-7.40(m，10H)。 ¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ158.8，139.3，128.8，127.4，44.5。

二、合成目标产品1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸

在500ml的四口瓶中，加入20g(83.23mmol)二苄基脲、22.96g(83.23mmol)顺-2，3-二溴丁二酸和160g乙酸。氩气置换后升温到回流，回流反应4h后，降温到40℃，减压蒸馏至无乙酸滴出。滴加90g质量浓度为30％的氢氧化钾溶液中和。用3*30ml甲苯萃取3次。将收集到的水相滴加到含33.7g浓盐酸的反应瓶中，滴加过程控制温度约在40℃，滴加30分钟，滴完继续搅拌30分钟。抽滤，用3*30ml水洗涤，真空干燥，得到22.33g目标产品(摩尔收率为75.7％)，白色固体，熔点：174.5～175.7℃。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ4.19(s，4H)，4.34(d，1H)，4.92(d，1H)，7.28-7.53(m，10H)。

¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ170.5，158.4，135.4，128.2，127.2，59.1，45.8。

HPLC纯度分析条件如下：

色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱(250×4.6mm，5um)；流动相为0.09％KH₂PO4水溶液(用磷酸调pH＝3.0)∶乙腈＝7∶3(V∶V)；流速为1.0mL/min；检测波长为210nm；柱温为30℃。

分析结果见表1所示，具体图谱见图1所示。

表1目标产品的HPLC分析结果

	Name	RT	Area	Height	％Area
						1	2.206	13391	3200	0.05
2		2.292	10932	2440	0.04
						3	8.016	4449	378	0.02
4		8.303	7397	581	0.03
						5	15.207	25537833	980258	99.82
6		22.075	9807	240	0.03

由表1可见：由本实施例方法得到的目标产品的HPLC纯度为99.82％。

实施例2

本实施例与实施例1的不同之处仅在于：将“22.96g(83.23mmol)顺-2，3-二溴丁二酸”替换为“15.56g(83.23mmol)顺-2，3-二氯丁二酸”，其余内容均与实施例1中所述相同。

按照实施例1中所述的HPLC纯度分析条件，分析得知由本实施例方法得到的目标产品的HPLC纯度为99.73％。

实施例3

本实施例与实施例1的不同之处仅在于：将“2.22g(16.65mmol)氯化铝”替换为“2.36g(16.65mmol)三氟化硼乙醚”，其余内容均与实施例1中所述相同。

按照实施例1中所述的HPLC纯度分析条件，分析得知由本实施例方法得到的目标产品的HPLC纯度为99.62％。

实施例4

本实施例与实施例1的不同之处仅在于：将“2.22g(16.65mmol)氯化铝”替换为“2.70g(16.65mmol)氯化铁”，其余内容均与实施例1中所述相同。

按照实施例1中所述的HPLC纯度分析条件，分析得知由本实施例方法得到的目标产品的HPLC纯度为99.55％。

实施例5

本实施例与实施例1的不同之处仅在于：将“2.22g(16.65mmol)氯化铝”替换为“4.33g(16.65mmol)氯化锡”，其余内容均与实施例1中所述相同。

按照实施例1中所述的HPLC纯度分析条件，分析得知由本实施例方法得到的目标产品的HPLC纯度为99.79％。

实施例6

本实施例与实施例1的不同之处仅在于：将“2.22g(16.65mmol)氯化铝”替换为“2.27g(16.65mmol)氯化锌”，其余内容均与实施例1中所述相同。

按照实施例1中所述的HPLC纯度分析条件，分析得知由本实施例方法得到的目标产品的HPLC纯度为99.86％。

实施例7

一、合成二苄基脲

在250ml的四口烧瓶中，加入20g(333.00mmol)尿素、74.93g(699.30mmol) 苄胺、1.11g(8.35mmol)氯化铝和100ml N-甲基吡咯烷酮，氩气置换后升温到100℃，反应50分钟。将反应液降温到25℃，然后倒入含50g碎冰的烧杯中，搅拌30分钟。抽滤，用2*20ml水洗涤，真空干燥，得到74.74g二苄基脲(摩尔收率为93.40％)，白色固体，熔点：167.2～168.3℃。

其余内容均与实施例1中所述相同。

按照实施例1中所述的HPLC纯度分析条件，分析得知由本实施例方法得到的目标产品的HPLC纯度为99.77％。

实施例8

本实施例与实施例1的不同之处仅在于：中和的碱由“90g质量浓度为30％的氢氧化钾溶液”替换为“64g质量浓度为30％的氢氧化钠溶液”，其余内容均与实施例1中所述相同。

按照实施例1中所述的HPLC纯度分析条件，分析得知由本实施例方法得到的目标产品的HPLC纯度为99.5％。

实施例9

本实施例与实施例1的不同之处仅在于：“将收集到的水相滴加到含33.7g浓盐酸的反应瓶中”替换为“搅拌下，将33.7g浓盐酸滴加到收集到的水相中”，其余内容均与实施例1中所述相同。

按照实施例1中所述的HPLC纯度分析条件，分析得知由本实施例方法得到的目标产品的HPLC纯度为99.57％。

实施例10

二、合成目标产品1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸

在500ml的四口瓶中，加入20g(83.23mmol)二苄基脲、45.92g(166.46mmol)顺-2，3-二溴丁二酸和160g乙酸。氩气置换后升温到回流，回流反应1h后，降温到40℃，减压蒸馏至无乙酸滴出。滴加90g质量浓度为30％的氢氧化钾溶液中和。用3*30ml甲苯萃取3次。将收集到的水相滴加到含33.7g浓盐酸的反应瓶中，滴加过程控制温度约在40℃，滴加30分钟，滴完继续搅拌30分钟。抽滤，用3*30ml水洗涤，真空干燥，得到22.83g目标产品(摩尔收率为77.4％)，白色固体，熔点：174.5～175.7℃。

其余内容均与实施例1中所述相同。

按照实施例1中所述的HPLC纯度分析条件，分析得知由本实施例方法得到的目标产品的HPLC纯度为99.80％。

对照例

按照中国专利CN1434039A中所公开的具体实施例合成目标产品。

按照实施例1中所述的HPLC纯度分析条件进行纯度分析，分析结果见表2所示，具体图谱见图2所示。

表2目标产品的HPLC分析结果

	Name	RT	Area	％Area
					1	7.943	417190	2.49
2		143.53	16357544	97.51

由表2可见：由现有合成方法得到的目标产品的HPLC纯度只有97.51％。

Claims

1.一种合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b，所述的合成路线如下所示：

2.根据权利要求1所述的合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于，步骤a的反应过程包括如下步骤：将尿素、苄胺和路易斯酸加入有机溶剂中，加热反应；反应结束，加水析晶；过滤，洗涤，干燥。

3.根据权利要求2所述的合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于，步骤a的反应过程包括如下具体步骤：将尿素、苄胺和路易斯酸加入有机溶剂中，其中：苄胺与尿素的摩尔比为(2～3)∶1，路易斯酸与尿素的摩尔比为(0.02～0.08)∶1；于80～120℃反应10～50分钟；反应结束，降温到15～40℃，加入碎冰，搅拌使析晶；过滤，用水洗涤，真空干燥，得到的白色固体即为N，N’-二苄基脲。

4.根据权利要求2或3所述的合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于，所述的路易斯酸为氯化铝、三氟化硼、三氟化硼乙醚、氯化铁、氯化锡或氯化锌。

5.根据权利要求2或3所述的合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或甲苯。

6.根据权利要求1所述的合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于，步骤b的反应过程包括如下步骤：将二苄基脲和顺-2，3-二卤代丁二酸在有机酸中加热回流反应；回流反应结束，降温；减压蒸馏，去除有机酸；加入碱中和；用有机溶剂萃取杂质；加酸析晶；过滤，洗涤，干燥，得到的白色固体即为目标物1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸。

7.根据权利要求6所述的合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于：二苄基脲与顺-2，3-二卤代丁二酸的摩尔比为1∶1～1∶5。

8.根据权利要求6所述的合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于：所述的有机酸为乙酸。

9.根据权利要求6所述的合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于：回流反应时间为0.5～5小时。

10.根据权利要求6所述的合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于，加酸析晶的操作如下：将经有机溶剂萃取后的水相滴加到浓盐酸中，滴加过程控制温度在30～50℃；滴毕，在30～50℃继续搅拌20～40分钟。

11.根据权利要求6所述的合成1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4，5-二羧酸的方法，其特征在于，加酸析晶的操作如下：将浓盐酸滴加到经有机溶剂萃取后的水相中，滴加过程控制温度在30～50℃；滴毕，在30～50℃继续搅拌20～40分钟。