CN102210869B - 四氢嘧啶及其衍生物在制备透皮吸收促进剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了四氢嘧啶及其衍生物的一种新用途：本发明的发明人在进行四氢嘧啶相关实验时，惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物有极强的透皮吸收促进作用，其安全性较高。因此，可以以四氢嘧啶或其衍生物为原料制备透皮吸收促进剂。本发明还提供了一种透皮吸收促进剂，是由水，以及四氢嘧啶或其衍生物组成的，其中，四氢嘧啶或其衍生物的质量浓度为2％。所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。经实验证明，其透过速率显著快于常用透皮吸收促进剂氮酮丙二醇溶液和月桂氮酮-丙二醇溶液。

Description

四氢嘧啶及其衍生物在制备透皮吸收促进剂中的应用
技术领域
本发明涉及四氢嘧啶羧酸及其衍生物在制备透皮吸收促进剂中的应用。
背景技术
透皮给药可以避免首过效应和胃肠道因素对药物吸收的影响，具有恒速释药、使用方便、安全、可降低药物毒副作用等优点。近年来，透皮给药系统的研究和开发得到了迅速发展，如外用乳膏、软膏、凝胶等。
大多数药物由于自身的理化性质的限制，其透皮速率满足不了治疗要求，而实际应用又制约了透皮制剂的面积，因而，提高药物的透皮速率是开发透皮给药系统的关键。促进透皮吸收的方法包括物理方法、化学方法和药剂学的方法。后者主要是应用透皮吸收促进剂达到促渗作用。
透皮吸收促进剂对皮肤的作用形式是复杂多样的，普遍公认主要的途径有三个：破坏高度有序的胞间类脂结构、与角质蛋白相互作用和改变药物在载体和皮肤问的分配系数。
目前已有多种透皮吸收促进剂：如作为传统溶剂的低级醇类，乙醇和丙二醇；脂肪酸与脂肪醇(如油酸)；表面活性剂(如聚丙烯酸和普朗尼克)、烯萜类(如薄荷醇)。
1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢-嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonicacid，是1985年发现的氨基酸衍生物，近年来发现对变态反应性疾病有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物的一种新的用途，具体的说是1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在制备透皮吸收促进剂中的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在制备透皮吸收促进剂中的应用。
所述1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
具体应用时，制备透皮吸收促进剂时，四氢嘧啶或其衍生物的质量浓度优选为2％。
本发明的发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物有极强的透皮吸收促进作用，其安全性较高。
本发明的技术方案中所述的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid；1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，这是本领域技术人员所周知的。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对亲水性及疏水性药物的透皮吸收促进所用
取体重为200-220g的SD雄性大鼠，断颈处死，剃去腹部皮肤的毛，剪下皮肤，去除皮下组织，用生理盐水冲洗数遍，于-40℃保存备用。
用Franz扩散池的2个半池将皮肤夹住，并以配套的铁夹夹紧2个半池，角质层面向供药池，在供药池中分别加入下列溶液：
质量浓度为5％的油酸丙二醇溶液
质量浓度为5％的氮酮丙二醇溶液
质量浓度为2％的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(Ect)pH 7.4的磷酸缓冲液溶液
质量浓度为2％1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸(Ect-OH)pH 7.4的磷酸缓冲液溶液
接受池中加入pH 7.4的磷酸缓冲液为接受液，搅拌速度300r/min1。37℃恒温水浴中处理大鼠皮肤2h，然后将扩散池两侧的液体倒出，用pH 7.4的磷酸缓冲液冲洗数次。
然后在供药池中加入分别加入100mg/L的亲水性药物硝苯吡啶和亲脂性药物硝苯吡啶扑热息痛的pH 7.4磷酸缓冲液2ml。
接受池中加入空白接受液，分别于1、2、4、6、8h取出接受池中的溶液3mL，
同时补加同体积新鲜的接受液3mL并排除接受液中的气泡。取出的溶液用0.45μ微孔滤膜过滤后，测定接受液中的药物浓度，计算单位面积药物的累计透过量(Q)。
结果见表1。
表1各种透皮吸收促进剂对硝苯吡啶和扑热息痛透过量(mg/cm2/h)的影响
Figure BDA0000058636330000031
由表1可见，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸可促进亲水性药物硝苯吡啶和亲脂性药物扑热息痛迅速透过大鼠皮肤，其透过速率显著快于常用透皮吸收促进剂氮酮丙二醇溶液和油酸丙二醇溶液。
实施例2 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对大分子难溶性多肽药物环孢素A的透皮吸收促进所用
取体重为200-220g的SD雄性大鼠，断颈处死，剃去腹部皮肤的毛，剪下皮肤，去除皮下组织，用生理盐水冲洗数遍，于-40℃保存备用。
用Franz扩散池的2个半池将皮肤夹住，并以配套的铁夹夹紧2个半池，角质层面向供药池，在供药池中分别加入下列溶液：
月桂氮酮-丙二醇(质量比1∶1)溶液
质量浓度为5％的氮酮丙二醇溶液
质量浓度为2％的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(Ect)pH 7.4的磷酸缓冲液溶液
质量浓度为2％1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸(Ect-OH)pH 7.4的磷酸缓冲液溶液
接受池中加入pH 7.4的磷酸缓冲液为接受液，搅拌速度300r/min。37℃恒温水浴中处理大鼠皮肤2h，然后将扩散池两侧的液体倒出，用pH 7.4的磷酸缓冲液冲洗数次。
然后在供药池中加入分别加入100mg/L的环孢素A的pH 7.4磷酸缓冲液2ml。
接受池中加入空白接受液，分别于4、8、24、72小时取出接受池中的溶液3mL，
同时补加同体积新鲜的接受液3mL并排除接受液中的气泡。取出的溶液用0.45μ微孔滤膜过滤后，测定接受液中的药物浓度，计算单位面积药物的累计透过量(Q)。
结果见表2。
表2各种透皮吸收促进剂对环孢素A透过量(mg/cm2/h)的影响
Figure BDA0000058636330000041
由表2可见，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸可促进环孢素A迅速透过大鼠皮肤，其透过速率显著快于常用透皮吸收促进剂氮酮丙二醇溶液和月桂氮酮-丙二醇溶液。

Claims (3)

1.四氢嘧啶及其衍生物在制备透皮吸收促进剂中的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：制备透皮吸收促进剂时，所述四氢嘧啶或其衍生物的质量浓度为2％。
3.一种透皮吸收促进剂，其特征在于：是由水，以及四氢嘧啶或其衍生物组成的，其中，四氢嘧啶或其衍生物的质量浓度为2％；所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
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