CN117279894A - 新型电化学发光共反应物及包含其的电化学发光系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型电化学发光共反应物及包含其的电化学发光系统，将包含由下述化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的电化学发光(electro chemiluminescence，ECL)共反应物(co‑reactant)和特定发光化学种类(多环芳香烃化合物、金属络合物、量子点或纳米粒子等)用作电化学发光标记物，在化学发光测定时可以使检测信号非常优秀且改善电压施加条件，从而可以在免疫分析法以及基于其的诊断仪器及化学分析法和基于其的诊断仪器中同样广泛应用。在上述化学式I中，上述R1或R2各自可以相同或不同，并且表示选自由氢原子、卤素原子、C1～C6直链或支链或环状烷基、C1～C6烷氧基及C1～C6卤代烷基组成的组中的任一种。化学式I：
Description
技术领域
本发明涉及新型电化学发光共反应物及包含其的电化学发光系统，将包含由下述化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的电化学发光(electrochemiluminescence，ECL)共反应物(co-reactant)和特定发光化学种类(多环芳香烃化合物、金属络合物、量子点或纳米粒子等)用作电化学发光标记物，在化学发光测定时可以使检测信号非常优秀且改善电压施加条件，从而可以在免疫分析法以及基于其的诊断仪器及化学分析法和基于其的诊断仪器中同样广泛应用。
化学式I
在上述化学式I中，上述R1或R2各自可以相同或不同，并且表示选自由氢原子、卤素原子、C1～C6直链或支链或环状烷基、C1～C6烷氧基及C1～C6卤代烷基组成的组中的任一种。
背景技术
为了找到检测并定量化学、生物化学及生物学物质的快速、高度具体且灵敏并正确的方法，行业内不断进行着相关的研究。这是因为生物学试样内特定分析物的量相当少，因此，灵敏度等分析性能的改善尤为重要。
用于改善分析灵敏度的一种接近的方式为利用可以在高灵敏度光检测中使用的方法(例如光电倍增管(photomultiplier tubes))。与此相关地，发光指示分子(luminescent indicator molecules)的使用是尤为重要的因素。例如，可以通过使用与感兴趣的分析物(或者感兴趣的分析物的结合因子)相关的发光标记物来以定量的方式检测出上述分析物(或结合配合物)的存在。
如下所述，当分析物(analyte)参与诱导发光的调节的反应时，能够以定量的方式确定分析物的量。详细地，i)分析物可以通过与其他种类反应来调节第二种类的发光特性，ii)可以经过调节分析物自身的发光特性的化学变形，iii)可以为诱导其他种类的反应的催化剂(例如酶)，iv)分析物可以参与到生成种类的反应中并参与到诱导之后的发光调节的后续反应中。
检测出发光指示分子的方法有光致发光(photoluminescence)、化学发光(chemiluminescence)及电化学发光。
在众多光检测系统中，电化学发光系统无需体积大且昂贵的光源，因此能够构建廉价的小型诊断系统，可以使由其他干涉物的背景信号引起的信号干涉最小化。
更详细地，电化学发光是约1960年发现的电致发光现象，该现象为如下现象：i)通过施加电压来诱导特定发光物质的氧化反应，ii)然后，生成的中间反应物质通过二次化学反应变化为激发态的最终产物后，iii)该激发态转变为基态而发出光。这样的电化学发光在高端的(high-end)医疗免疫诊断仪器中用作检测方法。
作为应用的形态，基于电化学发光的免疫诊断仪器有罗氏(Roche)公司的利用Elecsys方法的诊断仪器和Mesoscale Discovery ECL Systems系列，它们是唯一的，而且独占世界高端免疫诊断仪器市场。这些方法使用作为发光体的钌化合物(Ru(bpy)3 2+)和作为共反应物的三丙胺(tripropylamine，TPA)来发生电化学发光，但问题是作为共反应物的三丙胺带有疏水性(hydrophobic)，具有在铂及金电极条件下发光效率不佳的缺点。进而，在过去六十年碱的电化学发光历史中，尚不存在表现出比三丙胺更为优秀的发光效率的共反应物。
详细地，三丙胺不仅是有机性媒体，还是水性媒体，并且即使在生理pH7.4中允许有效的电化学发光，因此通常用作共反应物。然而，三丙胺(TPrA)具有挥发毒性，而且具有为了获得高电化学发光信号而应以高浓度(通常最大为100mM)来使用的缺点。并且，三丙胺因电化学氧化速度慢而使电化学发光效率受限，还因带有碱性而具有制备溶液需要高浓度的缓冲溶液(buffer solution)的复杂性。同时，还具有相同检测信号间的偏差比较大并与空气中的二氧化碳起化学反应的缺点。
并且，吡啶钌(Ru(bpy)3 2+)与三丙胺的电化学发光效率依赖于电极材料(electrode materials)。在发生电化学发光的点位区域，铂(Pt)电极及金(Au)电极被正极氧化物覆层覆盖，这表现为抑制三丙胺的直接氧化，并且电化学发光强度的产出更低。相反，研磨的玻璃碳(GC)电极使三丙胺的电化学氧化速度相对更快，因此使电极表面氧化的三丙胺的量更多，从而而使发光强度显著高。
在这样的背景下，本发明人欲开发能够提高电化学发光系统的发光强度和检测再现性的新型共反应物(new electro chemiluminescent co-reactant)。
发明内容
技术问题
在血糖、胆固醇传感器、通过分子诊断或免疫分析法的抗体检测等方面能够广泛应用的电化学发光相关的领域中，本发明人在致力于开发能够替代一直以来主要用作共反应物的三丙胺的反应迅速、受电极物质的影响小、发光效率优秀的新型共反应物的过程中，发现在由化学式I表示的吡啶衍生物的情况下，以吡啶钌为标记的电化学发光系统的发光强度优秀，从而完成本发明。
因此，本发明的目的在于，提供包含由化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的电化学发光共反应物。
并且，本发明的再一目的在于，提供激发(excitation)上述共反应物及电化学发光标记物的电化学发光系统。
并且，本发明的还一目的在于，提供利用上述电化学发光系统的检测方法。
并且，本发明的另一目的在于，提供包含上述共反应物的用于电化学发光免疫分析或分子诊断的试剂盒。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供包含由下述化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的电化学发光共反应物。
化学式I
在上述化学式I中，上述R1或R2各自可以相同或不同，并且表示选自由氢原子、卤素原子、C1～C6直链或支链或环状烷基、C1～C6烷氧基及C1～C6卤代烷基组成的组中的任一种。
并且，本发明提供电化学发光系统，包括：电化学电池(electro chemical cell)，填充有包含含有由上述化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐电化学发光共反应物及电化学发光标记物的电解质溶液；以及光电探测器(photodector)，与上述电化学电池连接。
并且，本发明提供电化学发光系统的检测方法，包括：步骤(a)，向包含含有由上述化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的电化学发光共反应物与电化学发光标记物的电化学发光系统中放入试样来反应；以及步骤(b)，使用基于电化学发光的检测仪测定上述步骤(a)的反应试样随输入电位(或电压)的电化学发光强度(ECL intensity)来检测光学信号。
并且，本发明提供包含上述共反应物及电化学发光标记物的用于电化学发光免疫分析或分子诊断的试剂盒。
发明的效果
本发明的吡啶衍生物作为电化学发光信号能够被迅速且正确地检测出，从而可以替代现有的共反应物三丙胺。
详细地，作为固体化合物，处理性优秀并且能够改善用于发光的电位(或电压)条件，能够以低浓度的使用来改善发光效率，从而可以提供在免疫分析法等多种生物体分析中广泛应用的潜在性。
附图说明
图1示出作为本发明的一实例的包括恒电位仪(potentiostat)及光电倍增管的电化学发光系统的示意图。
图2为在1X磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)内在包含5mM的共反应物及1μm的[Ru(bpy)3]2+吡啶钌的电化学发光系统中测定循环伏安曲线图(cycliCvoltammogram，CV)的结果(扫描率(Scan rate)：0.1V/s，WE：GC，CE：Pt，RE：Ag/AgCl)。
图3为在1X磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)内在包含5mM的共反应物及1μm的[Ru(bpy)3]2+吡啶钌的电化学发光系统中测定电化学发光强度的结果(扫描率：0.1V/s，WE：GC，CE：Pt，RE：Ag/AgCl)。
图4为在1X磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中在包含5mM的共反应物及1μm的[Ru(bpy)3]2+吡啶钌的电化学发光系统中测定循环伏安曲线图(cycliCvoltammogram，CV)的结果(扫描率：0.1V/s，WE：Pt，CE：Pt，RE：Ag/AgCl)。
图5为在1X磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中在包含5mM的共反应物及1μm的[Ru(bpy)3]2+吡啶钌的电化学发光系统中测定电化学发光强度的结果(扫描率：0.1V/s，WE：Pt，CE：Pt，RE：Ag/AgCl)。
图6为示出在1X磷酸盐缓冲溶液中1μm的[Ru(bpy)3]2+吡啶钌的电化学发光强度随着4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)及三丙胺(1mM～100mM)的浓度的依赖性的plot图(pH7.4)。电位从0V到1.6V阶段性增加(WE：Pt，CE：Pt，RE：Ag/AgCl)。
图7为示出在1X磷酸盐缓冲溶液中10μm的[Ru(bpy)3]2+吡啶钌的电化学发光强度随着4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)及三丙胺(1mM～100mM)的浓度的依赖性的plot图(pH7.4)。电位从0V到1.6V阶段性增加(WE：Pt，CE：Pt，RE：Ag/AgCl)。
图8为使用[Ru(bpy)3]2+吡啶钌(1μm及10μm)在多种pH条件下测定电化学发光强度的结果(WE：Pt，CE：Pt，RE：Ag/AgCl)。
图9为在乙腈(acetonitrile，ACN)溶液中使用4-二甲氨基吡啶及三丙胺作为共反应物并分别使用玻璃碳(A部分)、铂(B部分)及金(C部分)作为工作电极的情况下比较电化学发光强度来示出的曲线图(CE：Pt，RE：Ag/AgCl)。
图10为示出在乙腈(acetonitrile，ACN)溶液中使用4-二甲氨基吡啶作为共反应物的状况下，示出将玻璃碳用作工作电极的情况的线性扫描电位曲线及电化学发光强度的曲线图(CE：Pt，RE：Ag/Ag+(3M的硝酸银(AgNO3))，扫描率：0.1V/s)。
图11为分别使用7mM的4-二甲氨基吡啶和7mM的三丙胺作为共反应物时，通过校准曲线(calibration curve)形态获得的根据吡啶钌发光体的浓度变化发生的电化学发光信号的差异的结果。
图12为通过分别使用4-二甲氨基吡啶或三丙胺作为共反应物来对存在于接种疫苗的10人的唾液样品中的“重症急性呼吸综合征(SARS-CoV-2)中和抗体(anti-SARS-CoV-2)”进行电化学发光免疫诊断的结果。
具体实施方式
电化学发光为电极中生成的化合物为了在激发态下形成光而以高能量使电子移动反应来示出的发光过程。在电化学发光中使用的发光标记物试剂有过渡金属络合物、发光有机半导体、量子点物质、钙钛矿纳米粒子、金属纳米粒子或碳纳米粒子。迄今，这样的有机及无机发光标记物在生物体分析中广为应用。
作为电化学发光的基本原理的氧化反应，就是反应过程中发光基质及组合物在电极表面失去电子(electrons)。为了使电子供体(electron donor)成为使发光基质还原为激发态(excited state)的强还原剂(reducing agent)而失去氢离子(H+)后，然后为了使上述发光基质返回基态(ground state)而释放光子(photons)。该过程在电极的表面反复进行，而且，通常为了使基质浓度保持规定浓度，持续释放光子。
作为一例，有吡啶钌(ruthenium pyridine)及三丙胺(tripropylamine)的电化学发光系统。电化学发光反应为在电极(electrode)的表面以电化学(electrochemistry)为诱因的特异性化学发光反应。抗原-抗体(antigen-antibody)复合物及吡啶钌的偶联物(conjugate)在三丙胺的存在下通过电化学被激发(excited)，为释放光子而发生氧化还原反应(redox reaction)，这可以被光电倍增管感知到。为了生成大量光子，反复进行该过程，这将放大光学信号(optical signal)。通常，电化学发光分析中使用的标记物(labels)可以与用于产生标记的抗体或抗原的具有其他化学结构的抗体或抗原结分子结合。
现在可使用的电化学发光法主要使用三丙胺作为共反应物。三丙胺的缺点有难以在液态下处理、反应迟缓、需要高浓度、受电极物质的影响大、发光效率受限、毒性以及稳定性的限制等。
本发明人确认到在将固体化合物4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine，4-DMAP)用作电化学发光的共反应物时，很快参与到发光反应中，而且发光效率优秀。
因此，本发明提供包含由下述化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的电化学发光共反应物。
化学式I
在上述化学式I中，上述R1或R2各自可以相同或不同，并且表示选自由氢原子、卤素原子、C1～C6直链或支链或环状烷基、C1～C6烷氧基及C1～C6卤代烷基组成的组中的任一种。
在上述化学式I中，上述R1或R2各自可以相同或不同，并且表示选自由氢原子、卤素原子、C1～C4直链或支链或环状烷基、C1～C4烷氧基及C1～C4卤代烷基组成的组中的任一种。
优选地，上述R1或R2各自可以相同或不同，并且可以为C1～C4直链或支链烷基，或者可以为C1～C4卤代烷基。
更优选地，上述化学式I可以为4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine)。
并且，本发明提供电化学发光系统，包含：电化学电池，填充有包含上述共反应物及电化学发光标记物的电解质溶液；以及光电探测器(photodetector)，与上述电化学电池连接。
上述共反应物为前述具有化学式I的结构的化合物。
上述电化学发光标记物可以为选自由过渡金属络合物、发光有机半导体、量子点物质、钙钛矿纳米粒子、金属纳米粒子及碳纳米粒子组成的组中的一种以上，但不限定于此。
详细地，上述过渡金属化合物可以包含选自由钌(ruthenium，Ru)、铱(iridium，Ir)、铼(rhenium，Re)、铂(platinum，Pt)、锇(osmium，Os)、铜(copper，Cu)及铁(iron，Fe)组成的组中的一种以上。
详细地，上述离子性过渡金属络合物可以包括选自由三(2,2'-联吡啶)钌二(六氟磷酸)盐(tris(2,2'-bipyridine)ruthenium(II)bis(hexafluorophosphate)，Ru(bpy)3(PF6)2)、三(4,7-二苯基-1,10-邻菲咯啉)钌(II)双(六氟磷酸)盐(tris(4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline)ruthenium(II)bis(hexafluorophosphate)，Ru(dp-phen)3(PF6)2)、双(2-苯基吡啶)(2,2′-二吡啶)铱(III)(六氟磷酸)盐(bis(2-phenylpyridine)(2,2'-dipyridine)iridium(III)(hexafluorophosphate)，Ir(ppy)2(bpy)PF6)、双(2-苯基吡啶)(4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶)铱(III)(六氟磷酸)盐(bis(2-phenylpyridine)(4,4'-di-tert-butyl-2,2'-dipyridyl)iridium(III)(hexafluorophosphate)，Ir(dtbbpy)(ppy)2PF6)、4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基-双[2-(2',4'-二氟苯基)吡啶]铱(III)(六氟磷酸)盐(4'-di-tert-butyl-2,2'-dipyridyl-bis[2-(2',4'-difluorophenyl)pyridine]iridium(III)(hexafluorophosphate)，Ir(ppy-F2)2(dtbbpy)PF6)、双[5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶]吡啶甲酸铱(Iridium bis[5-(trifluoromethyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyridine]picolinate，Ir(ppy-(CF3)2)2(pico))、铱(III)(Tris[2-(p-tolyl)pyridine]iridium(III)，Ir(mppy)3)、1,10-[菲咯啉]铼(I)(六氟磷酸)盐(1,10-[phenanthroline]rhenium(I)(hexafluorophosphate)，Re(phen)PF6)、铂(II)粪卟啉(platinum(II)coproporphyrin，PtCP]以及三(2,2′-联吡啶)锇(II)(六氟磷酸)盐(tris(2,2'-bipyridine)osmium(II)(hexafluorophosphate)，Os(bpy)3(PF6)2)组成的组中的一种以上，但不限定于此。
详细地，上述发光有机半导体可以包含发光性单分子或高分子等的可发光共轭型有机半导体。详细地，可以包含鲁米诺(luminol)和红荧烯(rubrene)及其衍生物、蒽(anthracene)及其衍生物、芘(pyrene)及其衍生物、二环氧基苯基取代聚(1,4-苯撑乙烯)(decycloxyphenyl substituted poly(1,4-phenylene vinylene)，super yellow)、聚(2-甲氧基-5-(2-乙基己氧基)-1,4-苯撑乙烯)(poly(2-methoxy-5-(2-ethylhexyloxy)-1,4-phenylenevinylene)，MEH-PPV)、聚(2-甲氧基-5-(3′,7′-二甲基℃丁氧基)-1,4-苯撑乙烯)(poly(2-methoxy-5-(3′,7′-dimethyloctyloxy)-1,4-phenylenevinylene)，MEMO-PPV)以及聚(9,9-二辛基芴-替代苯并噻二唑)(poly(9,9-dioctylfluorene-alt-benzothiadiazole)，F8BT)组成的组中的一种以上，但不限定于此。
上述量子点物质可以包含13-15族或12-15族元素的无机化合物。详细地，包含上述无机化合物的量子点物质可以包含选自由硒化镉(CdSe)、硫化镉(CdS)、硒化锌(ZnSe)、磷化铟(InP)、硫化铅(PbS)及硒化铅(PbSe)组成的组中的一种以上，但不限定于此。
上述钙钛矿纳米粒子可以包含卤化物基钙钛矿。详细地，上述卤化物基钙钛矿可以由ABX3、A2BX6或A3B2X9的化学式来表示。在此情况下，上述A可以为有机阳离子或无机阳离子，上述B可以为金属阳离子，上述X可以为卤素银离子。
上述金属纳米粒子可以包含显出离散能级的1nm以下的尺寸的金属原子簇。详细地，可以包含金(Au)纳米粒子、银(Ag)、铜(Cu)或银(Ag)-金(Au)二元金属纳米粒子。
上述碳粒子可以包含石墨烯量子点(GQD)或碳量子点(CQD)，但不限定于此。
并且，上述电解质溶液可以包含：包含盐(salt)、水及有机溶剂的液体电解质；在高分子中溶解有盐的固体型电解质；包含高分子、盐、水、有机溶剂的凝胶型电解质；或者包含嵌段共聚物(block copolymer)及离子性液体(ionic liquid)的离子凝胶(ion gel)电解质。但不限定于此。上述盐为有机、无机离子化合物，可以为选自由磷酸盐、硝酸盐、盐酸盐、硫酸盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等组成的组中的一种以上或者两种以上的混合物，但不限定于此。
详细地，本发明的电化学发光系统中使用的电解质溶液可以为包含选自由磷酸盐缓冲溶液(phosphate buffer saline，PBS)、Tris缓冲溶液(Tris buffer solution)、乙腈(acetonitrile，ACN)、二氯甲烷(dichloromethane)、乙醇(ethanol)、甲醇(methanol)、四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)、二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)、碳酸乙烯酯(ethylene carbonate；EC)及碳酸丙烯酯(propylene carbonate；PC)组成的组中的一种以上的水或有机溶质的溶液，但不限定于此。
上述电解质溶液的pH可以为5至12，优选地，为7.4至10。
图1为示出用于进行本发明的电化学发光测定的电化学发光系统的一实例，包括包含电解质溶液的电化学电池、恒电位仪及光电倍增管(PMT)。在此情况下，光电倍增管与恒电位仪连接来同时驱动。因此，为了电化学发光测定，可以利用恒电位仪在电化学电池中诱导反应来引起电化学发光反应。为了电化学发光测定，可以通过使用恒电位仪和电化学发光测定软件来测定电化学发光的发光强度等。
构成上述电化学电池的电极可以包括工作电极、基准电极、工作电极、对电极，但不限定于此。
上述工作电极可以为选自由碳(carbon)、铂(platinum，Pt)、金(gold，Au)、银(silver，Ag)、镍(nickel，Ni)、不锈钢(stainless)、钯(palladium)、锡(tin)、铟(indium)及硅(silicon)元素组成的组中的一种以上电极，但不限定于此。
上述对电极选自由碳、铂、金、银、镍、不锈钢、钯、锡、铟及硅(silicon)元素组成的组中的一种以上电极，但不限定于此。
上述基准电极可以为选自由基于银的银样基准电极(Ag pseudo-reference)、Ag/AgCl电极、Ag/AgNO3电极、甘汞(mercury，Hg)电极、Hg/HgO电极及Hg2SO4组成的组中的一种以上电极，但不限定于此。
并且，本发明提供电化学发光系统的检测方法，包括：步骤(a)，向上述电化学发光系统内的电化学电池中放入包含试样的电解质溶液来反应；以及步骤(b)，使用基于电化学发光的检测仪测定上述步骤(a)的反应试样随输入电压的电化学发光强度来检测光学信号。
上述步骤(a)为向包含共反应物及作为电化学发光标记物的吡啶钌的电解质溶液放入试样来反应的步骤，上述试样可以为血清、尿液或组织液，但不限定于此。
上述步骤(b)为使用基于电化学发光的检测仪测定上述步骤(a)的反应试样随输入电位(或者电压)的电化学发光强度来检测光学信号的步骤。作为用于测定发光的装备的光电探测器有几种。作为一例，述光电探测器可以为基于硅、锗、锗-磷化物、铟-钾-砷化物、铅-硫化物的光电二极管(photodiode)；光电倍增管；电荷耦合器件(charge coupleddevice，CCD)；电子倍增电荷耦合器件(electron-multiplying charge coupled device，EMCCD)；以及科学性互补金属氧化物半导体(scientific complementary metal-oxide-semiconductor，sCMOS)组成的组中的一种以上，但不限定于此。
并且，本发明中可以提供通过电化学方法的电化学发光免疫分析检测方法。因此，本发明提供包含上述共反应物以及及电化学发光标记物的用于电化学发光免疫分析或分子诊断的试剂盒。
详细地，本发明的用于电化学发光免疫分析或分子诊断的试剂盒可以包含电解质溶液，上述电解质溶液可以为包含选自由磷酸盐缓冲溶液、Tris缓冲溶液、乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、碳酸乙烯酯及碳酸丙烯酯组成的组中的一种以上的水或有机溶质的溶液，但不限定于此。
上述电解质溶液的pH可以为5至12，优选地，为7.4至10。
并且，上述试剂盒可以包含大于0mM且小于等于20mM、大于0mM且小于等于15mM、大于0mM且小于等于或大于0mM且小于等于7mM浓度的4-二甲氨基吡啶。
作为本发明的一实例，为了标记抗原或抗体，可以使用包含钌化合物的电化学发光标记物并进行通过免疫反应及电化学发光反应的电化学发光免疫分析。为了在电极的表面进行以电化学微诱因的特异性化学发光反应，抗体(Ab)被作为电化学发光试剂的吡啶钌标记，载体(carrier)在样品中具有相应的抗原或抗体并涂层通过免疫反应的特定方式形成复合物的抗原或抗体。接合标记物的复合物通过分离技术从自由标记物(free labels)分离。抗原(Ag)或抗体(Ab)可以在电极中根据吡啶钌的发光强度定量或定性地检测出来。作为共反应物的吡啶衍生物向电化学电池流入，可以为了开始电化学发光而施加电压。
在将本发明的用于电化学发光免疫分析或分子诊断的试剂盒应用在诊断仪器时可以非常节约抗原及抗体的量。与使用三丙胺的情况相比，随着本发明的吡啶衍生物与吡啶钌之间的电化学反应的电化学发光强度优秀几乎20倍以上，即使使用相当少量的抗原及抗体也可以检测出，由此，也可以有效减少抗体的量。并且，试剂盒或分析仪器的价格也可以相对低廉。
并且，与使用三丙胺的情况相比，本发明的用于电化学发光免疫分析或分子诊断的试剂盒可以获得对于分析物的更为优秀的信号以及优秀的检测灵敏度。
如上所述，本发明的由化学式I表示的吡啶衍生物与作为电化学发光标记物的吡啶钌共反应来显著提高发光强度，从而可以在免疫分析法体外诊断仪器中广泛应用。
以下，提出实施例来帮助对本发明的理解。但下述实施例的提供及用于更容易理解本发明，本发明的内容不限定于下述实施例。
实验例.共同实验及测定方法
在实施例的电化学发光检测装置中开始电化学发光测定之前，先使用洗涤液(使用乙醇及水，以及使用氮气(N2)干燥)来洗涤。工作电极表面也使用氧化铝(0.05μm)浆研磨后，使用去离子水(DI)和乙醇的混合物(1∶1，v/v)在五分钟内超声波处理并漂洗后，使用氮气干燥。
洗涤后，使用电解质溶液填充电化学电池后附着于光电倍增管。然后，向工作电极与基准电极之间供应电源来施加电压，通过这种方式通过控制信号向电池的液体试样充电预先设定的电流，从而在工作电极中开始反应。在工作电极中生成的电化学发光的光通过光电倍增管，电化学发光的光从对工作电极的电化学发光反应被与电化学电池上相邻配制的光电倍增管等光学检测仪器感知。并且，本体被不以马库什形式的图像示出的暗室环境完全包裹，通过这种方式，光电倍增管可以在不受外界干涉的情况下接收电化学发光的光。
图1为示出用于进行本发明的电化学发光测定的电化学发光系统的一实例，为了电化学发光测定，可以利用恒电位仪在电化学电池中诱导反应，可以通过使用恒电位仪和电化学发光测定软件来测定电化学发光的发光强度等。
详细地，本发明人调查通过实验发现的新共反应物4-二甲氨基吡啶的性能和有影响力的参数并与作为现有的共反应物的三丙胺及二丁基乙醇胺(DBAE)比较性能。电化学发光的测定通过向电池供应7mL的电解质并向电极施加电位来进行，使用光电倍增管记录电化学发光的强度。
同时，通过电位控制的电化学发光检测方法是通过以0.1V/sec的速度将电位从0V扫描至1.6V的方式来进行的。上述电压值分配在工作电极(玻璃碳电极、铂电极或金电极)与基准电极(Ag/AgCl或Ag/Ag+)之间。接下来罗列所有重要的参数。
实施例1.确认多种电化学发光共反应物的电化学活动
分别准备作为电化学发光标记物的吡啶钌、作为电化学发光共反应物的三丙胺、二丁基乙醇胺(dimethyl ethanolamine，DBAE)、4-二甲氨基吡啶以及作为溶剂的磷酸盐缓冲溶液(PBS)、乙腈(ACN)。将它们混合来制备各个样品，对于这些样品，测定循环伏安曲线图(cyclic voltammogram，CV)及电化学发光并记录。在此情况下，使用恒电位仪进行实验。电压扫描以0.1V/s的速度从0.0V开始。在此情况下，使用玻璃碳电极、铂电极及银电极作为工作电极(Working electrode)，使用Ag/AgCl或Ag/AgNO3作为基准电极(Workingelectrode)。上限电压为1.6V，低的电压界限为0V，最终电压为0V。测定多种电化学发光共反应物的电化学活动如图2至图5所示。
图2及图3为在磷酸盐缓冲溶液内从0V到1.6V之间的周期性电位扫描期间对使用玻璃碳材质作为工作电极的Ru(bpy)3 2+/TPrA及Ru(bpy)3 2+/4-DMAP的电化学发光系统测定循环伏安曲线图及电化学发光强度并分别示出的结果。通过图2及图3的结果可以确定，Ru(bpy)3 2+/4-DMAP的电化学发光强度比Ru(bpy)3 2+/TPrA高。
另一方面，图4及图5为在磷酸盐缓冲溶液内从0V到1.6V之间的周期性电位扫描期间对使用铂材质作为工作电极的Ru(bpy)3 2+/TPrA及Ru(bpy)3 2+/4-DMAP的电化学发光系统测定循环伏安曲线图及电化学发光强度并分别示出的结果。
通过图4及图5的结果可以确认，Ru(bpy)3 2+/4-DMAP的正极电流比Ru(bpy)3 2+/TPrA的正极电流高。并且，Ru(bpy)3 2+/4-DMAP的电化学发光强度比Ru(bpy)3 2+/TPrA的电化学发光强度显著高。
通过这样的结果可以确认，铂电极在磷酸盐缓冲溶液内是最有利于4-二甲氨基吡啶氧化的工作电极，而玻璃碳电极紧随其后。
实施例2.随电化学发光共反应物的浓度的电化学发光特性
在使磷酸盐缓冲溶液内的样品的Ru(bpy)3 2+保持规定浓度的同时，以不同的作为电化学发光共反应物的4-二甲氨基吡啶的浓度来准备样品溶液。电压扫描使用与实施例1中记述的相同的过程来进行，对于电化学发光共反应物的各浓度，判读3次电化学强度来测定。测定结果如图6所示。
图6为在使用铂电极作为工作电极的情况下，测定随4-二甲氨基吡啶浓度的电化学发光强度的结果。在大于0mM至小于等于5mM的浓度范围内使用4-二甲氨基吡啶时可以确认电化学发光强度极限增加。然而，若4-二甲氨基吡啶浓度高于5mM，则电化学发光强度减少，从而可以确认最佳的浓度为5mM以下。另一方面，在三丙胺的情况下，可以确认若三丙胺的浓度增加，则电化学发光强度继续增加。
通过这样的结果可以确认，在使用4-二甲氨基吡啶作为电化学共反应物质的情况下，以大于0mM且小于等于5mM的浓度范围来使用具有最优秀的发光强度。
实施例3.电化学发光共反应物随多种吡啶钌浓度的电化学发光特性
准备包含具有多种浓度的Ru(bpy)3 2+的磷酸盐缓冲溶液。电压扫描使用与实施例1中记述的相同的过程。测定随Ru(bpy)3 2+的各不同浓度的电化学发光强度，结果如图7所示。通过图7的结果可以确认，使用铂电极作为工作电极并使用10μm的Ru(bpy)3 2+及7mM的4-二甲氨基吡啶来测定电化学发光时，示出强度最高，若4-二甲氨基吡啶的浓度超过7mM，则强度减少。
综合来看，可知在包含10μm的Ru(bpy)3 2+的磷酸盐缓冲溶液中，作为共反应物的4-二甲氨基吡啶的使用浓度以7mM左右为最佳。
实施例4.电化学发光共反应物随pH的电化学发光特性
在多种pH值中确认电化学发光共反应物的电化学发光特性。除pH从5变化到12以外，对于包含规定浓度的Ru(bpy)3 2+的磷酸盐缓冲溶液样品，测定随电化学发光共反应物的电化学发光。以与实施例1中的技术相同的过程扫描电压。对于不同的pH值，测定3次电化学发光强度，结果如图8所示。
图8为在不同pH值下调查4-二甲氨基吡啶性能的结果，可以确认在使用1μM的Ru(bpy)3 2+和5mM的4-二甲氨基吡啶时，pH7.4至10的范围为用于4-二甲氨基吡啶性能的最佳pH范围。相似地，在使用10μm的Ru(bpy)3 2+及7mM的4-二甲氨基吡啶时，可以观察到在pH值小于7.4以及10以上时，电化学发光强度弱。因此，可以确认最佳的pH为7.4至10。
实施例5.电化学发光共反应物在多种溶剂中的电化学发光特性使用乙腈溶液替代磷酸盐缓冲溶液来准备样品。
图9为使用乙腈溶液替代磷酸盐缓冲溶液来测定电化学发光强度的结果。在分别使用玻璃碳电极(图9的A部分)、铂电极(图9的B部分)及金电极(图9的C部分)作为工作电极时，可以确认在比较低的浓度的3mM、5mM、7mM中，Ru(bpy)3 2+/4-DMAP的电化学发光强度比Ru(bpy)3 2+/TPrA高。
实施例6.电化学发光共反应物随多种发光物质的电化学发光特性
分别将作为电化学发光标记物的基于铱的过渡金属络合物双[5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶]吡啶甲酸铱、双(2-苯基吡啶)(4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶)铱(III)(六氟磷酸)盐、三[2-(对甲苯基)吡啶]铱(III)(Tris[2-(p-tolyl)pyridine]iridium(III)，Ir(mppy)3)及4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine，4-DMAP)以及作为支撑电解质的四丁基六氟磷酸铵(tetrabutylammonium hexafluorophosphate，TBAPF6)与乙腈混合来制备各样品。由于这些样品的发光特性对氧气及水分的影响非常敏感，因此在氮气环境的手套箱中进行。
对于这些样品，测定线性扫描电位曲线及电化学发光并记录。扫描以0.1V/s的速度从0.0V开始，在2.0V以内的电压范围中扫描。在此情况下，使用玻璃碳电极作为工作电极，使用Ag/Ag+(3M的AgNO3)作为基准电极，使用铂作为辅助电极，结果如图10所示。
图10为在乙腈溶液中使用4-二甲氨基吡啶作为共反应物及过渡金属络合物并使用玻璃碳作为工作电极的情况下示出线性扫描电位曲线及电化学发光强度的结果。通过图10的结果确认到，在使用铱基过渡金属络合物作为电化学发光标记物的情况下，也示出高的电化学发光强度，正极电流也高。
通过这样的结果可知，电化学发光标记物可以使用多种过渡金属络合物。
实施例7.比较利用电化学发光共反应物时随吡啶钌的浓度的电化学发光检测曲线
分别准备包含7mM浓度的共反应物的磷酸盐缓冲溶液，观察变化Ru(bpy)3 2+的浓度时发生的电化学发光信号。电压扫描使用与实施例1中记述的相同的过程来进行。在各个条件下判读电化学发光强度3次来测定。
图11为在使用4-二甲氨基吡啶和三丙胺作为共反应物的各溶液中随Ru(bpy)3 2+的浓度发生的电化学发光强度。在三丙胺共反应物的情况下(右边，黑色的曲线)，可以在0nM-10nM浓度范围的Ru(bpy)3 2+中获得电化学发光检测信号，Ru(bpy)3 2+的检测限(Limit ofDetection，LOD)示出为0.63nM(630pM)。相反，在4-二甲氨基吡啶的情况下，在0nM-0.1nM浓度的Ru(bpy)3 2+中示出高的电化学发光信号，检测限为0.0415nM(41.5pM)，示出比三丙胺优秀15倍以上的检测灵敏度。
通过上述结果可知，可以在比三丙胺更低浓度的发光体中提供电化学发光信号，可以通过此在免疫诊断或分子诊断中使用时提供更为优秀的检测灵敏度。
实施例8.比较利用电化学发光共反应物时随Ru(bpy)3 2+的浓度的电化学发光检测曲线
分别使用4-二甲氨基吡啶和三丙胺作为共反应物来对存在于人唾液中的“重症急性呼吸综合征(SARS-CoV-2)中和抗体(anti-SARS-CoV-2)”进行电化学发光免疫诊断。收集十个接种疫苗的人的唾液标本，实施共3个步骤的电化学免疫分析。步骤i)，将30μL的经离心分离的人唾液(human saliva)的上清液与预先准备的附着有SARS-CoV-2抗原的磁珠(magnetiCbead，2μm直径)试剂(捕获试剂)混合。在该步骤中，人唾液中存在的中和抗体与预先固定于磁珠的抗原形成三明治免疫偶联物。步骤ii)，培养(incubation，37℃)该混合液30分钟后，只取磁珠并使用磷酸盐缓冲溶液洗涤2次。然后，将其与30uL的附着有Ru(bpy)3 2+标记物的5μg/mL的人(human)IgG抗体试剂(电化学发光信号发生试剂)混合。步骤iii)，最后，在上述步骤ii)的混合液中只取磁珠，捕获到金印刷电极上。向电极表面的磁珠滴下7mM的二甲氨基吡啶(DMAP)或7mM的三丙胺缓冲溶液(磷酸盐缓冲溶液)并分别施加电压来测定电化学发光信号。
图12示出在对利用接种疫苗的10人的唾液样品的anti-SARS-CoV-2中和抗体进行的电化学免疫诊断中，使用4-二甲氨基吡啶作为共反应物时与使用三丙胺作为共反应物时测定的电化学发光信号的强度。结果可知，在对相同的10个唾液试样使用4-二甲氨基吡啶作为共反应物时，示出比三丙胺优秀15倍以上的检测信号。
通过此可知，在电化学发光免疫诊断或分子诊断中使用4-二甲氨基吡啶作为共反应物时可以获得更优秀的检测灵敏度。
因此，可以确认本发明的由化学式I表示的吡啶衍生物与吡啶钌之间的发光强度比使用三丙胺时获得的发光灵敏度优秀最少20倍以上。因此，可以替代现有的共反应物三丙胺，可以通过调节用于发光的电压来改善发光效率，从而可以提供在免疫分析法等多种生物体分析中广泛应用的潜在性。
以上，详细记述了本发明的特定部分，本发明所属技术领域的普通技术人员应该明白的是，这些具体的记述仅为本发明优选实例而已，本发明的范围不限定于这些实例。因此，本发明的示值范围应由随附的发明要求保护范围及其等价物来定义。
Claims (13)
1.一种电化学发光用共反应物，其特征在于，
包含由下述化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，
化学式I：
在上述化学式I中，上述R1或R2各自能够相同或不同，并且表示选自由氢原子、卤素原子、C1～C6直链或支链或环状烷基、C1～C6烷氧基及C1～C6卤代烷基组成的组中的任一种。
2.根据权利要求1所述的电化学发光用共反应物，其特征在于，上述R1或R2各自能够相同或不同，并且为C1～C4直链或支链烷基或者C1～C4卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的电化学发光用共反应物，其特征在于，上述化学式I为4-二甲氨基吡啶。
4.一种电化学发光系统，其特征在于，包括：
电化学电池，填充有包含权利要求1至3中任一项所述的电化学发光用共反应物和电化学发光标记物的电解质溶液；以及
光电探测器，与上述电化学电池连接。
5.根据权利要求4所述的电化学发光系统，其特征在于，上述电化学电池包含选自由碳、铂、金、银、镍、不锈钢、钯、锡、铟及硅元素组成的组中的一种以上工作电极。
6.根据权利要求4所述的电化学发光系统，其特征在于，上述电解质溶液为选自由磷酸盐缓冲溶液、乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、碳酸乙烯酯及碳酸丙烯酯组成的组中的一种以上。
7.根据权利要求4所述的电化学发光系统，其特征在于，上述电解质溶液的pH为5至12。
8.根据权利要求4所述的电化学发光系统，其特征在于，上述电化学发光标记物为选自由过渡金属络合物、发光有机半导体、量子点物质、钙钛矿纳米粒子、金属纳米粒子及碳纳米粒子组成的组中的一种以上。
9.一种电化学发光系统的检测方法，其特征在于，包括：
步骤(a)，向权利要求4所述的电化学发光系统内的电化学电池中放入包含试样的电解质溶液来反应；以及
步骤(b)，使用基于电化学发光的检测仪测定上述步骤(a)的反应试样随输入电压的电化学发光强度来检测光学信号。
10.一种用于电化学发光免疫分析或分子诊断的试剂盒，其特征在于，包含：
权利要求1至3中任一项所述的电化学发光用共反应物；以及
电化学发光标记物。
11.根据权利要求10所述的用于电化学发光免疫分析或分子诊断的试剂盒，其特征在于，上述试剂盒包含选自由磷酸盐缓冲溶液、乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、碳酸乙烯酯及碳酸丙烯酯组成的组中的一种以上电解质溶液。
12.根据权利要求11所述的用于电化学发光免疫分析或分子诊断的试剂盒，其特征在于，上述电解质溶液的pH为5至12。
13.根据权利要求10所述的用于电化学发光免疫分析或分子诊断的试剂盒，其特征在于，上述试剂盒包含浓度大于0mM且小于等于20mM的4-二甲氨基吡啶。
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2022
- 2022-02-23 CN CN202280017202.XA patent/CN117279894A/zh active Pending
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