CN102216757B - 等离激元电学 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及检测从含金属的表面传导并发射的电信号形式的荧光、发光、化学发光或磷光特征的检测系统和方法。因此，本发明不需昂贵的检测器即可提供荧光的数字化和直接检测。

Description

等离激元电学
相关申请的交叉参考
本申请要求2008年9月17日提交的美国临时专利申请No.61/097,782的优先权，所述临时专利申请的内容在此引为参考。
技术领域
本发明涉及产生电能流的系统，以及检测在金属结构中以电信号形式传导的荧光、发光、化学发光或磷光特征的检测系统和方法。
背景技术
使用生物分析法鉴定和定量蛋白质和其他生物分子，在生物医学和生物化学应用中是极为重要的1-3。荧光在大多数这样的应用中是主流技术，其中目标生物分子通过来自其荧光团标记的结合配偶体的荧光发射进行检测4，5。在平面表面上执行的基于荧光的生物分析一般灵敏度欠缺并需要昂贵的光学仪器6，7。此外，在这些分析中的生物识别事件固有地缓慢(几分钟至数小时)6，7。通过在这些分析中引入等离激元(plasmon)共振粒子(PSP)，不使用尖端光学仪器即可改进基于荧光的分析的灵敏度8，9。灵敏度的提高可能是由荧光特征的增加和与PSP紧邻放置的荧光团的寿命降低所造成的，这种现象被称为金属增强荧光(MEF)8-10。在基于MEF的生物分析中，将PSP(一般为银纳粒)沉积在平面表面上，并在PSP上建立生物分析8。因为大多数生物分子的尺寸小于PSP(20-100nm)，因此荧光团被置于其发射会由于它们与PSP的表面等离激元的相互作用而增加的距离内10。
发光物质与紧邻的金属纳粒的相互作用已被深入研究。这些近场相互作用在大多数情况下非常复杂，但是可以从现象上简单理解为是由于紧邻的荧光团在金属中诱导镜像偶极子(mirror dipole)，镜像偶极子继而以发射的形式来辐射耦合量子，如图1A。这种相互作用以前被恰当地称为“金属增强荧光”。
几十年来，基于荧光的技术依靠光检测器将光子通量转变成数字特征，例如光电倍增管或电荷耦合器件(CCD)相机。几乎所有基于荧光的仪器都包含一个或多个这些类型的检测器。然而，这种检测器昂贵，并且需要另外的设备。因此，不需要这种昂贵的检测器就可检测荧光，将是有利的。
发明内容
本发明涉及检测从含金属的表面上传导并发射的电信号形式的荧光、发光、化学发光或磷光特征的检测系统和方法。因此，本发明不需昂贵的检测器即可提供荧光的数字化和直接检测。
一方面，本发明涉及用于产生电流的系统，所述系统包含：
基片，包括位于基片上的金属材料，其中金属材料被造型成粒子、纳米结构、岛或胶体，并且至少部分用极性溶液覆盖；
一组导电电极，与位于其上的至少两个金属粒子通讯性接触；
位于金属材料附近的固有或外来荧光团，其中荧光团被电磁能量激发在金属材料中诱导镜像偶极子，以产生等离激元电流加以储存或导向电流读取装置。
重要的是，电流随着结合性荧光团的量的增加而增加，从而提供了用来提供与结合性荧光团的量成比例的电信号的分析。
另一方面，本发明涉及分析检测方法，所述方法包含：
在基片上提供导电金属材料，其中金属材料被造型成不连续薄膜、粒子、纳米结构、岛或胶体，并且其中基片具有第一端和相对的第二端；
将基片的第一和第二端以及位于其上的至少两个金属粒子与第一和第二电极通讯性接触，其中第一和第二电极与电流读取装置通讯性连接；
导入至少一种生物分子，使得置于导电金属材料附近，其中生物分子能够在金属材料中诱导镜像偶极子，并且该偶极子通过与金属材料的预定接近度而增强；
从电磁能量源施加电磁能以激发生物分子并在金属材料中诱导镜像偶极子，以产生等离激元电流；以及
通过电流检测器测量等离激元电流。
上面描述的方法和系统可用于多种检测系统中，包括但不限于免疫分析法、杂交分析法、共振能量转移分析法、基于偏振/各向异性的分析法、基于化学发光的分析法、基于发光的分析法、酶联免疫吸附分析法。
另一方面，本发明提供了检测系统，所述检测系统包含：
位于容器内的导电金属材料，其中金属材料被造型成不连续薄膜、粒子、纳米结构、岛或胶体，导电金属材料在基片上；
至少一个置于导电金属材料附近的荧光团，其中荧光团能够在金属材料中诱导镜像偶极子，并且该偶极子通过与金属材料的预定接近度而增强；
第一和第二电极，与至少两个位于其上的金属粒子通讯性连接，其中第一和第二电极与电流读取装置通讯性连接；
电磁能量源，用于激发荧光团并在金属材料中诱导镜像偶极子，以产生等离激元电流，其中电磁能量源与第一和第二电极相距一定距离，以增加被电流读取装置检测的电流。
在本实施方案中，生物分子包含当与UV至IR范围内的辐射接触时具有发射荧光能力的荧光组分。
另一方面，本发明涉及金属增强荧光感测的方法，所述方法包含：
向检测系统中使用的表面施加导电金属材料，其中表面包括玻璃、石英或聚合材料，其中表面具有第一和第二端，其中第一和第二端以及至少某些金属材料与第一和第二电极通讯性连接，在它们之间放置电流测量装置；
导入含有至少一种生物分子的极性溶液，用于置于导电金属表面附近，其中生物分子能够激发以产生偶极矩或发射荧光；
使用电磁源激发生物分子以产生偶极矩或发射荧光，并通过这种激发在金属材料中诱导偶极子，以产生等离激元电流；
使用电流读取装置例如安培计(ampmeter)测量等离激元电流。
优选，电极相隔足够距离以提供最佳电流读数，其中相隔约5nm至100nm。
另一方面，本发明提供了不使用光检测器即可检测样品中靶病原体的方法，所述方法包含：
提供一种系统，该系统包含：固定化金属材料，其位于极性溶液中的表面基片上，其中基片具有第一和第二端并且基片的第一和第二端包括电极，或至少某些金属材料与第一和第二电极通讯性连接，其中固定化金属材料上附有与靶病原体的已知DNA序列互补的固定化捕获DNA序列探针；以及与靶病原体的已知DNA序列互补的游离捕获DNA序列探针，其中游离捕获DNA序列探针上附有荧光团；
将样品与固定化捕获DNA序列探针相接触，其中靶病原体的任何DNA序列与固定化捕获DNA序列探针结合；
将结合的靶病原体DNA序列与游离捕获DNA序列探针相接触，其中游离捕获DNA序列探针与靶病原体DNA序列的结合导致荧光团定位于距固定化金属材料足够的距离处，以在金属材料中诱导偶极子；
使用UV至IR范围内的电磁能来辐照系统，以激发位于距金属材料预定距离处的荧光团；并且
使用位于电极之间的电流检测器测量等离激元电流，其中电流与荧光团的量成比例。
优选，导电金属材料采取金属粒子例如纳米结构、岛、胶体、多孔基质或半连续金属表面的形式。金属元素可以包括任何形式的金属，例如银、金、铂、锌、铝、铟、钯、铑、铁、镍和铜，更优选金属材料是银，例如低密度银。基片可以包括玻璃、石英和/或聚合材料。
优选，金属材料是粒子的形式并相隔一定距离以提供最佳电流，并且其中电阻高于连续金属薄膜的电阻。优选，每个金属粒子的至少一部分与极性溶剂或具有偶极矩并且可诱导的偶极非质子溶剂例如水、其他极性溶剂包括甲醇或乙酸、离子性盐溶液和/或丙酮、乙二醇二乙酸酯相接触。
能够发射荧光和/或在被电磁能激发后表现出偶极矩的分子，包括但不限于荧光团、发色团、发光团或包含外来发光活性的生物分子。
一方面，本发明涉及生物分析系统，其包含金属表面，用于增强位于金属表面附近的基于化学发光的反应的效果，其中金属表面等离激元被化学发光物质的化学诱导的电子激发态所激发，并且来自化学发光反应的能量的转移在金属结构中诱导了可以使用电流装置测量的等离激元电流。
另一方面，本发明涉及分析方法，所述方法包含：
提供至少一个容器或器皿，其中第一和第二电极被置于容器内或与其通讯性连接；
在容器中导入金属纳米结构，其中容器包含极性溶液，其中金属纳米结构可以游离在溶液中或与容器表面连接并与第一和第二电极通讯性连接；
导入在激发后表现出偶极活性的分子并将这些分子置于金属纳米结构附近，其中金属纳米结构位于与金属纳米结构预定的接近度，以在金属纳米结构中诱导镜像偶极子；以及
测量电流。
另一方面，本发明涉及金属增强化学发光感测的方法，所述方法包含：
向在检测系统中使用的表面施加导电金属材料，其中表面或金属材料与一组电极相连；
导入含有至少一种生物分子的极性溶液，使得置于金属表面附近，其中生物分子包含化学发光标记物；
触发化学发光标记物以化学诱导电子激发态，由此产生金属表面等离激元并在金属材料中诱导镜像偶极子和在溶液中产生电流。
另一方面，本发明涉及用于测量化学发光的系统，所述系统包含：
位于表面基片上的部分金属化的表面，其中金属化表面与极性溶剂接触，其中基片或部分金属化表面与一组电极相连；
附着于部分金属化表面或位于部分金属化表面附近的连接分子，用于结合或捕获测试样品中的目标分子；
对目标分子具有亲和性的检测分子，其中检测分子包含化学发光标记物；
触发组分，其与化学发光标记物进行化学反应以产生化学诱导的电子激发态，并在部分金属化表面中诱导镜像偶极子并在极性溶剂中诱导电流，其中电流被测量，并且该电流与测试样品中目标分子的量成比例。
一种用于传导电流的系统，所述系统包含：
1.分散在极性溶剂中的金属粒子，其中金属粒子适于连接固有或外来荧光团分子；以及
2.电磁能量源，用于投送UV至IR范围内并且量足以激发荧光团的辐射，其中这种激发在金属粒子中产生镜像偶极子，并在溶液中诱导电流。
此外，本发明涉及将本发明的等离激元电学概念与显微镜组合使用，用于提供视觉图像和所诱导的等离激元电流的直接数字读数，其中该系统包括沉积有金属离子的基片，其中基片是适用于显微镜的载片，并且基片或两个金属粒子适于连接电极并与电流读取装置相连。
从随后的公开内容和权利要求书，本发明的其他方面和优点将更加明显。
附图说明
图1显示了金属增强荧光的当前解释的示意图(A)，等离激元电流因被激发的荧光团与银纳粒的表面等离激元的耦合而产生(B)，电极装置带有安培计用于测量电流，F-荧光团，MEF-金属增强荧光，PC-等离激元电流，Ag-银纳粒。
图2显示了在用兔IgG覆盖的SiF中，等离激元电流(PC)对所添加的荧光素标记的抗IgG抗体浓度的依赖性，以及实验的图形解释。
图3A显示了在水中，由激光(473nm)在覆盖有FITC的SiF(R＞＞200MOhm/cm)中诱导的等离激元电流(PC)。电极之间的距离是10mm。SiF上的激发点从左侧电极移动到右侧电极。如图3B中所示，观察到的等离激元电流的方向，非线性地依赖于激发点距电极本身的距离。
图4显示了使用Xe弧灯以及使用473nm激光器对FITC-SiF(H2O)的辐照。
图5显示，上图：在SiF(干燥样品)中诱导的电流；中图：由湿SiF(H2O)诱导的电流；下图：包被有(FITC)的SiF-水溶液。载片的辐照使用Xe-弧灯进行。以约5秒的时间间隔迅速实现手动关灯。SiF-银岛膜。
图6A和B显示了由光在含有沉积的FITC标记的人血清白蛋白(HSA-FITC)或溶剂(水)的SiF中诱导的电流对激发波长的依赖性。(a)观察到的电流对激光功率偏移进行校正；(b)HSA-FITC对电流、SiF和FITC的吸收的贡献。激发使用激光进行。发光功率通过中性滤光片(NF)调整到约20-50mW。在某些波长处的电流校正通过使用N-滤光片(OD473＝1.04o.u.)衰减以归一化到46.5mW的功率(473nm激光器的功率(500mW))来进行。在pH 5.5的水中[HSA-FITC]＝0.65mM。
图7显示了在473nm激光辐照后由SiF-染料系统产生的电流对所研究染料的消光系数的依赖性。取电流对染料浓度的线性依赖性，将观察到的电流归一化到由染料在150mM浓度下诱导的电流。
图8显示了20nm和40nm金结合的抗IgG抗体(兔)的吸收光谱。插入图：基于光激发后的等离激元电流(PC)的模型免疫分析法(IgG-抗IgG抗体)的图示。Ag-银岛；Au-与抗IgG抗体结合的金纳粒。
图9显示了在用40nm金结合的抗IgG抗体覆盖的SiF-IgG中诱导的电流。lex为473nm，金-抗IgG抗体的浓度为0.1nM。
图10显示了由473nm激光在SiF-IgG载片中诱导的电流对抗IgG抗体结合物(20nm和40nm金或FITC)浓度的依赖性。
图11显示了在用20nm和40nm金结合的抗IgG抗体包被的SiF-IgG载片中，电流对激发波长的依赖性。激光功率被归一化到-45mW。
图12显示了使用抗体检测结合性抗原，其中结合性抗原表现出偶极矩，并在金属粒子中诱导偶极，从而产生电流。
图13显示了两种抗体的使用，其中一种捕获靶抗原，另一种提供在激发后在金属材料中产生诱导的偶极子的荧光团标签。
具体实施方式
本发明涉及产生电流的系统和方法，其中将荧光团置于金属粒子附近，并且其中荧光团的激发在金属粒子中产生诱导的镜像偶极子，以及从一个金属粒子向在极性溶剂中通讯性接触的相邻金属粒子的电流流动。
本发明描述了薄金属膜中电信号形式的荧光(发光、化学发光、磷光)特征检测。通常，荧光或发光发射使用检测器、PMT(光电倍增管)或CCD(电荷耦合器件)相机等来检测。但是，与金属紧邻的荧光团能够在金属中诱导电流，其可以使用如图1B中显示的安培计来检测。
荧光直接检测的概念是荧光光谱术及其应用的巨大突破。该技术的潜在应用包括免疫测定法，提供可用于为手持装置供电的含金属结构的织物和纺织品，其中抗原浓度现在可以直接读取并且更重要的是以数字形式读取，而不需要外部检测器，如图2中所示。另一个应用是在太阳能转换中，其中目光激发的荧光团能够在薄金属膜中产生电流。
当在本文中使用时，“荧光团”是指可以被电磁能激发并紧邻金属表面诱导镜像偶极子金属表面的任何物质，并打算涵盖能够与样品中目标分析物特异性相互作用或反应、以提供一种或多种光学信号的化学或生物化学分子或其片段。此外，荧光团包括外来和固有荧光团两者。外来荧光团是指与另一种物质结合的荧光团。固有荧光团是指自身是荧光团的物质。示例性荧光团包括但不限于在本文引为参考的《Molecular Probes Catalogue》(分子探针目录)中列出的那些。
代表性的荧光团包括但不限于Alexa Fluor
Figure BPA00001371835400091
350、丹磺酰氯(DNS-Cl)、5-(碘乙酰氨基)荧光素(5-IAF)；荧光素5-异硫氰酸酯(FITC)、四甲基罗丹明5-(和6-)异硫氰酸酯(TRITC)、6-丙烯酰-2-二甲基氨基萘(acrylodan)、7-硝基苯并-2-噁-1，3，-二唑-4-基氯化物(NBD-Cl)、溴化乙锭、萤黄、5-羧基罗丹明6G盐酸盐、丝丽胺罗丹明B磺酰氯、德克萨斯红TM-磺酰氯、BODIPYTM、萘胺磺酸包括但不限于1-苯胺萘-8-磺酸(ANS)和6-(对甲苯胺基)萘-2-磺酸(TNS)、蒽基脂肪酸、DPH、十八碳四烯酸、TMA-DPH、芴基脂肪酸、荧光素-磷脂酰乙醇胺、德克萨斯红-磷脂酰乙醇胺、芘基-磷脂酰胆碱、芴基-磷脂酰胆碱、部花青540、1-(3-磺酸根合丙基)-4-[-β-[2[(二正丁基氨基)-
Figure BPA00001371835400092
萘基]乙烯基]吡啶鎓甜菜碱(Naphtyl Styryl)、3，3′-二丙基硫杂二羰花青(diS-C3-(5))、4-(对-二戊基氨基苯乙烯基)-1-甲基吡啶鎓(di-5-ASP)、Cy-3 lodo乙酰胺、Cy-5-N-羟基琥珀酰亚胺、Cy-7-异硫氰酸酯、罗丹明800、IR-125、噻唑橙、天青B、尼罗蓝、铝酞菁、Oxaxine 1、4′，6-二咪基-2-苯基吲哚(DAPI)、Hoechst 33342、TOTO、吖啶橙、乙锭同二聚体、N(乙氧羰基甲基)-6-甲氧基喹啉鎓(MQAE)、Fura-2、钙绿、羧基SNARF-6、BAPTA、香豆素、植物荧光素(phytofluor)、晕苯、绿色荧光蛋白和金属配体络合物。
代表性的固有荧光团包括但不限于具有芳香环结构的有机化合物，包括但不限于NADH、FAD、酪氨酸、色氨酸、嘌呤、嘧啶、脂类、脂肪酸、核酸、核苷酸、核苷、氨基酸、蛋白质、肽类、DNA、RNA、糖类和维生素。其他适合的荧光团包括酶-辅因子、镧系元素、绿色荧光蛋白、黄色荧光蛋白、红色荧光蛋白或其突变体和衍生物。
还包括新的季氮杂环含硼酸化合物，包括：
Figure BPA00001371835400111
其中X是氯、溴或碘基，R选自H、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、羟基、氰基、磺酰基和NR1R2，其中R1和R2可以彼此相同或不同并且独立地选自H和C1-C4烷基。
本发明的实施方案可应用于在触发剂或辅因子存在下参与光产生反应的化学发光标记物或部分。在本申请中，出于示例而非限制的目的，将根据化学发光标记物和触发剂对优选实施方案进行讨论。附连到检测分子上的标记物将被称为“标记物”或“标记试剂”。出于本文的目的，“触发剂或辅因子”在广义上用于描述除了化学发光标记物之外参与反应并产生可检测响应的任何化学物质。化学发光标记物或触发剂产生光响应。
适合的化学发光标记物的实例包括但不限于过氧化物酶、细菌萤光素酶、萤火虫萤光素酶、功能化铁-卟啉衍生物、鲁米那、异鲁米诺、吖啶酯、磺酰胺等。最新的化学发光标记物包括以次黄嘌呤为底物的黄嘌呤氧化酶。触发剂包含过硼酸盐、Fe-EDTA络合物和鲁米诺。具体化学发光标记物的选择取决于几种因素，其包括制备标记成员的成本、共价偶联到检测分子上所用的方法以及检测分子和/或化学发光标记物的大小。相应地，化学发光触发剂的选择将取决于所使用的具体化学发光标记物。
对化学发光反应已进行大量的深入研究，并在文献中有详尽记录。例如，过氧化物酶非常适合于附着到检测分子上用作化学发光剂。因而，在第一个反应中有效诱导发光的触发剂将包括过氧化氢和鲁米诺。其他也能在过氧化物酶存在下用来诱导光响应的触发剂包括异丁醛和氧。
用过氧化物酶标记检测分子例如抗体或抗原的程序在本技术领域中是已知的。例如，为了制备过氧化物酶标记的抗体或抗原，将过氧化物酶和抗原或抗体各自分别地与N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(在后文中称为SPDP)反应。然后将SPDP标记的过氧化物酶或SPDP标记的抗原或抗体与二硫苏糖醇反应，以产生硫醇标记的过氧化物酶或硫醇标记的抗原或抗体。然后使硫醇衍生物与SPDP标记的抗原或抗体、或SPDP标记的过氧化物酶偶联。
用于将抗体或抗原附着到固相基片上的技术在本技术领域中也是公知的。例如，可以使用戊二醛将抗体共价偶联到硼硅酸盐玻璃的硅烷衍生物上。
术语“生物分子”是指自然界存在的任何分子或这种分子的衍生物。生物分子可以处于活性或无活性形式。“活性形式”是指生物分子处于能够执行生物学功能的形式。“无活性形式”是指在生物分子能够执行生物学功能之前，所述生物分子必须通过天然或合成进行加工。优选，生物分子在被激发时具有偶极矩，因此能够在紧邻的金属材料中诱导镜像偶极子。示例性生物分子包括核酸、芳香族碳环结构、NADH、FAD、氨基酸、碳水化合物、甾类、黄素、蛋白质、DNA、RNA、寡核苷酸、肽、核酸、脂肪酸、肌红蛋白、糖类例如葡萄糖等、维生素、辅因子、嘌呤、嘧啶、间型霉素、脂类、植物色素、植物荧光素、肽、脂类、抗体、胆红素、色氨酸和藻胆蛋白。
有许多重要分析法能够从立即读数和更快的动力学中直接获益。例如，心脏病发作患者、中毒性休克和胰腺炎患者的肌红蛋白浓度。因此，本发明可以任选包括使用微波能或超声能，使得增加分析检测系统中的任何反应速率。因此，本发明可用于急诊室的现场即时(point-of-care)临床评估。
本发明可以任选包括使用微波能或超声能来增加分析检测系统中的任何反应速率。
本发明的分析系统还可以包含光或激光源，用于将能量束导向任何包含的荧光团以提供激发能。激光束可以置于用于将光束导向分子组分的系统附近。激光器可以是能够将能量束聚焦于用于激发的固体或液体源材料上的特定点处的任何装置，并且激光器可以发射RF、红外、微波到UV能量。
可以使用本技术领域的专业人员已知的任何发射光的源例如激光器，其中的光以其广义意义使用，是指通过空间传播的电磁辐射，并且不仅包括可见光，还包括红外和紫外辐射。因此，可使用放置在分析表面上方的单一仪器来产生能量以激发荧光发射分子。在需要时，光可以从纤维连续或间歇地发射。
此外，利用连续或短脉冲宽度(＜50ps)、高重复频率(＞1MHz)的激光二极管源，可以使用约375至900nm的双光子激发。各种与荧光团相容的脉冲激光二极管源可用于本发明，并且是可购买的。
此外，本发明可以使用可调谐的Ti：蓝宝激光器激发和多光子显微镜。
本发明提供了椭圆形、球形、三角形或杆状形式的金属化岛。在示例情形下，椭圆形岛具有3/2的纵横比，球形胶体具有20-60nm的直径。但是，本发明不限于任何具体几何形状。使用已知的涂布技术，可以精确地控制相隔近至10到50nm的金属岛的放置。
金属材料可以是多孔三维基质的形式。三维基质可以是纳米孔三维基质。金属材料可以包括金属胶体粒子和/或金属-二氧化硅复合材料粒子。金属材料可以包含聚团的金属粒子和/或二元连接的粒子或聚合物基质中的金属粒子。三维基质可以由可控孔度的玻璃或使用由银-二氧化硅复合材料自身的聚集而装配的基质来形成。基质可以是金属纳米孔基质，物质将通过其流动并被更有效地检测和计数。
镜像偶极子从激发的荧光团向金属的发射诱导，可以在不同距离处观察到，所述距离取决于待检测荧光团的类型和金属的类型。例如，当荧光团距离金属表面约5nm至约200nm时，可以观察到电流的诱导。优选的到金属表面的距离是约5nm至约50nm，更优选为10nm至约30nm。在这种尺度下，仅有很少的现象能够为新等级的感测、操作和控制提供机会。此外，在这种尺度下的装置可以导致性能、灵敏度和可靠性的显著增加，以及大小、重量以及因此成本的显著降低。
对于镜面、亚波长或半透明金属表面、银岛膜或金属胶体来说，预计存在不同的表面增强荧光效应。与连续金属表面相比，对岛和胶体典型能观察到更显著的效应。银岛具有使强度增加5倍同时寿命降低100倍的显著效应。这种效应只能用辐射衰变速率的增加来解释。
金属岛的制备
在干净烧杯中，通过使用各种还原剂还原金属离子来制备岛粒子。例如，向快速搅拌的硝酸银溶液加入氢氧化钠，形成棕色沉淀。加入氢氧化铵以重新溶解沉淀。将溶液冷却并向烧杯加入干燥石英载片，然后加入葡萄糖。在搅拌2分钟后，将混合物加温到30℃。10-15分钟后，混合物转为黄绿色并变浑浊。银粒子薄膜形成在载片上，这可以从它们的棕绿颜色看出。在使用前将载片用纯水漂洗。
也可以使用其他制备金属粒子的程序。主要使用银是由于对来自银的较长表面等离激元吸收的颜色熟悉。
银胶体的制备
通过柠檬酸还原金属，可以将胶体制备成悬液。优选的金属是银和金。同样地，可以使用金是因为金在较短波长处的吸收。但是，金胶体可以与较长波长的红色和NIR荧光团一起使用。
胶体的尺寸及其均质性可以按照关于可用金属粒子的光学性质以及界面化学对胶体光学性质的影响的广泛报道来确定。
银岛膜可以通过将银盐在石英表面上化学还原来形成，其制造相对简单。但是，这种方法不能提供对粒子尺寸或荧光团距表面的距离的控制。已经实现了1000倍的增强，而样品的几何形状是非均质的，并且增强倍率是在空间上平均的。
可以通过在玻璃或聚合物基片上放置功能性化学基团例如氰基(CN)、胺基(NH2)或巯基(SH)，将金属粒子结合到表面上。已知金属胶体自发地以高亲和性结合到这样的表面上。90，91＞92
金属胶体(或各种其他非球形形状/粒子)也可以共价或非共价掺入到有机聚合物中以形成聚合物基质，其中距扩散物质的距离造成辐射衰变速率的增加并因而增加量子产率。这样的聚合物基质对于低浓度物质的感测/流动感测应用来说是理想的。
本发明的电极系统可以包括包含容器，其包括附着于容器的两个电极——阴极和阳极，或者电极可以插入到溶液中。一般来说，电极可以用任何导电金属制成，并可以包括碳、贵重金属Pt、Pd、I、Au、Ru等或其合金、沉积在基片例如Ti或Ta上的贵重金属或合金。金属和金属合金优选具有大于约I CT4S/cm的电导率。在供选方案中，丝状电极可以直接附着于两个金属粒子上，其中金属粒子和附着的电极丝充分隔开，以检测最佳电流。
此外，电极可以用任何导电聚合物、导电陶瓷、导电玻璃或其组合制成，所述组合包括金属氧化物，并选自锡、铅、钒、钛、钌、钽、铑、锇、铱、铁、钴、镍、铜、钼、铌、铬、锰、镧或镧系金属或其合金或组合，并可能含有添加剂例如钙以增加导电率。
电解质或极性溶剂可以包括离子导电性的水性或非水性溶液或材料，其增强电极之间电流的移动。
本发明的本实施方案在临床医学、环境监测应用、国家安全例如使用直接和数字读数快速检测低浓度物质、工业过程、制药工业例如监测物质、以及用于稀薄气氛(reduced atmosphere)例如生物危害清洁室和空间光中的传感器中，也可以具有大量应用。
当荧光团在金属中诱导镜像偶极子时，形成了近场光诱导电流(光电流)。这些非常小的电流能够跨过含银薄膜迁移。有趣的是，存在的荧光团的浓度越高，诱导的电流也相应增加。图3显示了针对置于银岛膜上的两个电极之间的水中荧光素(荧光探针)浓度，光诱导电流的程度。引人注目的是，在所研究的荧光探针的3个log10浓度内，电流显著增加。该结果表明，存在的与金属接近的荧光团越多，则诱导的电流越大。有趣的是，注意到，在传统的基于荧光的免疫分析法中，检测到的荧光团的程度(通常为荧光强度)与分析法中待测定的分析物浓度直接相关。本文显示的结果表明，可以在含银表面上建立基于荧光的免疫分析法，其中分析物(抗原)的浓度可以由金属中诱导的电流来确定，正如图1A和图2所示。引人注目的是，读数是纯数字的，并且是直接测量偶联的荧光。相反，当今世界上基于荧光的免疫分析法直接从分析中检测荧光，然后转变成可以数字显示的信号。因此，本发明的方法在如何测量和定量荧光方面是一个重大突破。图3A也证明了电流的方向可以由激发点相对于取样电极的位置来确定。电流相对于激光点和电极的位置来说是直接对称的，即正或负电流。
技术的其他潜在用途：
尽管基于荧光的特征的直接测量本身是一个巨大领域(商业上)，但该技术的一个非常有希望的应用可能是在太阳能转化方面。也设想了荧光团包被的基片在阳光照射后能够在金属薄膜中诱导电流，参见图4。在该图中，使用氙弧灯模拟太阳光。正如可以在图4上图和插图中看到的，当门控开和关太阳光时，电流得到调节，证明了效应是由光直接照射SiF/荧光团引起的。激光也产生等离激元电流，如图4的下图所示。
等离激元电流/电学的证明
图5的上图显示，当通过外部光源照射时，干燥的Sif(银岛膜)在其中只有很少或没有电流，测定的值为0nA。但是，当将水性溶液置于SiF顶上时，产生了＜5nA的电流。有趣的是，电流随着Xe弧灯光源的开关调节而调节。这种背景电流是由于水偶极子与金属SiF的相互作用。但是，当向SiF上的水溶液加入荧光团(荧光、磷光或化学发光物质)时，进一步观察到显著的电流，增加到高达30nA。该电流是由于荧光团偶极子与金属的相互作用，正如在图1B中图示的。可以从该图看到，与Sif(以及事实上的其他金属)接近的荧光团的存在产生了电流，该电流与荧光团浓度成正比，使其成为用于直接检测荧光的出色技术。此外引人注目的是，金属中的电流产生是波长依赖性的，并似乎遵从Sif的吸收光谱和金属的发射光谱两者，如图6A和B中所示。此外，诱导的电流的幅度取决于紧邻偶极子的摩尔消光系数，如图7所示，其意味着其他等离激元纳米结构对于诱导更大幅度的电流来说将是极好的，参见下面图8-11。
荧光团之外的其他标记物也能够引起诱导电流：
除了荧光物质之外，还考虑到使用非荧光物质作为标记物在金属中诱导电流。纳米粒子，例如包含金、银、铜、铂的纳米粒子，也能工作，如图8-11所示。图8显示了使用20和40nm两种金胶体标记的抗体构建的简单分析，所述抗体与SiF包被表面上的固定化抗原结合。抗体-金结合物的等离激元吸收光谱显示在图8中。当用473nm激光谱线激发时，在SiF中诱导了电流，如图9中所示。随着激光源的开关门控，电流得到门控，证明了该效应是由已经与金-胶体标记的抗体一起温育的分析基片上的光引起的。引人注目的是，诱导的电流与在同样分析系统中由荧光团诱导的电流相比更明显，参见图10。这是由于下述事实，即，使用胶体标记物与荧光标记物相比，在同样激发波长处观察到更大的偶极矩。有趣并且与荧光团类似的是，电流的波长依赖性是胶体标记物以及Sif(银岛膜)本身两者的吸收光谱的函数，图11。
图12和13显示了具有偶极矩并具有在金属粒子中诱导镜像偶极子的能力的抗体的应用。值得注意的是，许多抗原只允许单一抗体与其结合，因此荧光难以用来检测这些物质。但是，抗体能够与用于捕获这些抗原的表面结合，所述表面在激发后具有偶极矩并能在金属材料中诱导偶极子，从而诱导电流。这对于只有一种抗体能够结合抗原的应用来说将是非常有用的。也可以使用荧光团，如图13中所示。
等离激元电学技术的应用：
●本发明提供了等离激元电学的多种用途，其包括：
●作为荧光、磷光或化学发光特征的直接测量。
●不需要附加的模数转变处理即可提供上述测量的数字读数。
●在免疫分析法中，通过测量诱导电流而不是荧光或其他发光特征作为表面分析物的直接测量。
●作为一类新的检测器，将荧光直接转变成电。
●在带有或不带有荧光团或其他纳米粒子标记物的太阳能供电装置中。
●能使免疫分析法离开插座而自己供电。
●在多路和高通量筛选应用中。
●作为用于将光转变成电的器件用于电子线路。
●在DNA分析法中，作为DNA杂交事件的直接测量。
●在RNA分析法中，在杂交后直接测量来自RNA分析的电流。
●在化学发光分析法中，使用辣根过氧化物酶底物。
●作为测量荧光(或其他偶极子)离金属基片的距离的技术。
●用于发光二极管构成物中。
●作为在基于荧光的免疫分析法中用于取消荧光检测光学器件的技术，人们简单地测量诱导的电流而不用麻烦地使用不同检测器、光学器件和滤光片测量荧光。
●导电材料例如织物，用于为手持装置例如收音机、ipod和通讯装置充电或供电。
●导电织物，其附有自冷却装置或为织物提供颜色改变。
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Claims (17)

1.一种基于金属增强荧光产生电流的系统，所述系统包含：
基片，包括位于该基片上的金属材料，其中所述基片具有第一端和相对的第二端，所述金属材料被造型成粒子；
一组导电电极，与位于所述基片上的至少两个金属的粒子通讯性接触，并且被设置靠近所述基片的第一端和相对的第二端；
固有或外来荧光团，位于所述金属材料附近，其中因电磁能量的所述荧光团的激发在所述金属材料中诱导镜像偶极子，产生等离激元电流以供储存或导向电流读取装置，
其中所述粒子是纳米结构、岛或胶体。
2.权利要求1的系统，其中所述金属材料是选自下述的一种：银、金、铂、锌、铝、铟、钯、铑、铁、镍和铜。
3.权利要求1的系统，其中所述电极与所述电流读取装置通讯性连接。
4.权利要求1的系统，其中所述基片包括玻璃、石英或聚合材料。
5.权利要求1的系统，其还包含电磁能量源，用于激发所述荧光团并在所述金属材料中诱导镜像偶极子，以产生等离激元电流。
6.权利要求1的系统，其中所述金属材料中的所述镜像偶极子通过被激发的固有或外来荧光团与所述金属材料的预定接近度而得到增强。
7.权利要求6的系统，其中与所述金属材料的所述预定接近度是10nm至50nm。
8.权利要求1的系统，其中所述金属材料至少部分地被极性溶剂或偶极非质子溶剂覆盖。
9.一种分析检测在金属材料中诱导镜像偶极子的生物分子的方法，所述方法包含：
在基片上提供导电金属材料，其中所述金属材料被造型成粒子，并且其中所述基片具有第一端和相对的第二端；
使所述基片的所述第一和第二端和位于所述基片上的至少两个金属的粒子与第一和第二电极通讯性接触，其中所述第一和第二电极与电流读取装置通讯性连接；
导入至少一种生物分子，使得置于所述导电金属材料附近，其中所述生物分子能够在所述金属材料中诱导镜像偶极子，并且其中所述金属材料中的所述镜像偶极子通过所述生物分子与所述金属材料的预定接近度而得到增强；
从电磁能量源施加电磁能以激发所述生物分子并在所述金属材料中诱导镜像偶极子，以产生等离激元电流；以及
通过电流检测器测量所述等离激元电流，
其中所述粒子是纳米结构、岛或胶体。
10.权利要求9的方法，其中所述金属材料是选自下述的一种：银、金、铂、锌、铝、铟、钯、铑、铁、镍和铜。
11.权利要求9的方法，其中所述基片包括玻璃、石英或聚合材料。
12.权利要求9的方法，其中所述生物分子包括当与UV至IR范围内的辐射接触时具有发射荧光能力的荧光发射组分。
13.权利要求9的方法，其中所述方法用于杂交分析法、共振能量转移分析法、基于偏振/各向异性的分析法、基于化学发光的分析法、基于发光的分析法、酶联免疫吸附分析法。
14.权利要求9的分析检测方法，其中与所述金属材料的所述预定接近度是从10nm至50nm。
15.一种金属增强荧光感测方法，所述方法包含：
向检测系统中使用的表面施加导电金属材料，其中所述表面包括玻璃、石英或聚合材料，其中所述表面具有第一和第二端，其中所述第一和第二端以及至少两个金属材料与第一和第二电极通讯性连接，在所述第一和第二电极之间放置电流测量装置，所述金属材料被造型成粒子并且所述粒子是纳米结构、岛或胶体；
导入含有至少一种生物分子的极性溶液，使得置于所述导电金属材料附近，其中所述生物分子能够激发，以产生偶极矩或发射荧光；
使用电磁源激发所述生物分子以产生偶极矩或发射荧光，并通过这种激发在所述金属材料中诱导偶极子，以产生等离激元电流；以及
使用电流读取装置来测量等离激元电流。
16.一种基于金属增强荧光检测的生物分子分析方法，所述方法包含：
提供至少一个容器；其中第一和第二电极被置于所述容器内或与其通讯性连接；
在所述容器中导入金属纳米结构，其中所述容器包含极性溶液，其中所述金属纳米结构可以游离在所述极性溶液中或与所述容器表面连接；
导入在激发后表现出偶极活性的生物分子并将所述生物分子置于所述金属纳米结构附近，其中所述的在激发后表现出偶极活性的生物分子位于与所述金属纳米结构预定接近度的位置，以在所述金属纳米结构中诱导镜像偶极子；
对所述的在激发后表现出偶极活性的生物分子施加激发能；以及
测量电流。
17.一种使用固有或外来荧光团并基于金属增强荧光的传导电流的系统，所述系统包含：
分散在极性溶液中的金属粒子，其中金属粒子适于连接固有或外来荧光团分子；以及
电磁能量源，用于投送UV至IR范围内的辐射以激发所述固有或外来荧光团分子，其中所述固有或外来荧光团分子的激发在所述金属粒子中产生镜像偶极子，并在所述极性溶液中诱导电流。
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