CN102212198B - 双臂星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及双臂星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物及制备方法，以先臂后核法合成表面含阳离子基团、内核为疏水结构的星形两亲性聚合物。以丁炔醇与2-溴异丁酰溴的酯化反应产物2-溴异丁酸丁炔醇酯为引发剂，溴化亚铜1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺为催化体系通过原子转移自由基聚合合成含端炔基官能团的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；以叠氮化三溴新戊醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，通过丙交酯开环聚合法合成具有叠氮官能团的聚乳酸，所得产物与对苯二甲酰氯进行酯化反应合成两端都含有叠氮官能团的聚乳酸；将聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯臂与具有叠氮官能团的聚乳酸偶联，得到A2(B3)2型星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物。本发明制备的共聚物相容性好、稳定性好，是基因与药物同载的潜在载体，在抗肿瘤药物载体方面有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于分子生物医药材料领域，具体涉及一种可用于同时传递化疗药物与基因的星形聚合物的制备方法。
背景技术
聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一，是一种无毒、无刺激性的完全生物降解材料，其主链含有不稳定易被水解或酶解的化学键，在体内降解为乳酸能参与人体代谢，易从体内排出而不积蓄，具有低的免疫原性和良好的生物相容性，可安全用于体内，因此，常被用作可生物降解的药物载体。
甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)是一种多功能的水溶性单体，具有烯烃、胺类化合物的特性，可用作非水分散性抗静电剂、含氯聚合物稳定剂、乳化剂以及阳离子沉淀剂等。以DMAEMA为单体可以合成大小和价态均一的聚合物分子，由其制备的高聚物PDMAEMA在水溶液中显示出pH和温度响应性及良好的生物相容性。PDMAEMA分子结构中同时存在亲水性的叔胺基、羰基和疏水性的烷基基团，且两类基团在空间结构上互相匹配，当体系温度或pH改变时可造成氢键的形成与破坏，从而产生了高分子相态的变化。
聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)作为基因载体，能很好地亲合DNA，在不同细胞中起媒介传递作用，而且它也是一种有效的转染体。它可以保护质粒被核酸酶降解，并且细胞转染时与细胞膜的反应较小，具有生物相容性、抗凝血功能，可以广泛地用在药物靶向和缓释、DNA传送载体及生物相容性材料等方面，因此它在生物医学材料上有着广阔的的应用前景。
两亲性嵌段共聚物在水中溶解后可自发形成由亲水性外壳和疏水性内核组成的高分子胶束，胶束直径在纳米级范围(＜200nm)，疏水嵌段组成的核可以用作微药库，完成对药物的增溶和包裹。由于大多数药物是疏水的，它们可以通过化学键合或者物理包埋的方式结合到胶束的核内，形成纳米聚合物胶束载体系统。
发明内容
本发明的目的是提供双臂星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物的制备方法。该制备方法结合开环聚合法、原子转移自由基聚合法和点击化学法，合成双臂星形两亲性聚乳酸-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物，它是一种表面含阳离子基团、内核为疏水结构的星形两亲性聚合物。该共聚物核可以包载疏水性化疗药物，带阳离子基团的壳可以静电复合基因，从而实现化疗药物与基因的同载。
所述共聚物的结构式如下：
其中：
本发明的技术方案：双臂星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物的制备方法，可以采用如下步骤：
a)端炔基PDMAEMA的合成：取0.1～10ml丁炔醇和0.1～15ml 2-溴异丁酰溴溶于1～100ml二氯乙烷中，加入0.1～5ml三乙胺，冰浴条件下反应1～5h，合成了端炔基小分子引发剂；取1～10g的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯加入到容器中，按[引发剂]/[CuBr]/[配体]＝1∶0.1～10∶0.1～20配比，再加入前面合成的含端炔基的引发剂、催化剂溴化亚铜和1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺(HMTETA)，在无水无氧的条件下，聚合温度为50～80℃，反应15～30小时，反应合成了含端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；
以上反应的方程式如下：
b)开环聚合法合成叠氮化聚乳酸
先进行叠氮化三溴新戊醇的制备，取0.1～5g三溴新戊醇与0.1～10g叠氮化钠溶于10～100mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，通惰性气体，在50～80℃下反应1～5d，得到叠氮化的三溴新戊醇；然后取1～10g干燥过的D，L-丙交酯置于反应管中，以叠氮化三溴新戊醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂(催化剂的用量与丙交酯单体摩尔质量比为100～2000∶1)；反应管置于100～150℃下，通惰性气体，反应10～15h，开环聚合制备叠氮化的聚乳酸，叠氮化的聚乳酸的1H-NMR谱图见附图1；
以上反应的方程式如下：
c)双臂叠氮化聚乳酸的合成
将1.0～5.0g聚乳酸加入到装有四氢呋喃的已干燥预处理的反应容器中，按配比加入10～100μl的三乙胺，打开磁力搅拌，室温下活化1～10h后放置于冰浴中；称取10～50mg的对苯二甲酰氯溶于四氢呋喃，加入到恒压滴液漏斗中，缓慢滴加到反应容器中，冰浴条件反应1～5h后，置于室温下过夜后停止反应；过滤除三乙胺盐，在去离子水/氯仿体系中萃取三次后，旋蒸浓缩，在无水甲醇中沉淀，干燥后得到双臂叠氮化聚乳酸；
以上反应过程如下：
d)点击化学法合成星形SPLA-b-PDMAEMA聚合物
点击化学法合成星形SPLA-b-PDMAEMA聚合物：按双臂聚乳酸/CuBr/配体的摩尔比为1∶3～10∶5～20的比例将双臂聚乳酸、溴化亚铜和配体加入到反应管中，再加入过量的含端炔基的PDMAEMA和5～20ml四氢呋喃，在抽真空条件下将反应管密封，将其置于油浴中30～60℃反应10～20h，合成了A2(B3)2型星形两亲性聚乳酸-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物；各种臂长的共聚物的1H-NMR谱图见附图2；
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：
本发明技术方案采用的原料来源广泛；合成的星形共聚物同时具备两亲性、生物相容性、可降解性质；由于星形聚合物较低的流体力学体积，利用这种星形共聚物制备的微粒，具有更好的稳定性，有利于药物的包封和传递；带阳离子基团的壳可以静电复合基因，达到传递基因的效果，从而实现药物与基因同载。
附图说明
图1为含三个叠氮端基的聚乳酸1H-NMR谱图
图2为实施例中制备的不同臂长的SPLA-b-PDMAEMA的1H-NMR谱图
图3为实施例1制备的SPLA-b-PDMAEMA纳米粒子TEM照片
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。
实施例1聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯臂分子量为4000的星形嵌段聚合物的制备
(1)ATRP法合成端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：
(a)取1ml丁炔醇和10ml 2-溴异丁酰溴溶于15ml二氯乙烷中，加入1.84ml三乙胺，冰浴条件下反应3h，合成了端炔基小分子引发剂，提纯得到无色透明液体，装入小瓶中密封存至干燥器中备用；
(b)取4.0g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)加入反应管中，按[引发剂]/[CuBr]/[配体]＝1∶1∶1.2配比，再加入前面合成的含端炔基的引发剂、催化剂溴化亚铜和1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺(HMTETA)，在真空条件下，60℃反应20h，合成了端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，加入大量四氢呋喃稀释终止反应，将溶液过用中性三氧化二铝颗粒(100～200目)填充的柱子，除去产物聚合物中的铜盐以及一些络合物，旋蒸后在冰的正己烷中沉淀，真空干燥48h得白色固体产物。
(2)开环聚合法合成叠氮化聚乳酸：
(a)叠氮化三溴新戊醇的制备，取5g三溴新戊醇和6g叠氮化钠溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，通氮气，在70℃下反应3d，将三溴新戊醇中的三个溴原子完全叠氮化；反应停止后，得到产物先过滤除去过量未反应的叠氮化钠，再减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，然后溶解到精制的二氯甲烷中，在去离子水中萃取三次除反应生成的溴化钠以及残留的溶剂N，N-二甲基甲酰胺；将适量的无水氯化钙颗粒加入到上述二氯甲烷溶液中，50℃加热回流12h后停止加热，冷却至室温，过滤除去氯化钙，所得液体清澈透明，旋蒸除去氯仿，得到产物存入真空烘箱中干燥；
(b)取6g干燥过的D，L-丙交酯置于反应管中，对反应管依次抽真空、充氩气，以叠氮化三溴新戊醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，催化剂的用量与丙交酯单体摩尔质量比为500∶1；在无水无氧条件下，130℃下，反应12h，开环聚合制备叠氮化的聚乳酸。反应完毕后打开反应管，加入氯仿稀释到合适的浓度，在大量的无水甲醇中进行沉淀，重复操作三次后置于于真空干燥箱中干燥48h，得到略带黄色固体。
(3)双臂叠氮化聚乳酸的合成：
将2.0g聚乳酸加入到装有四氢呋喃的已干燥预处理的三口烧瓶中，按配比加入48.2μl三乙胺(三乙胺与聚乳酸的摩尔比大于1)，打开磁力搅拌，室温下活化一小时后放置于冰浴中；准确称取27.2mg的对苯二甲酰氯溶于10ml四氢呋喃，加入到恒压滴液漏斗，缓慢滴加到三口烧瓶中，约一小时滴加完毕，冰浴条件反应3h后，置于室温下过夜后停止反应；过滤除三乙胺盐，在去离子水/氯仿体系中萃取三次后，旋蒸浓缩，在无水甲醇中沉淀，真空烘箱中干燥48h，得到略带黄色固体。
(4)点击化学法合成星形SPLA-b-PDMAEMA聚合物：
按双臂聚乳酸/CuBr/配体的摩尔比为1∶3.3∶9.9的比例将0.26g双臂聚乳酸、溴化亚铜和配体加入到反应管中，再加入过量的含端炔基的PDMAEMA，在氩气保护下加入8ml四氢呋喃，在抽真空下将反应管密封，将其置于油浴中35℃反应12h，合成了A2(B3)2型星形两亲性聚乳酸-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物。
制备得到的聚合物在药物缓释系统、组织过程和包装等领域具有广泛的应用价值。将该制备得到的聚合物通过自组装获得纳米尺寸的微粒，TEM图片见附图3，其可用于药物与基因的传递。
实施例2聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯臂分子量为6000的星形嵌段聚合物的制备
(1)ATRP法合成端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：
(a)取0.1ml丁炔醇和0.1ml 2-溴异丁酰溴溶于1ml二氯乙烷中，加入1ml三乙胺，在冰浴条件下反应5h，合成了端炔基小分子引发剂，提纯得到无色透明液体，装入小瓶中密封存至干燥器中备用；
(b)取6.0g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)于反应管中，按[引发剂]/[CuBr]/[配体]＝1∶0.1∶0.1配比，加入合成的含端炔基的引发剂、催化剂溴化亚铜、1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺(HMTETA)，在真空条件下，50℃反应30h，合成了端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，加入大量四氢呋喃稀释终止反应，将溶液过用中性三氧化二铝颗粒(100～200目)填充的柱子，除去产物聚合物中的铜盐以及一些络合物，旋蒸后在冰的正己烷中沉淀，真空干燥48h得白色固体产物。
(2)开环聚合法合成叠氮化聚乳酸：
(a)先进行叠氮化三溴新戊醇的制备，取0.1g三溴新戊醇和0.1g叠氮化钠溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，通氮气，在50℃下反应5d，将三溴新戊醇中的三个溴原子完全叠氮化；反应停止后，得到产物先过滤除去过量未反应的叠氮化钠，再减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，然后溶解到精制的二氯甲烷中，在去离子水中萃取三次除反应生成的溴化钠以及残留的溶剂N，N-二甲基甲酰胺；将适量的无水氯化钙颗粒加入到上述二氯甲烷溶液中，50℃加热回流12h后停止加热，冷却至室温，过滤除去氯化钙，所得液体清澈透明，旋蒸除去氯仿，得到产物存入真空烘箱中干燥；
(b)取1g干燥过的D，L-丙交酯置于反应管中，对反应管依次抽真空、充氩气，以叠氮化三溴新戊醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，催化剂的用量与丙交酯单体摩尔质量比为100∶1；在无水无氧条件下，100℃下，反应15h，开环聚合制备叠氮化的聚乳酸。反应完毕后打开反应管，加入氯仿稀释到合适的浓度，在大量的无水甲醇中进行沉淀，重复操作三次后置于于真空干燥箱中干燥48h，得到略带黄色固体。
(3)双臂叠氮化聚乳酸的合成：将1.0g聚乳酸加入到装有四氢呋喃的已干燥预处理的三口烧瓶中，按配比加入10μl三乙胺(三乙胺与聚乳酸的摩尔比大于1)，打开磁力搅拌，室温下活化一小时后放置于冰浴中；准确称取10mg的对苯二甲酰氯溶于20ml四氢呋喃，加入到恒压滴液漏斗，缓慢滴加到三口烧瓶中，约一小时滴加完毕，冰浴条件反应3h后，置于室温下过夜后停止反应；过滤除三乙胺盐，在去离子水/氯仿体系中萃取三次后，旋蒸浓缩，在无水甲醇中沉淀，真空烘箱中干燥48h，得到略带黄色固体。
(4)点击化学法合成星形SPLA-b-PDMAEMA聚合物：按双臂聚乳酸/CuBr/配体的摩尔比为1∶3∶5的比例将双臂聚乳酸、溴化亚铜和配体加入到反应管中，再加入过量的含端炔基的PDMAEMA，在氩气保护下加入5ml四氢呋喃，在抽真空下将反应管密封，将其置于油浴中30℃反应20h，合成了A2(B3)2型星形两亲性聚乳酸-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物。
实施例3聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯臂分子量为8000的星形嵌段聚合物的制备
(1)ATRP法合成端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：
(a)取10ml丁炔醇和15ml 2-溴异丁酰溴溶于100ml二氯乙烷中，加入5ml三乙胺，冰浴条件下反应1h，合成了端炔基小分子引发剂，提纯得到无色透明液体，装入小瓶中密封存至干燥器中备用；
(b)取8.0g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)于反应管中，按[引发剂]/[CuBr]/[配体]＝1∶10∶20配比，加入一定量的合成的含端炔基的引发剂、催化剂溴化亚铜、1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺(HMTETA)，在真空条件下，80℃反应15h，合成了端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，加入大量四氢呋喃稀释终止反应，将溶液过用中性三氧化二铝颗粒(100～200目)填充的柱子，除去产物聚合物中的铜盐以及一些络合物，旋蒸后在冰的正己烷中沉淀，真空干燥48h得白色固体产物。
(2)开环聚合法合成叠氮化聚乳酸：
(a)先进行叠氮化三溴新戊醇的制备，取5.0g三溴新戊醇和10.0g叠氮化钠溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，通氮气，在80℃下反应1d，将三溴新戊醇中的三个溴原子完全叠氮化；反应停止后，得到产物先过滤除去过量未反应的叠氮化钠，再减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，然后溶解到精制的二氯甲烷中，在去离子水中萃取三次除反应生成的溴化钠以及残留的溶剂N，N-二甲基甲酰胺；将适量的无水氯化钙颗粒加入到上述二氯甲烷溶液中，50℃加热回流12h后停止加热，冷却至室温，过滤除去氯化钙，所得液体清澈透明，旋蒸除去氯仿，得到产物存入真空烘箱中干燥；
(b)取10.0g干燥过的D，L-丙交酯置于反应管中，对反应管依次抽真空、充氩气，以叠氮化三溴新戊醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，催化剂的用量与丙交酯单体摩尔质量比为2000∶1；在无水无氧条件下，150℃下，反应10h，开环聚合制备叠氮化的聚乳酸。反应完毕后打开反应管，加入氯仿稀释到合适的浓度，在大量的无水甲醇中进行沉淀，重复操作三次后置于于真空干燥箱中干燥48h，得到略带黄色固体。
(3)双臂叠氮化聚乳酸的合成：将5.0g聚乳酸加入到装有四氢呋喃的已干燥预处理的三口烧瓶中，按配比加入100μl三乙胺(三乙胺与聚乳酸的摩尔比大于1)，打开磁力搅拌，室温下活化一小时后放置于冰浴中；准确称取50mg的对苯二甲酰氯溶于50ml四氢呋喃，加入到恒压滴液漏斗，缓慢滴加到三口烧瓶中，约一小时滴加完毕，冰浴条件反应5h后，置于室温下过夜后停止反应；过滤除去三乙胺盐，在去离子水/氯仿体系中萃取三次后，旋蒸浓缩，在无水甲醇中沉淀，真空烘箱中干燥48h，得到略带黄色固体。
(4)点击化学法合成星形SPLA-b-PDMAEMA聚合物：按双臂聚乳酸/CuBr/配体的摩尔比为1∶10∶20的比例将双臂聚乳酸、溴化亚铜和配体加入到反应管中，再加入过量的含端炔基的PDMAEMA，在氩气保护下加入20ml四氢呋喃，在抽真空下将反应管密封，将其置于油浴中60℃反应10h，合成了A2(B3)2型星形两亲性聚乳酸-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物。
Claims (6)
1.双臂星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物，其特征在于所述共聚物的结构式如下：
其中：
2.双臂星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括下列步骤：
（1）ATRP法合成端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：取0.1～10ml丁炔醇和0.1～15ml 2-溴异丁酰溴溶于1～100ml二氯乙烷中，加入0.1～5ml三乙胺，冰浴条件下反应1～5h，合成了端炔基小分子引发剂；取1～10g的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯加入到容器中，按[引发剂]/[CuBr]/[1，1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺]＝1：0.1～10：0.1～20配比，再加入前面合成的含端炔基的引发剂、催化剂溴化亚铜和1，1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺（HMTETA），在无水无氧的条件下，聚合温度为50～80℃，反应15～30小时，反应合成了含端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；
（2）开环聚合法合成叠氮化聚乳酸：将0.1～5.0g三溴新戊醇与0.1～10g叠氮化钠溶于10～100mlN，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，通惰性气体，在50～80℃下反应1～5d，将三溴新戊醇中的三个溴原子完全叠氮化；然后将1～10g干燥过的D，L-丙交酯置于反应管中，以前面合成的叠氮化三溴新戊醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，催化剂的用量与D，L-丙交酯单体摩尔质量比为100～2000：1，100～150℃下，反应10～15h，反应得到叠氮化的聚乳酸；
（3）双臂叠氮化聚乳酸的合成：将1.0～5.0g聚乳酸加入到装有四氢呋喃的已干燥预 处理的三口烧瓶中，按配比加入10～100μl三乙胺，打开磁力搅拌，室温下活化1～10h后放置于冰浴中；准确称取10～50mg的对苯二甲酰氯溶于10～50ml四氢呋喃中，加入到恒压滴液漏斗，缓慢滴加到三口烧瓶中，约一小时滴加完毕，冰浴条件反应1～5h后，置于室温下过夜后停止反应；过滤除去三乙胺盐，在去离子水/氯仿体系中萃取三次后，旋蒸浓缩，在无水甲醇中沉淀，干燥后得到双臂叠氮化聚乳酸；
（4）点击化学法合成星形SPLA-b-PDMAEMA聚合物：按双臂叠氮化聚乳酸/CuBr/配体的摩尔比为1：3～10：5～20的比例将双臂叠氮化聚乳酸、溴化亚铜和配体加入到反应管中，再加入过量的含端炔基的PDMAEMA，5～20ml四氢呋喃，将反应管抽真空后置于油浴中30～60℃反应10～20h，合成了A2(B3)2型星形两亲性SPLA-b-PDMAEMA聚合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的丁炔醇用丙炔醇，甲基戊炔醇，二甲基己炔醇代替。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的通过改变单体DMAEMA与小分子引发剂初始投料比，可以获得一系列不同臂长的星形共聚物。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的制备的含端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的分子量为2000～20000。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的制备的叠氮化聚乳酸的分子量为2000～10000。
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| Publication number | Publication date |
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| CN102212198A (zh) | 2011-10-12 |
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