CN102218064A - 瑞格列奈和二甲双胍为活性成份的药用组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物及其制备方法，该药用组合物包括a)药物活性成份瑞格列奈和二甲双胍和b)药用辅料；所述药物活性成分的重量份为瑞格列奈0.1～10份、二甲双胍100～1500份；所述的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂和溶胀性辅料；其中所述的瑞格列奈为瑞格列奈晶体。本发明采用粒径很小的瑞格列奈晶体与二甲双胍和药用辅料制备而成的药用组合物可实现同步释放的目的，而且由于本发明的瑞格列奈为粒径很小的晶体，溶解性得到了明显的改善，从而改善了溶出度，提高了生物利用度。

Description

瑞格列奈和二甲双胍为活性成份的药用组合物及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物及其制备方法。

背景技术

瑞格列奈，其化学名称为：S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。分子式：C₂₇H₃₆N₂O₄，分子量：452.59，其结构式如下：

瑞格列奈为苯甲酸衍生物，非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，是一种迅速作用的新型口服降糖药物，与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用快。

二甲双胍，化学名：1，1-二甲基双胍，用于治疗非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的常用药，其分子式如下：

二甲双胍是双胍类降血糖药物，因其能明显降低糖尿病患者的血糖，并可减少糖尿病相关的血管并发症的危险，减少糖耐量受损患者发展为糖尿病的发生率，且副作用较小，在2O05年国际糖尿病联盟最新颁布的全球2型糖尿病治疗指南中，在糖尿病的预防和治疗中，二甲双胍的作用倍受重视。二甲双胍降糖药物作用机制：①促进周围组织细胞(肌肉等)对葡萄糖的利用；②抑制肝糖原异生作用，因此降低肝糖输出；③抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。二甲双胍可用于单纯饮食控制不满意的非胰岛素依赖型糖尿病人，尤其是肥胖者，用本类药物不但有降血糖作用，还可能有减轻体重的作用。二甲双胍在欧洲和美国的销量分别占所有口服降糖药的25％和28％。近10年来，医学界对二甲双胍的药理作用和它在临床治疗糖尿病中的一些优点逐渐有了新的认识，特别是它在改善胰岛素抵抗方面的作用，是磺脲类降糖药所没有的。因为其降糖作用不依赖于胰岛素，它是通过抑制肝脏的糖异生并促使外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取利用，以改善机体的胰岛素敏感性。盐酸二甲双胍可以降低糖尿病人的高血糖，但当血糖正常时又不会使血糖再降低。因此单独使用二甲双胍不会有低血糖反应。因此，二甲双胍现已成为轻、中度2型糖尿病患者，特别是肥胖患者的首选治疗药。有研究表明，二甲双胍能增加胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)的分泌，GLP-1可促进2型糖尿病患者葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善B细胞功能，缓解高胰岛素血症。

顾鸣.二甲双胍与瑞格列奈(诺和龙)联合应用体会[J].中外健康文摘，2008年08月第5卷第8期。此文献所得结论：二甲双胍联用瑞格列奈即具有协同作用，又没有使低血糖、体重增加等副反应增加，肝肾功能亦无损害，因此是安全、有效及耐受性良好的联合治疗方案，值得推广。

FDA批准诺和诺德公司(Novo Nordisk)的瑞格列奈/二甲双胍复方片(PrandiMet)上市，用于治疗2型糖尿病。本品剂量规格为瑞格列奈/盐酸二甲双胍1mg/500mg和2mg/500mg。本品是首个也是至今惟一获准上市的速效促分泌药瑞格列奈和胰岛素增敏剂盐酸二甲双胍的固定剂量制剂。本品1mg/500mg和2mg，500mg与相应剂量的瑞格列奈和盐酸二甲双胍单一药物制剂联用生物等效性相近。

两药合用对HbA1c、FPG和2hPG的控制效果明显高于单用瑞格列奈或单用盐酸二甲双胍。瑞格列奈与二甲双胍合用有协同作用，对于口服其他降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者，可选用两药合用。

CN101516347A公开了一种包含二甲双胍和瑞格列奈的药物制剂。本发明涉及药物组合物，包括瑞格列奈，其结合二甲双胍或其盐，为单位剂型形式，其中瑞格列奈的预制剂在与二甲双胍或其盐混合之前具有与pH值无关的溶出特性和小于大约25％的相对湿度；和任选一种或多种可药用赋形剂，还涉及其制备方法。

CN101756971A公开了一种含有盐酸二甲双胍瑞格列奈的固体药物组合物，含有药学上可接受载体，其制备工艺简单，有效解决了裂片，同时瑞格列奈含量均匀性、溶出度良好，用于II型糖尿病的治疗。此固体药物组合物，含有瑞格列奈和粒径D90为10μm-200μm的盐酸二甲双胍及药学上可接受的载体。

CN101822672A公开了一种以盐酸二甲双胍和瑞格列奈为活性成份的复方组合物及其制备方法和用途。属于医药技术领域。是以盐酸二甲双胍和瑞格列奈为药用活性成分，以载体混合形成的药用组合物，并可制备成缓释片、缓释颗粒、缓释胶囊、普通片剂、胶囊；颗粒剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液体胶囊、软胶囊、滴丸等口服制剂。本复方组合物用于I型糖尿病或II型糖尿病(非胰岛素依耐性)患者的治疗。对控制血糖有协同作用。

但是由于瑞格列奈溶解度小，在水中的溶解度为0.005mg/mL，而盐酸二甲双胍为水溶性药物，采用常规的工艺进行压片会导致如果盐酸二甲双胍释药速率合适，瑞格列奈就会释放不出来。而瑞格列奈释药速率合适的话，就会控制不住盐酸二甲双胍的释放，而导致盐酸二甲双胍的突释。为此，CN101843617A将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别采用不同的骨架材料压制双层缓释片，得到两个药物均有合适释药速率的处方工艺，或者将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别采用不同的骨架材料分别压制小片，然后按照比例灌装胶囊，以解决难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍同步缓释的问题。

上述双层缓释片或分别压制小片的缺点在于其制备对设备要求过高，难以工业化生产，且双层缓释片在制备过程会导致片剂硬度过大，影响药物释放，上下双层片连接面则难以释放出药物。而且由于瑞格列奈在水中几乎不溶，造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。

本发明人长期致力于原料药瑞格列奈和二甲双胍、以及它们的药用组合物的研究，将超声波引入原料药瑞格列奈的结晶过程中，得到了一种粒度很小的瑞格列奈晶体，在随后进行的药用组合物的研究中更加惊喜地发现采用该瑞格列奈晶体与二甲双胍和药用辅料制备而成的药用组合物可实现同步释放的目的，溶出度也得到了明显的改善，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物，该药用组合物可实现同步释放的目的，体外溶出优良，其生物利用度高。

本发明的第二目的在于提供一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物的制备方法，采用该方法所制备的瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物不仅具有纯度高、安全有效、外观好、稳定性更佳的优点，而且可实现同步释放的目的，体外溶出优良，其生物利用度高；该方法工艺简单、方便、可行、重现性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物，其中，该药用组合物由a)药物活性成分瑞格列奈和二甲双胍和b)药用辅料组成；所述药物活性成分的重量份为瑞格列奈0.1～10份、二甲双胍100～1500份；所述的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂和溶胀性辅料；其中所述的瑞格列奈为瑞格列奈晶体。

根据前述的药用组合物，其中，所述的瑞格列奈晶体的粒径为1～5μm。

根据前述的药用组合物，其中，所述的瑞格列奈晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.8°、13.6°、14.9°、15.2°、16.0°、19.1°、21.2°和24.1°显示。

根据前述的药用组合物，其中，所述的瑞格列奈晶体采用如下方法制备：

1)将瑞格列奈粉体溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作为分散相；

2)将2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶于异辛烷配成2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液作为分散介质；

3)在超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声，离心分离出瑞格列奈超粉体，去上清液加异辛烷洗涤离心操作，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠，真空干燥，即得瑞格列奈晶体。

根据前述的药用组合物，其中，步骤2)中所述的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液的浓度为0.05～0.3mol·L^-1；步骤3)中所述超声场的功率为0.1～0.3KW，所述的超声为超声1～3分钟，所述的离心为在9000～11000r·min^-1的条件下离心，所述的洗涤离心操作为重复洗涤离心操作2～4次，所述的真空干燥为真空干燥8～12h。

根据前述的药用组合物，其中，所述的填充剂占药用组合物总重量的8％～15％、所述的崩解剂占药用组合物总重量的8％～15％、所述的粘合剂占药用组合物总重量的1％～2％、所述的矫味剂占药用组合物总重量的0.2％～1.0％、所述的润滑剂占药用组合物总总量的0.2％～1.0％、所述的溶胀性辅料占药用组合物总重量的0.5％～2％。

根据前述的药用组合物，其中，所述的填充剂为糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙或甘露醇中的一种或几种；

所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠的一种或几种；

所述的粘合剂为水、聚维酮、乙醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素中的一种或几种；

当所述粘合剂为羟丙甲纤维素时，其为羟丙甲纤维素的醇溶液，优选2.5％的羟丙甲纤维素醇溶液。

所述的矫味剂为山梨醇、柠檬酸或青苹果香精中的一种或几种；

所述的润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种；

所述的溶胀性辅料为瓜耳胶、苍耳胶或羧甲基纤维素钙中的一种或几种。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：

1)将药物活性成分二甲双胍和药用辅料分别过60目筛，备用；

2)分别称取所述用量的瑞格列奈晶体和二甲双胍，按等量递增法进行混合，得到混合物；

3)将步骤2)所得的混合物与填充剂、崩解剂、溶胀性辅料、矫味剂按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后得到湿颗粒；

4)湿颗粒经干燥、整粒得到干颗粒；

5)将干颗粒与润滑剂混合后压片，得到所述药用组合物的素芯片；

6)将步骤5)所得的素芯片进行包衣得到所述药用组合物。

根据前述的制备方法，其中，步骤4)中所述的干燥为于55℃下干燥。

根据前述的制备方法，其中，所述制备方法的整个过程湿度控制在45％～65％。

以下详细描述本发明：

瑞格列奈在水中几乎不溶，在水中的溶解度仅为0.005mg/mL，不仅造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低，而且由于二甲双胍为水溶性药物，因此采用常规的工艺进行压片会导致如果二甲双胍释药速率合适，瑞格列奈就会释放不出来。而瑞格列奈释药速率合适的话，就会控制不住二甲双胍的释放，而导致盐酸二甲双胍的突释。现有技术采用改进工艺的方法来解决上述问题，如CN101843617A采用将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别采用不同的骨架材料压制成双层缓释片或分别压制成小片的方法。但该方法对设备要求过高，难以工业化生产，且双层缓释片在制备过程会导致片剂硬度过大，影响药物释放，上下双层片连接面则难以释放出药物。

本发明人长期致力于原料药瑞格列奈和二甲双胍、以及它们的药用组合物的研究，将超声波引入原料药瑞格列奈的结晶过程中，得到了一种粒度很小的瑞格列奈晶体，在随后进行的药用组合物的研究中更加惊喜地发现采用该瑞格列奈晶体与二甲双胍和药用辅料制备而成的药用组合物可实现同步释放的目的，溶出度也得到了明显的改善。因此，本发明的第一目的就在于提供这种瑞格列奈晶体和二甲双胍作为药物活性成分组成的药用组合物。

具体地说，本发明所述的药用组合物由a)药物活性成分瑞格列奈和二甲双胍和b)药用辅料组成；所述药物活性成分的重量份为瑞格列奈0.1～10份、二甲双胍100～1500份；所述的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂和溶胀性辅料；其中所述的瑞格列奈为瑞格列奈晶体。

优选下列重量份的活性物质组成：瑞格列奈晶体0.2～6.0份、二甲双胍150～1300份。

更优选下列重量份的活性物质组成：瑞格列奈晶体0.1mg/二甲双胍1500mg、瑞格列奈晶体0.15mg/二甲双胍1300mg、瑞格列奈晶体0.2mg/二甲双胍1200mg、瑞格列奈晶体0.3mg/二甲双胍1000mg、瑞格列奈晶体0.4mg/二甲双胍850mg、瑞格列奈晶体0.5mg/二甲双胍500mg、瑞格列奈晶体0.8mg/二甲双胍750mg、瑞格列奈晶体1.0mg/二甲双胍500mg、瑞格列奈晶体2.0mg/二甲双胍500mg、瑞格列奈晶体3.0mg/二甲双胍450mg、瑞格列奈晶体4.0mg/二甲双胍350mg、瑞格列奈晶体5.0mg/二甲双胍300mg、瑞格列奈晶体6.0mg/二甲双胍250mg。

本发明所述的瑞格列奈晶体的粒径为1～5μm。

药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，某些药理作用剧烈，安全指数小，吸收迅速的药物如果溶出速度太快，可能产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，在这种情况下，制剂中药物的溶出速率应予以控制。本发明中，瑞格列奈几乎不溶于水，而二甲双胍溶于水，因此采用普通的瑞格列奈与二甲双胍和药用辅料制成普通的片剂会存在如果二甲双胍溶出速度合适，瑞格列奈就不易从复方制剂中释放出来；而瑞格列奈溶出速度合适的话，二甲双胍就会溶出速度太快。本发明中，所提供的瑞格列奈为一种粒径为1～5μm的超细微晶，可显著改善瑞格列奈的溶解性，使瑞格列奈能以较快的速度从复方制剂中释放出来，实现瑞格列奈和二甲双胍同步释放、溶出速度较一致的目的，从而提高药物的溶出速率和改善其生物利用度。

本发明所述的瑞格列奈晶体采用如下方法制备：

1)将瑞格列奈粉体溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作为分散相；

2)将2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶于异辛烷配成2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液作为分散介质；

3)在超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声，离心分离出瑞格列奈超粉体，去上清液加异辛烷洗涤离心操作，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠，真空干燥，即得瑞格列奈晶体。

本发明将超声波和微乳液复合使用的方法方便地制备出了粒径为1～5μm的瑞格列奈超细微晶，而且制备过程中，可以方便地实现瑞格列奈微粉与表面活性剂的分离与纯化，表面活性剂及有机溶剂也可方便地回收利用。

上述方法中，其中，步骤2)中所述的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液的浓度为0.05～0.3mol·L^-1；步骤3)中所述超声场的功率为0.1～0.3KW，所述的超声为超声1～3分钟，所述的离心为在9000～11000r·min^-1的条件下离心，所述的洗涤离心操作为重复洗涤离心操作2～4次，所述的真空干燥为真空干燥8～12h。

本发明还提供所述由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)将药物活性成分二甲双胍和药用辅料分别过60目筛，备用；

2)分别称取所述用量的瑞格列奈晶体和二甲双胍，按等量递增法进行混合，得到混合物；

3)将步骤2)所得的混合物与填充剂、崩解剂、溶胀性辅料、矫味剂按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后得到湿颗粒；

4)湿颗粒经干燥、整粒得到干颗粒；

5)将干颗粒与润滑剂混合后压片，得到所述药用组合物的素芯片；

6)将步骤5)所得的素芯片进行包衣得到所述药用组合物。

本组合物中活性成份瑞格列奈晶体和二甲双胍的重量比例较悬殊(瑞格列奈0.1～10份、二甲双胍100～1500份)，在制备过程中不易混合均匀，本发明采用先过筛再用等量递增法进行混合，即称取处方量的瑞格列奈晶体，加入等量的二甲双胍进行混合，再取与混合物等量的二甲双胍混合均匀，如此倍量增加，直至全部混合均匀，从而保证了组合物色泽一致。而且活性成份瑞格列奈晶体与辅料的重量比也较悬殊，为了使组份能够混合均匀，本发明采用活性成份所得到的混合物再与辅料进行等量递增法混合。

此外，瑞格列奈晶体和二甲双胍混合过程中，由于瑞格列奈晶体的粒径较小，而二甲双胍的粒径较大，在混合时，粒径较小的瑞格列奈晶体粉末就会附着在大颗粒表面成为包衣状态，不会发生分离而且能形成规则的均匀混合。

上述步骤6)中所述包衣用的包衣材料为薄膜包衣材料——欧巴代，1000片本发明的复方瑞格列奈/二甲双胍片约用5.5g欧巴代包衣粉。

具体地说，包衣工艺包括薄膜衣溶液的配制和包衣两个步骤，这两个步骤其工艺如下：

薄膜衣溶液的配制：称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代粉末匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。

包衣：取素芯片置包衣锅内，开启压缩空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约40℃时，打开喷枪，将包衣液喷雾喷至转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。

本发明所制备的一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物和所述制备方法具有如下优势：

(1)处方合理，所用辅料安全可靠，大大提高了患者的用药安全；

(2)所制得片芯外观好，同时具有更优良的溶出性能；

(3)质量稳定，不易分解变质，也不会因运输颠簸而对药片产生破坏；

(4)所述组合物可快速崩解并迅速分散，使得药物均匀分散，消化道局部药物浓度不至于过高，从而避免了因局部药物浓度过高引起的刺激；

(5)本发明所提供的药用组合物可实现同步释放的目的，体外溶出优良，其生物利用度高。

附图说明

图1为本发明实施例1所制备的瑞格列奈晶体的X-射线粉末衍射图。

图2为实施例1所制备的瑞格列奈/二甲双胍片的瑞格列奈累积溶出量-时间曲线；

图3为实施例1所制备的瑞格列奈/二甲双胍片的二甲双胍累积溶出量-时间曲线；

图4为24名受试者单剂量口服复方瑞格列奈片受试制剂和参比制剂后的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

【实施例1】瑞格列奈晶体的制备

1)将瑞格列奈粉体溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作为分散相；

2)将2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶于异辛烷配成2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液作为分散介质；

3)在超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声，离心分离出瑞格列奈超粉体，去上清液加异辛烷洗涤离心操作，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠，真空干燥，即得瑞格列奈晶体。

所制得的瑞格列奈晶体的粒径为1μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图(见图1)中特征峰在2θ为4.8°、13.6°、14.9°、15.2°、16.0°、19.1°、21.2°和24.1°显示。

【实施例2】瑞格列奈晶体的制备

1)将瑞格列奈粉体溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作为分散相；

2)将2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶于异辛烷配成0.05mol·L^-12-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液作为分散介质；

3)在功率为0.1KW的超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声1分钟，在9000r·min^-1的条件下高速离心分离出瑞格列奈超粉体，去上清液加异辛烷洗涤离心操作2次，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠，真空干燥8h，即得瑞格列奈晶体。

所得瑞格列奈晶体的粒径为5μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例3】瑞格列奈晶体的制备

1)将瑞格列奈粉体溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作为分散相；

2)将2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶于异辛烷配成0.3mol·L^-12-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液作为分散介质；

3)在功率为0.3KW的超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声3分钟，在11000r·min^-1的条件下高速离心分离出瑞格列奈超粉体，去上清液加异辛烷洗涤离心操作4次，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠，真空干燥12h，即得瑞格列奈晶体。

所得瑞格列奈晶体的粒径为3μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例4】瑞格列奈晶体的制备

1)将瑞格列奈粉体溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作为分散相；

2)将2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶于异辛烷配成0.2mol·L^-12-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液作为分散介质；

3)在功率为0.2KW的超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声3分钟，在10000r·min^-1的条件下高速离心分离出瑞格列奈超粉体，去上清液加异辛烷洗涤离心操作3次，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠，真空干燥10h，即得瑞格列奈晶体。

所得瑞格列奈晶体的粒径为4μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例5】瑞格列奈晶体的制备

1)将瑞格列奈粉体溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作为分散相；

2)将2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶于异辛烷配成0.1mol·L^-12-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液作为分散介质；

3)在功率为0.15KW的超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声1.5分钟，在9800r·min^-1的条件下高速离心分离出瑞格列奈超粉体，去上清液加异辛烷洗涤离心操作3次，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠，真空干燥11h，即得瑞格列奈晶体。

所得瑞格列奈晶体的粒径为2μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例6】瑞格列奈晶体的制备

1)将瑞格列奈粉体溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作为分散相；

2)将2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶于异辛烷配成0.25mol·L^-12-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液作为分散介质；

3)在功率为0.2KW的超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声2分钟，在10000r·min^-1的条件下高速离心分离出瑞格列奈超粉体，去上清液加异辛烷洗涤离心操作3次，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠，真空干燥9h，即得瑞格列奈晶体。

所得瑞格列奈晶体的粒径为5μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【制剂实施例1】复方瑞格列奈/二甲双胍片的制备

处方：规格(瑞格列奈0.1mg/二甲双胍1500mg)

制备方法：

1)将药物活性成分二甲双胍和药用辅料分别过60目筛，备用；

2)按上述用量分别称取实施例1制备的瑞格列奈晶体和二甲双胍，按等量递增法进行混合，得到混合物；

3)将步骤2)所得的混合物与填充剂甘露醇、崩解剂低取代羟丙基纤维素、溶胀性辅料瓜耳胶、矫味剂山梨醇按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂羟丙甲纤维素的醇溶液制软材，20目筛制粒后得到湿颗粒；

4)湿颗粒于55℃下干燥、整粒得到干颗粒；

5)将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合后压片，得到所述药用组合物的素芯片；

6)将步骤5)所得的素芯片采用下述方法进行包衣得到所述药用组合物。

a)薄膜衣溶液的配制：称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将约5.5g的欧巴代粉末匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用；

b)包衣：取素芯片置包衣锅内，开启压缩空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约40℃时，打开喷枪，将包衣液喷雾喷至转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。

上述制备方法的整个过程湿度控制在65％。

【制剂实施例2】复方瑞格列奈/二甲双胍片的制备

处方：规格(瑞格列奈0.3mg/二甲双胍1000mg)

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的瑞格列奈为实施例2所制备的瑞格列奈晶体，步骤3)中所用的填充剂为乳糖，所用的崩解剂为羧甲基淀粉钠；制备方法的整个过程湿度控制在45％。

【制剂实施例3】复方瑞格列奈/二甲双胍片的制备

处方：规格(瑞格列奈0.5mg/二甲双胍500mg)

制备方法：同制剂实施例1，所不同的制备方法的整个过程湿度控制在55％。

【制剂实施例4】复方瑞格列奈/二甲双胍片的制备

处方：规格(瑞格列奈1.0mg/二甲双胍500mg)

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的瑞格列奈为实施例3所制备的瑞格列奈晶体，步骤3)中所用的填充剂为乳糖，步骤5)中所用的润滑剂为微粉硅胶。

【制剂实施例5】复方瑞格列奈/二甲双胍片的制备

处方：规格(瑞格列奈2.0mg/二甲双胍500mg)

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的瑞格列奈为实施例4所制备的瑞格列奈晶体，步骤3)所用的填充剂为乳糖，所用的溶胀性辅料为苍耳胶。

【制剂实施例6】复方瑞格列奈/二甲双胍片的制备

处方：规格(瑞格列奈5.0mg/二甲双胍300mg)

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的瑞格列奈为实施例5所制备的瑞格列奈晶体，步骤3)所用的填充剂为乳糖，所用的溶胀性辅料为苍耳胶。

【制剂实施例7】复方瑞格列奈/二甲双胍片的制备

处方：规格(瑞格列奈1.0mg/二甲双胍500mg)

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的瑞格列奈为实施例6所制备的瑞格列奈晶体，步骤3)中所用的填充剂为糖粉，所用的崩解剂为交联聚乙烯比咯烷酮，所用的溶胀性辅料为羧甲基纤维素钙，所用的矫味剂为柠檬酸，所用的粘合剂为水，步骤5)中所用的润滑剂为微粉硅胶。

【制剂实施例8】复方瑞格列奈/二甲双胍片的制备

处方：规格(瑞格列奈2.0mg/二甲双胍500mg)

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的瑞格列奈为实施例4所制备的瑞格列奈晶体，步骤3)所用的填充剂为可压性淀粉，所用的崩解剂为羧甲基纤维素钠，所用的溶胀性辅料为苍耳胶，所用的粘合剂为乙醇。

【制剂实施例9】复方瑞格列奈/二甲双胍片的制备

处方：规格(瑞格列奈0.3mg/二甲双胍1000mg)

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的瑞格列奈为实施例2所制备的瑞格列奈晶体，步骤3)中所用的填充剂为微晶纤维素，所用的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所用的粘合剂为5％PVP无水乙醇。

试验例1

该试验例分别测定了实施例1所制备的复方瑞格列奈/二甲双胍片中瑞格列奈和二甲双胍的溶出度。

取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版附录X C第三法)，以0.1mol/l盐酸100ml为溶出介质，转速50转/min，依法操作，经45min，取样，过滤取续滤液作为供试液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版附录VD)，以十八烷基键合硅胶为填充剂，以醋酸盐缓冲液(pH4.0)-甲醇(2∶8)为流动相，检测波长243nm，精密称取盐酸二甲双胍对照和瑞格列奈对照适量，加流动相稀释至含盐酸二甲双胍2.5mg/ml和瑞格列奈0.005mg/ml溶液作为对照液；分别精密量取供试液和对照液各20ul注入液相色谱仪，以外标法，按峰面积计算盐酸二甲双胍和瑞格列奈30min的溶出量，即得。同时，在2、5、8、11、15、30min时取样，分别测定瑞格列奈和二甲双胍的含量，绘制溶出曲线，见图2和图3。

从图2和图3可以看出实施例1所制备的瑞格列奈/二甲双胍片中瑞格列奈能以较快的速度从复方制剂中释放出来，且瑞格列奈和二甲双胍释放速度同步、溶出速度较一致。

对本发明其它实施例所制备的瑞格列奈/二甲双胍片也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

试验例2

该试验例对本发明所制备的药用组合物的溶出度及有关物质进行了检测，其结果见下表：

表1、检验结果

比较例1

该试验例比较了本发明的复方瑞格列奈/二甲双胍片和诺和诺德公司(Novo Nordisk)的瑞格列奈-二甲双胍复方片的药代动力学。

材料、对象与方法

1、药品、试剂和仪器

受试制剂：本发明制剂实施例4的复方瑞格列奈/二甲双胍片，规格：每片含瑞格列奈1mg和二甲双胍500mg，批号：011205。参比制剂：瑞格列奈-二甲双胍复方片(PrandiMet)，规格：每片含1mg瑞格列奈和500mg盐酸二甲双胍，诺和诺德公司(Novo Nordisk)；瑞格列奈标准对照品，批号：100753-200501；内标：地西泮，批号：171225-200302，均为中国药品生物制品鉴定所提供。

API4000型三重四极杆液相色谱-串联质谱仪，配有电喷雾离子化源以及Analyst 1.3数据处理软件，美国Applied B iosystem公司产品；1100高效液相色谱输液泵，包括自动进样器，美国Agilent公司产品。

2、受试者选择

24名健康男性受试者，平均年龄为(34.8±2.6)岁，平均身高为(169±5)cm，平均体质量指数为(22.3±1.5)kg·m^-2。试验前心电图、血压、血尿常规、肝、肾功能检查均正常；试验前2周内未使用过任何药物；试验期间，禁止吸烟、饮酒。受试者签署知情同意书。

3、给药方案与血样采集

采用开放、双周期随机交叉设计。试验方案参考美国食品药品监督管理局推荐的方法，并经本院临床试验伦理委员会批准。

受试者于试验前1天晚餐后，入住本院I期病房。至少禁食10h后，试验当天早晨受试者用20％葡萄糖溶液240mL送服受试制剂或参比制剂2mg。在服药后4h内，每15min给予20％葡萄糖溶液60mL。经过1周的清洗期后，受试者交叉服用另1种制剂。受试者服药后至少4h内不得躺下，以免影响胃肠蠕动，并在4h后给予统一标准午餐。

分别于服药前及服药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，4，5，6h抽取静脉血4mL，离心后分离血浆，待测血浆样品置-20℃冰箱中保存。

整个试验过程在医师及护士的监视下进行，试验期间备有抢救设备，以保证受试者的安全。

4、方法学考察与评价

血浆样品经液-液萃取后，用HPLC-MS/MS检测瑞格列奈浓度。流动相为甲醇-10mmol·L^-1醋酸铵-甲酸(60∶40∶0.04)，质谱检测器用离子喷雾离子化源，正离子方式检测，扫描方式为多重反应监测。试验前对血药浓度测定进行方法学考察。

专属性    瑞格列奈采用内标法测定，瑞格列奈和内标(地西泮)保留时间分别为1.9和2.3min，空白血浆中的内源性物质不干扰其测定。

标准曲线    血浆中瑞格列奈标准曲线浓度范围为0.1～100mg·mL^-1，标准曲线性良好，相关系数均大于0.99。

回收率    日内变异系数(RSD)均小于6％；日间变异系数(RSD)均小于14％；相对回收率均在85％～115％内；提取回收率均在80％以上。

稳定性    血浆样品在-20℃保存30d、反复冻融3次以及血浆样品处理前、后分别于室温放置4h，测定的结果相对偏差(RE)均小于15％。每批受试者样品测定时，随行标准曲线并测定质控样本，质控样本的相对偏差(RE)均小于15％。

5、药物不良反应考察

本试验对受试者进行了安全性评价，包括血糖、生命体征、十二导联心电图和实验室检查。24名受试者参加并完成试验，未发生严重不良事件。

6、数据处理和统计

根据血药浓度-时间曲线末端直线部分的3～4个试验点，以1nC对t进行回归，求得消除速率常数K_e；t_1/2＝0.693/K_e；C_max、t_max为实测值；用梯形法计算样品的AUC_0～tn，AUC_{0～ ∞}＝ACU_0～tn+C/K_e。

用DAS软件进行生物等效性评价。经AUC_0～tn，AUC_0～∞，C_max经对数转换后进行方差分析和双单侧t检验，t_max采用非参数法检验。

血药浓度-时间曲线结果

24名健康受试者单剂量口服受试制剂和参比制剂2mg后，瑞格列奈的平均血药浓度-时间曲线见图4。

从瑞格列奈的平均血药浓度-时间曲线可以看出，受试制剂的C_max优于参比试剂，采用梯形法计算出AUC，结果表明受试制剂的AUC也优于参比试剂。

对本发明其它制剂实施例的复方瑞格列奈/二甲双胍片也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

Claims (10)

1.一种由瑞格列奈和二甲双胍作为活性成份的药用组合物，其特征在于，该药用组合物包括a)药物活性成分瑞格列奈和二甲双胍和b)药用辅料；所述药物活性成分的重量份为瑞格列奈0.1～10份、二甲双胍100～1500份；所述的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂和溶胀性辅料；其中所述的瑞格列奈为瑞格列奈晶体。

2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的瑞格列奈晶体的粒径为1～5μm。

3.根据权利要求1或2所述的药用组合物，其特征在于，所述的瑞格列奈晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.8°、13.6°、14.9°、15.2°、16.0°、19.1°、21.2°和24.1°显示。

4.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，所述的瑞格列奈晶体采用如下方法制备：

1)将瑞格列奈粉体溶于乙醇中配成瑞格列奈溶液作为分散相；

2)将2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶于异辛烷配成2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液作为分散介质；

3)在超声场下，用微量进样器将分散相溶液加入到分散介质中，继续超声，离心分离出瑞格列奈超粉体，去上清液加异辛烷洗涤离心操作，以除去瑞格列奈表面吸附的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠，真空干燥，即得瑞格列奈晶体。

5.根据权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，步骤2)中所述的2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠溶液的浓度为0.05～0.3mol·L^-1；步骤3)中所述超声场的功率为0.1～0.3KW，所述的超声为超声1～3分钟，所述的离心为在9000～11000r·min^-1的条件下离心，所述的洗涤离心操作为重复洗涤离心操作2～4次，所述的真空干燥为真空干燥8～12h。

6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述的填充剂占药用组合物总重量的8％～15％、所述的崩解剂占药用组合物总重量的8％～15％、所述的粘合剂占药用组合物总重量的1％～2％、所述的矫味剂占药用组合物总重量的0.2％～1.0％、所述的润滑剂占药用组合物总总量的0.2％～1.0％、所述的溶胀性辅料占药用组合物总重量的0.5％～2％。

7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，所述的填充剂为糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙或甘露醇中的一种或几种；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠的一种或几种；所述的粘合剂为水、聚维酮、乙醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述的矫味剂为山梨醇、柠檬酸或青苹果香精中的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种；所述的溶胀性辅料为瓜耳胶、苍耳胶或羧甲基纤维素钙中的一种或几种。

8.一种权利要求1-7任意一项所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)将药物活性成分二甲双胍和药用辅料分别过60目筛，备用；

2)分别称取所述用量的瑞格列奈晶体和二甲双胍，按等量递增法进行混合，得到混合物；

3)将步骤2)所得的混合物与填充剂、崩解剂、溶胀性辅料、矫味剂按照等量递增法混合均匀后，加入粘合剂制软材，20目筛制粒后得到湿颗粒；

4)湿颗粒经干燥、整粒得到干颗粒；

5)将干颗粒与润滑剂混合后压片，得到所述药用组合物的素芯片；

6)将步骤5)所得的素芯片进行包衣得到所述药用组合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的干燥为于55℃下干燥。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的整个过程湿度控制在45％～65％。

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