CN102188709A - 包含二氢吡啶类钙通道阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释组合药物制剂 - Google Patents

包含二氢吡啶类钙通道阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释组合药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及计时治疗的组合药物制剂，基于所谓计时治疗原理，将其设计成以预定速度控制组合药物的每种成分的释放，其中给药药物以在预定的时间间隔表现药理学活性。具体而言，本发明涉及包含二氢吡啶类钙通道阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释组合药物制剂。本发明的制剂包含作为活性成分的二氢吡啶类钙通道阻断剂和他汀类降脂药，所述二氢吡啶类钙通道阻断剂影响细胞色素P450酶。此外，以这样的方式制备之，使得能够控制上述成分的各自释放速度，从而防止由上述成分的相互作用导致的拮抗效应和副作用，同时保持协同效应，并提供方便的药物治疗。

Description

包含二氢吡啶类钙通道阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释组合药物制剂
本申请是2007年8月24日提交的，发明名称为“包含二氢吡啶类钙通道阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释组合药物制剂”的中国专利申请200780031527.9的分案申请。 
技术领域
本发明涉及包含二氢吡啶类钙通道阻断剂和他汀类降脂药的控释计时治疗的组合药物制剂。通过使用所谓计时疗法，将本发明的制剂设计成可以按预定速度控制每种成分的释放，其中给药药物以在特定的时间间隔表现药理学活性，从而提供改善的治疗效果，同时使副作用最小化。
背景技术
动脉粥样硬化和高血压会使症状更加恶化，只有通过在患有高脂血症和高血压的患者中同时治疗动脉粥样硬化和高血压才能预防这些情况[Hypertens Res 2001；24：3-11，Hypertens Res 2003；26：1-36，Hypertens Res2003；26：979-990]。
因此，已有临床结果报告关于他汀类降脂药和钙通道阻断剂作为抗高血压药同时给药的协同效应。根据Kramsch等人，氨氯地平和降脂药的组合显示出对动脉粥样硬化的更好治疗作用[Journal of HumanHypertension(1995)(Suppl.1)，53-59]。Jukema等人也证实了当钙通道阻断剂和降脂药两者组合时的协同效应[Circulation，1995(Suppl.1)，1-197]。
氨氯地平作为代表性钙通道阻断剂，尤其是二氢吡啶类钙通道阻断剂，其与他汀类降脂药辛伐他汀的组合是最广泛开据的处方。
熟知氨氯地平用作用于治疗心绞痛以及高血压的药物。还熟知辛伐他汀具有对血管壁的降脂活性和抗炎活性。这些药物的安全性也是熟知的， 在英国药店里可以作为非处方药(OTC)药无需处方得到[Cardiology 1992；80(Suppl 1)：S31-S36，J Cardiovasc Pharmacol 1988；12(Suppl 7)：S110-S113，Lancet 2000；356：359-365，Hypertens Res 2002；25：717-725，Hypertens Res2002；25：329-333]。
同时，氨氯地平用作抗高血压药，还通过与降脂药的协同活性提高辛伐他汀的降脂活性。辛伐他汀用作降脂药，还具有通过与氨氯地平的协同效应降低血压的活性。前述两种药物都是每日给药一次，两种药物的治疗都优选随晚餐给药。
作为代表性的他汀类降脂药，辛伐他汀具有下列特点。即：熟知HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类降脂药是用于预防和治疗由冠状动脉粥样硬化、心绞痛或心肌梗死所致的心脏病的第一选择[Lancet 1995；346：750-753，Am J Cardiol 1998；82：57T-59T，Am J Cardiol 1995；76：107C-112C，Hypertens Res 2003；26：699-704，Hypertens Res 2003；26：273-280.]Br MedBull 2001；59：3-16，Am JMed 1998；104(Suppl 1)：6S-8S，Clin Pharmacokinet2002；41：343-370.]。
而且，辛伐他汀是他汀类降脂药中被最常开处方的，已经通过大规模临床试验熟知其可以降低冠状动脉粥样硬化的速率和死亡率[Lancet 1994；344：1383-1389.]。
前述活性来自下述事实：辛伐他汀强烈抑制在肝内胆固醇合成中具有关键作用的HMG-CoA还原酶并且还抑制炎症诱导因子[″ScandinavianSimvastatin Survival Study″出版于the Lancet，1994，344，1383-89]。
患有动脉粥样硬化或糖尿病的患者显示在血管壁中异常的NO合酶(eNOs)，血压由于NO生成的下降而上升。他汀类降脂药包括辛伐他汀将e-NOS提高到正常水平，当降脂活性有助于抗高血压活性时，这也是组合处方的效果[Am JPhysiol Renal Physiol Vol 281Issue 5：F802-F809，2001]。
辛伐他汀是无活性的内酯，其在进入肝后被转化成具有降脂活性的活化形式辛伐他汀酸。剩余的辛伐他汀还通过肝内的细胞色素P4503A4经由多种步骤代谢，一些代谢物显示强大的降脂活性。
辛伐他汀和辛伐他汀酸由细胞色素P4503A4代谢，在肝内起作用并由肝排泄[Drug Metab Dispos 1990；18：138-145，Drug Metab Dispos 1990；18： 476-483，Drug Metab Dispos 1997；25：1191-1199.]。
因此，当与抑制细胞色素P-4503A4酶的药物组合使用时，辛伐他汀在肝内经历较少的代谢，辛伐他汀的血浆浓度升高，这可能导致严重的副作用如横纹肌溶解[Clin Pharmacol Ther 1998；63：332-341，Clin PharmacolTher 1998；64：177-182，Physicians Desk Reference 2006(Zocor)，J PharmacolExp Ther 1997；282：294-300，Pharmacol Exp Ther 1999；290：1116-1125，LifeSci 2004；76：281-292.]。
因此，在将抑制细胞色素P450 3A4酶诱导的药物像氨氯地平与应该由相同的酶细胞色素P450 3A4代谢成活性形式的药物如辛伐他汀一起同时给药时，应该使用非常特别设计的给药。此外，他汀系的药物已被推荐在晚间早期给药，因为肝内的脂质合成从晚间起变得非常活泼[ArteriosclerThromb 11：816-826，Clinic Oharmacol Ther 40：338-343.]。
已知代表性的钙通道阻断剂氨氯地平如下所述。
钙通道阻断剂是抗高血压药物，最常与辛伐他汀组合开据处方。特别地，氨氯地平是全世界最常开据处方的抗高血压药物和用于冠状动脉缺血性疾病如心绞痛的药物[Cardiology 1992；80(Suppl 1)：S31-S36，JCardiovasc Pharmacol 1988；12(Suppl 7)：S110-S113，Lancet 2000；356：359-365，Hypertens Res 2002；25：717-725，Hypertens Res 2002；25：329-333.]。
在本发明中与由辛伐他汀代表的他汀类降脂药组合使用的氨氯地平属于二氢吡啶类钙通道阻断剂的长效药物[Clin Pharmacokinet 1992；22：22-31，Am Heart J 1989；118：1100-1103，Hypertens Res 2003；26：201-208.]。
氨氯地平的化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，是特别有用的钙通道阻断剂，半衰期为30-50小时，其在相对长的时间内显示活性[欧洲专利公布89,167和美国专利4,572,909]。氨氯地平也用于治疗高血压，它防止钙流入血管平滑肌并诱导外周动脉松弛，从而降低血压。而且，氨氯地平是治疗由冠状动脉壁痉挛性收缩引起的缺血性疾病的有用药物。
当以单独丸剂的形式口服给药时，氨氯地平在小肠中吸收。然后，超过40％在肝内代谢，仅有剩余的60％存在于血液中，从而充分发挥降低血 压的活性。
氨氯地平在24小时内持续有效，当在前一天的傍晚给药时，可在早晨至中午期间显示最强的降血压活性。
从病理生理学观点看，日间血压升高是由应力刺激血管壁的痉挛引起的。氨氯地平通过使痉挛性收缩的血管壁松弛来起作用，并在日间显示强大的降血压活性。因此，晚间给药的氨氯地平在清晨达到最大血浆浓度并在早晨应力期间显示强大的活性[Hypertens 10(Supp；4)：S136，Clin Invest 72：864-869]。
在细胞色素P4503A4酶存在下，一些氨氯地平被该酶氧化并代谢成无活性的物质。然而，氨氯地平迅速显示抑制细胞色素P450 3A4酶产生的活性。
由于前述性质，当与他汀类降脂药如辛伐他汀联用时，氨氯地平应该以特定的时间间隔给药，因为氨氯地平抑制辛伐他汀所需的细胞色素P4503A4酶[Med Chem 1991；34：1838-1844，Eur J Clin Pharmacol 2000；55：843-852.]。
氨氯地平和辛伐他汀同时给药具有上述的复杂问题，但到目前为止非常难配制不存在这些问题的这样的组合产品。当今趋势是医师不断开据氨氯地平和辛伐他汀共同给药的处方，但很少向患者提供应经常提供的适当的药物治疗指导。因此，大多数患者不知道辛伐他汀至少应该在晚间服用而氨氯地平应该在间隔几小时后服用。
然而，上述药物同时给药可以将辛伐他汀酸的血浆浓度提高约30％，因此产生副作用。也难以预料两种药物在降血压和降血脂方面的协同效应。
Shinichiro Nishio等人报告了比较患有高血压和高脂血症的两组患者的实验结果。一组同时给药氨氯地平单独丸剂和辛伐他汀单独丸剂，另一组只给药辛伐他汀单独丸剂[Hypertens Res，2005，Vol.28，No.3]。
根据该实验，同时共同给药辛伐他汀和氨氯地平由于氨氯地平而抑制了细胞色素P4503A4酶并将辛伐他汀血浆浓度提高了30％，导致了副作用的可能性。
表1
Figure BSA00000467233000051
如表1所示，与仅给药辛伐他汀相比，组合处方的降脂成分的血浆浓度高出30％。然而，降脂活性没有提高。在高于特定水平的血浆浓度，辛伐他汀降低抑制胆固醇生物合成的活性，并可能引发严重的副作用如横纹肌溶解。
韩国专利582347公开了组合制剂，其中氨氯地平被同时溶解和吸收，在24小时内同时释放他汀系的组分。该专利的概念与本发明的概念完全相反。然而这种制剂(韩国专利582347)的确显示出这样的缺陷，即两种药物组分从一开始溶出就在肝内同时混合并发生拮抗的药物相互作用；也就是说，氨氯地平抑制辛伐他汀所需的细胞色素P450 3A4酶的诱导。结果是，一些辛伐他汀酸在由细胞色素P450 3A4完全代谢到血液中之前被推出肝外。上升的辛伐他汀血浆浓度不必要地带来副作用如横纹肌溶解。
韩国专利742432公开了包含右旋樟脑磺酸氨氯地平和辛伐他汀的组合制剂及其制备方法。在该专利中，所述两种成分在肝内同时被释放和代谢。这样的制剂是简单的组合，其中两种药物组分被同时溶解，吸收和进入肝内。因此氨氯地平抑制辛伐他汀在肝内活化和完全代谢所需的细胞色素P450 3A4的诱导。结果是约30％辛伐他汀被释放到血液中而没有在肝内完全起效和代谢。这种不必要的较高浓度的辛伐他汀无助于降脂却增加了副作用。本发明公开的初步临床试验已经证实了这样的简单组合的缺陷。
此外，韩国知识产权局还拒绝Pfizer(辉瑞)的韩国专利公布No.2000-7002144作为包含氨氯地平和阿托伐他汀的简单制剂。
因此，需要开发新颖的治疗方法或新颖的药物制剂来防止常规技术的缺点，即这样的由氨氯地平和他汀系的药物组成的常规组合产品的性质在于，这两种组分被同时吸收或者氨氯地平比辛伐他汀先吸收。
技术问题
因此，长期需要开发可以防止两种药物组分的组合产品的缺点(即药物之间的拮抗效应)的新的药物治疗方法或新的药物制剂。
结果是，通过利用药物可以按预定间隔溶解的制药概念，本发明开发了可以克服药物之间的拮抗效应的特别的组合药物制剂。
发明人进行了广泛研究来开发解决临床上不可避免的组合处方的前述问题并提高治疗效果，同时减少副作用的方法。
本文的临床试验证明，以辛伐他汀为代表的他汀类降脂药与以氨氯地平为代表的二氢吡啶类钙通道阻断剂的计时治疗给药具有比同时共同给药药物明显改善的治疗效果和安全性。
本发明已经发现他汀类降脂药与二氢吡啶类钙通道阻断剂在胃肠道中的吸收之间的时间间隔可以抑制任何高于必需的他汀类血浆浓度和防止其多种相关副作用，并开发了本文的组合制剂，从而最终完成本发明。
在本发明的复合系统的情况下，他汀类降脂药在制剂给药后先被立即吸收并被细胞色素P450 3A4酶转化成活性形式，在肝内起效，然后进一步被细胞色素P450 3A4代谢以通过胆管消除。在辛伐他汀受肝内细胞色素P450 3A4酶影响足够的时间后，氨氯地平在胃肠道内被吸收。因此辛伐他汀可以不受氨氯地平对细胞色素P450 3A4诱导的抑制作用的影响。
考虑到辛伐他汀首过进入肝，并被代谢成活性形式以抑制肝内的胆固醇合成，本发明意在以这样的方式配制组合产品，该方式使得辛伐他汀可以在肝内充分停留以完全发挥降脂活性，但不会以高于特定水平的血浆浓度释放到血液中。为此，本发明的特征在于其特殊设计的控释制剂。
也就是说，本发明涉及控制控释成分，通过构建包括含有作为活性成分的二氢吡啶类钙通道阻断剂的迟释部分和含有作为活性成分的他汀类降脂药的速释部分的制剂，从而使二氢吡啶类钙通道阻断剂能够比他汀类晚3-4小时在小肠内溶解或吸收。
与两种药物成分的简单配制组合产品(钙通道阻断剂/他汀片剂)相比，包含二氢吡啶类钙通道阻断剂和他汀类降脂药的本发明的计时治疗的组合药物制剂预期显示远远更好的临床效果和安全性。
当口服给药时，本发明的组合产品通过使每种活性成分的药学活性最大化，通过使两种药物在肝内的拮抗效应最小化和通过控制每种药物成分 的释放以保持其随时间推移的吸收，来提供两种药物成分(钙通道阻断剂/他汀)在临床效果和安全性方面的协同效应。为此，本发明的组合产品将在晚间，优选在5pm至10pm每日给药一片。
原则上，如果同时给药导致弊大于利，则一种药物不应与另一种药物组合给药。
考虑到二氢吡啶类钙通道阻断剂和他汀类降脂药(特别是氨氯地平和辛伐他汀)组合给药的巨大协同临床效应，本发明通过解决当两种药物简单地同时给药时可能出现的辛伐他汀的副作用如肌病，来保持协同效应并消除副作用。氨氯地平和辛伐他汀之间的这样的拮抗关系基于简单的事实，即每种药物都以这种拮抗的方式涉及相同的细胞色素P450 3A4，使得血液中的辛伐他汀酸不必要地增加。
因此，本发明旨在提供包含控释二氢吡啶类钙通道阻断剂和他汀类降脂药的功能性计时治疗的组合药物制剂。
技术方案
本发明涉及包含作为活性成分的二氢吡啶类钙通道阻断剂和他汀类降脂药和药学可接受载体的组合药物制剂，所述组合药物制剂包含含有作为活性成分的二氢吡啶类钙通道阻断剂的控释部分和含有作为活性成分的他汀类降脂药的速释部分。
有益效果
如本文所述，本发明在控释制剂中应用计时治疗理论和异型生物质理论(xenobiotic theory)，使药动学和药效学效应最大化，并使当两种药物简单地同时给药时可能发生的副作用最小化。
本发明的制剂包含作为活性成分的他汀类降脂药和二氢吡啶类钙通道阻断剂，两种成分都涉及相同的细胞色素P450酶，以这样的方式使得一种药物影响该酶，而另一种药物受该酶的影响，所述制剂的特征在于上述成分的释放速率是不同的，每种药物的溶出和吸收都以受控的方式在特定的时间间隔开始。
结果是，在治疗慢性循环障碍时，本发明的制剂在药理学、临床上、 科学上和经济上比两种药物同时给药时更有用。
而且，本发明的组合药物制剂使药物以不同的速度释放，并防止拮抗效应和副作用，同时保持药物的协同效应。
此外，本发明的组合药物制剂在晚间每天单剂量给药一次，并具有便于用药和指导用药的优点。
附图描述
图1说明将实施例1中制备的氨氯地平/辛伐他汀两相基质片剂和对照药物(舒降之 
Figure BSA00000467233000081
辛伐他汀单独丸剂，络活喜 
Figure BSA00000467233000082
氨氯地平单独丸剂)之间的溶出速度进行比较的曲线图。
图2说明将实施例4和10中制备的氨氯地平/辛伐他汀组合药物制剂和对照药物(舒降之：辛伐他汀单独丸剂，络活喜：氨氯地平单独丸剂)之间的溶出速度进行比较的曲线图。
图3说明将实施例11中制备的氨氯地平/洛伐他汀组合药物制剂和对照药物(美降脂 洛伐他汀单独丸剂，络活喜：氨氯地平单独丸剂)之间的溶出速度进行比较的曲线图。
图4说明将实施例13中制备的氨氯地平/阿托伐他汀组合药物制剂和对照药物(立普妥 
Figure BSA00000467233000084
阿托伐他汀单独丸剂，络活喜：氨氯地平单独丸剂)之间的溶出速度进行比较的曲线图。
图5说明将实施例16中制备的乐卡地平/辛伐他汀组合药物制剂和对照药物(舒降之：辛伐他汀单独丸剂，再宁平 
Figure BSA00000467233000085
乐卡地平单独丸剂)之间的溶出速度进行比较的曲线图。
图6说明将实施例18中制备的拉西地平/辛伐他汀组合药物制剂和对照药物(舒降之：辛伐他汀单独丸剂， 
Figure BSA00000467233000086
拉西地平单独丸剂)之间的溶出速度进行比较的曲线图。
图7说明实验例7的临床试验结果，其比较了实验组之间的辛伐他汀酸的血浆浓度。
图8说明实验例7的临床试验结果，其比较了实验组之间的辛伐他汀酸的血浆浓度。
图9说明实验例7的临床试验结果，其比较了实验组之间的辛伐他汀 和辛伐他汀酸的血浆浓度。
图10说明实验例7的临床试验结果，其比较了实验组之间的氨氯地平的血浆浓度。
最佳实施方式
下文提供本发明的详细描述。
本发明涉及计时组合药物制剂，通过应用所谓的计时疗法和异型生物质原理，将其设计成可以按预定速度控制每种成分的释放，其中给药药物以使药物的活性在计时治疗上是有效的，而没有任何的药物拮抗相互作用。本发明的制剂包含作为活性成分的他汀类降脂药和二氢吡啶类钙通道阻断剂，两者都涉及相同的细胞色素P450酶，以致一种药物影响该酶而另一种药物受该酶影响，所述制剂的特征在于上述成分的释放速度是不同的，且每种药物的溶出和吸收以受控的方式在特定时间间隔开始，从而防止拮抗效应和副作用，同时保持协同效应并提供用药方便。
下文提供本发明的组合药物制剂的详细描述，所述制剂包含二氢吡啶类钙通道阻断剂和他汀类降脂药。
本发明的组合药物制剂包含作为活性成分的二氢吡啶类钙通道阻断剂和他汀类降脂药。已知这样的二氢吡啶类钙通道阻断剂是抑制细胞色素P450 3A4的诱导的物质。二氢吡啶类钙通道阻断剂的实例包括氨氯地平、乐卡地平、拉西地平及它们的药学可接受的盐。优选地，氨氯地平或其药学可接受的盐或其异构体，特别是马来酸氨氯地平和苯磺酸氨氯地平可被用作二氢吡啶类钙通道阻断剂。优选地，本发明的二氢吡啶类钙通道阻断剂的日剂量是1-20mg(按成年男性体重为65-75kg)，优选片剂中包含5-10mg(总重：200-500mg)。
对于具有降血压功效的二氢吡啶类钙通道阻断剂，本申请特别描述了氨氯地平。然而，本发明不应限于氨氯地平。
选自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀及它们的药学可接受的盐中的至少一种可以用作他汀类降脂药。本发明的他汀类降脂药的对成人的每日剂量是片剂中包含5-160mg，优选5-80mg(总重：200-500mg)。
他汀类降脂药的代表性实例是辛伐他汀，本发明将辛伐他汀作为具体实例描述。然而，本发明绝不限于辛伐他汀。尽管辛伐他汀是无活性的物质，但它可以被酯酶转化成活性的辛伐他汀酸，并被肝内的细胞色素P4503A4进一步转化成活化形式，从而发挥抑制脂质的活性。
同时，氨氯地平抑制酶细胞色素P450 3A4的诱导。因此，当氨氯地平和辛伐他汀同时给药时，快速吸收进入小肠的氨氯地平比辛伐他汀更早到达肝，从而抑制细胞色素P450 3A4的诱导。因此，更晚或同时到达肝的相当一部分辛伐他汀没有经历细胞色素P450 3A4的代谢活性，且约30％辛伐他汀(辛伐他汀、辛伐他汀酸等)可能在被肝内活化的细胞色素P450 3A4完全代谢之前进入全身血流或经由胆管排泄。结果是，辛伐他汀或辛伐他汀酸在血液中的必要高浓度可能引起肌肉障碍如横纹肌溶解。
作为解决上述问题并防止氨氯地平抑制辛伐他汀在肝内的完全酶代谢途径，本发明构建了速释部分，它先释放辛伐他汀并使辛伐他汀较早在小肠内吸收，同时构建了控释部分，它使氨氯地平比辛伐他汀晚3-4小时被吸收到肝内。
本发明的新的组合物包含含有氨氯地平、其药学可接受的盐和所需添加剂的控释组合物和含有辛伐他汀和所需添加剂的速释组合物，它们被物理上分开或分隔，从而两种不同的药物显示出不同的释放速度。而且，速释部分和控释部分可以被配制成多种形式。
也就是说，可以根据常规方法，通过使用选自包含控释部分的控释材料将所述新的药物组合物包衣，从而获得包衣粒子或颗粒，并且可以将速释辛伐他汀组合物的多成分粒子或颗粒压制成片剂或填充到胶囊剂中。
本发明的控释部分包含二氢吡啶类钙通道阻断剂如氨氯地平，和作为其控释材料的肠溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物、亲水性非聚合化合物和亲水性聚合物。控释部分中控释材料相对于100重量份二氢吡啶类钙通道阻断剂的含量可以为10-500重量份。如果所述量低于上述范围，释放控制可能不充分。如果所述量高于上述范围，药物的释放滞后且可能不能获得统计学的显著临床效应。
可以使用的肠溶性聚合物的实例包括但不限于聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶、乙酸纤 维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、Eudragit L(聚丙烯酸树脂L)、Eudragit S(聚丙烯酸树脂S)及它们的混合物。
可以使用的水不溶性聚合物的实例包括但不限于药学可接受的聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物如聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯)共聚物或聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物、乙基纤维素、乙酸纤维素及它们的混合物。
可以使用的疏水性有机化合物的实例包括但不限于脂肪酸和脂肪酸酯、脂肪酸醇、蜡、无机材料及它们的混合物。具体而言，可以使用的所述脂肪酸和脂肪酸酯的实例包括但不限于棕榈硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、单油酸甘油酯、硬脂酸及它们的混合物；所述脂肪酸醇的实例包括但不限于十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇、硬脂醇及它们的混合物；所述蜡的实例包括但不限于巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡及它们的混合物；且所述无机材料的实例包括但不限于滑石、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙、氧化锌、氧化钛、高岭土、膨润土、蒙脱石、硅酸镁铝(veegum)及它们的混合物。
亲水性聚合物的实例包括但不限于糖、纤维素衍生物、树胶、蛋白质、聚乙烯基衍生物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物、羧乙烯基聚合物及它们的混合物。具体而言，所述糖的实例包括但不限于糊精、聚糊精、右旋糖酐、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、聚(半乳糖醛酸)、木聚糖、阿拉伯木聚糖(arabinoxylan)、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、淀粉酶、支链淀粉及它们的混合物；所述纤维素衍生物的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素及它们的混合物；所述树胶的实例包括但不限于瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶、结冷胶、黄原胶及它们的混合物；所述蛋白质的实例包括但不限于明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白及它们的混合物；所述聚乙烯基衍生物的实例包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯及它们的混合物；所述聚甲基丙烯酸酯共聚物的实例包括但不限于聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲 基丙烯酸、丙烯酸乙酯)共聚物及它们的混合物；所述聚乙烯衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇、聚氧化乙烯及它们的混合物；且所述羧乙烯基聚合物的实例包括但不限于卡波姆。
本发明的制剂还可包含不会损害本发明效果的量的其他添加剂。作为上述添加剂的药学可接受的稀释剂的实例包括但不限于淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属的盐、粘土、聚乙二醇和磷酸氢钙。作为上述添加剂的润滑剂的实例包括但不限于滑石、硬脂酸镁和碱土金属如硬脂酸盐型的钙、锌等、十二烷基硫酸盐、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇4000。
本发明的控释部分由间断相的粒子或颗粒组成，所述粒子或颗粒通过将二氢吡啶类钙通道阻断剂、控释材料和常用的药学添加剂混合、造粒或包衣进行制备。
通过进行制备口服固体形式的标准工艺如混合、合并、干燥和造粒，使用作为活性成分的他汀类降脂药如辛伐他汀和药学可接受的添加剂，可将本发明的速释部分制成粒子或颗粒。如果辛伐他汀混合物的流动性好到足以直接压片，则可以将混合物混合以提供组合物，而如果流动性不好，则可以通过压制、造粒和研磨来制备组合物，从而促成制备包含速释部分的连续相。
通过将包含在控释部分和速释部分中的组合物与用于压片的药学可接受的添加剂后混(post-mixing)，或者通过将所述组合物填充到胶囊中，包含两相中的控释部分和速释部分的用于口服给药的制剂。
例如，本发明的制剂可以由颗粒相、多层片、内芯片制成分配到单独丸剂中的两相基质，或者制成填充有控释部分和速释部分的颗粒的胶囊。而且，所述制剂还可被制成片剂，所述片剂包含含有氨氯地平的控释内芯片和含有辛伐他汀的速释双内芯片。
然而，本发明的制剂不限于其中控释氨氯地平间断相存在于速释辛伐他汀连续相内的单个两相基质片剂。
也就是说，通过将控释部分和速释部分中包含的颗粒与药学可接受的添加剂混合，然后使用用于制备多层片剂的压片机压制成各层相互平行的双层或三层片剂，用于口服给药的具有速释或控释层的片剂。
而且，通过将控释部分中包含的颗粒与药学可接受的添加剂混合并压片以提供内芯片，并通过将速释部分中包含的颗粒与药学可接受的添加剂混合并压片，用于口服给药的具有作为内芯的控释层和包围所述内芯的速释层的结构的片剂。
此外，通过将控释部分和速释部分中包含的颗粒与药学可接受的添加剂混合并将混合物填充到胶囊中，可以获得其中能够控制两相释放的用于口服给药的胶囊制剂。
构成本文制剂的控释部分的药用添加剂的实例包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、着色剂和香料。这些添加剂相对于100重量份他汀类降脂药的优选量为100-3,000重量份。除了活性成分和控释材料，本发明的制剂还可包括不会损害本发明的效果的量的其他附加成分。作为上述添加剂的药学可接受的稀释剂的实例包括但不限于淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属的盐、粘土、聚乙二醇和磷酸氢钙。作为上述添加剂的粘合剂的实例包括但不限于淀粉、微晶纤维素、高分散二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、交联聚维酮和明胶。作为上述添加剂的崩解剂的实例包括但不限于淀粉或变性淀粉如淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉；粘土如膨润土、蒙脱石和硅酸镁铝；纤维素如微晶纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；海藻素如藻酸钠或海藻酸；交联纤维素如交联羧甲基纤维素钠；树胶如瓜尔胶和黄原胶；交联聚合物如交联聚维酮；泡腾制剂如碳酸氢钠和柠檬酸。作为上述添加剂的润滑剂的实例包括但不限于滑石、硬脂酸镁和碱土金属如硬脂酸盐型的钙、锌等、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇4000。可以使用其他药学可接受的添加剂如着色剂或芳香剂(perfumery)。
尽管本文的实施例中使用微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁等作为添加剂，但本发明绝不限于上述添加剂，本领域技术人员可以容易地确定所述添加剂的使用。
所述制剂可以任选在片剂表面上包含包衣层。也就是说，本发明的氨氯地平/辛伐他汀组合的药物制剂可以被配制成未包衣的形式或为了活性 成分的更好稳定性而配制成包衣片剂。
可以使用上述成分，通过常规方法如流化床包衣法和优选锅包衣法，在片剂表面形成包衣层。
可以通过使用成膜剂、成膜辅剂或其混合物来制备包衣层。特别地，可以通过使用纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、糖衍生物、聚乙烯基衍生物、蜡、脂质、明胶及它们的混合物作为成膜剂；聚乙二醇、乙基纤维素、甘油酯、氧化钛、邻苯二甲酸二乙酯及它们的混合物作为成膜辅剂来制备包衣层。
所述包衣层的含量优选占所述包衣片剂总重的0.5-15wt％。
本发明的组合药物制剂被制成包含氨氯地平和辛伐他汀作为活性成分的单个组合药物制剂，且可以在晚间每日给药一次。
因此，与同时共同给药两种药物的情况或间隔时间独立给药每种药物的情况相比，本发明的组合药物制剂具有易于指导用药的优点，提供了最小化由药物之间的拮抗效应引起的副作用和功效下降的益处。
当口服给药时，本发明的组合药物制剂显示辛伐他汀的迅速释放，在一小时内释放超过80％初始量的辛伐他汀。氨氯地平在小肠内的释放受到充分控制，在给药2小时后开始释放，给药后3小时内的释放量不超过氨氯地平初始量的40％。优选辛伐他汀在一小时内释放超过90％的初始量，氨氯地平在给药后3小时内的释放量不超过初始量的30％。
此外，本发明公开了临床试验的结果，其比较了下述治疗效果：(i)单独给药可商购的他汀类降脂药(辛伐他汀20mg)，(ii)同时共同给药可商购的他汀类降脂药和可商购的二氢吡啶类钙通道阻断剂(苯磺酸氨氯地平5mg)并作为实验组，(iii)可商购的他汀类降脂药和二氢吡啶类钙通道阻断剂的计时治疗给药。计时治疗给药被设计成药物的释放速度与本发明组合制剂的释放速度是相同的。
结果是，证实计时治疗组显示出比同时共同给药组明显改善的治疗功效和安全性，这样的治疗功效和安全性似乎一部分是由于药物血浆浓度的变化，一部分是由于两种药物的充分协同效应。
发明人进行了大量研究来寻找有效的方法配制本发明的组合产品。
本发明的组合药物制剂可用于预防和治疗高血压、动脉粥样硬化、高 脂血症、脑-心血管缺血性疾病、休克、肾缺血性疾病等。
发明实施方式
通过下述实施例更详细地描述本发明。本文的实施例仅意在例示本发明，但它们不应被理解为限制本发明的范围。
实施例1：氨氯地平-辛伐他汀内芯片剂的制备
1)氨氯地平控释层的制备
将表2所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛，并使用双锥形混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，并喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)以制备颗粒，并干燥。将颗粒与卡波姆71G粉末合并，并用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。所得混合物用回转压片机(MRC-33：Sejong)以30转/分钟(rpm)的速度压片，以提供硬度7-9kp、厚度3.0mm、直径5.5mm的片剂。
2)辛伐他汀层的制备
将表2所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并使用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，并与包含主要成分的混合物合并。由此获得的混合物使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器(steam dryer)在60℃干燥，用20号筛研磨。所得混合物与丁基羟基茴香醚(butylatedhydroxyanisole)、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37：Sejong)将组合物压片。详细地说，将包含辛伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含氨氯地平的组合物放入第二入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
实施例2：氨氯地平-辛伐他汀两相基质片剂的制备
1)氨氯地平控释颗粒的制备
将表2所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛并混合。混合物使用Kollicoat SR30D在高速混合器中混合。由此获得的混合物使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛筛分。
2)辛伐他汀颗粒的制备
将表2所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并使用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，并与主要成分的混合物合并。将由此获得的混合物合并，使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器在60℃干燥，用20号筛研磨，并与丁基羟基茴香醚混合。
3)后混、压片和包衣
所得组合物使用双锥形混合器混合，添加淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅，最后与硬脂酸镁混合。
最终的组合物用回转压片机(MRC-33：Sejong)以30转/分钟(rpm)的速度压片，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备两相基质片剂。
实施例3：氨氯地平-辛伐他汀两相基质片剂的制备
1)氨氯地平控释颗粒的制备
将表2所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛，并使用双锥形混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，并喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)以制备颗粒。在颗粒干燥后，通过喷洒Eudragit RS PO在乙醇和二氯甲烷的1∶1混合物中的5wt％溶液将它们包衣。
2)辛伐他汀颗粒的制备
将表2所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并使用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，并与主要成分的混合物合并。将由此获得的混合物使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器在60℃干燥，用20号筛研磨，并与丁基羟基 茴香醚混合。
3)后混、压片和包衣
所得组合物使用双锥形混合器混合，添加淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅，并使用高速混合器与硬脂酸镁混合。
最终的组合物用回转压片机(MRC-33：Sejong)以30转/分钟(rpm)的速度压片，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备两相基质片剂。
实施例4：氨氯地平-辛伐他汀多层片剂的制备
1)氨氯地平控释层的制备
将表2所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛，并使用双锥形混合器混合。混合物喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)以制备颗粒。在颗粒干燥后，通过喷洒羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在乙醇和二氯甲烷的1∶1混合物中的5wt％溶液将它们包衣。使用双锥形混合器将包衣颗粒与硬脂酸镁混合。
2)辛伐他汀层的制备
将表2所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并使用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，并与主要成分的混合物合并。将由此获得的混合物合并，使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器在60℃干燥，并用20号筛研磨。将颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37：Sejong)将组合物压片。详细地说，将包含辛伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含氨氯地平的组合物放入第二入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
实施例5：氨氯地平-辛伐他汀两相基质片剂的制备
1)氨氯地平控释颗粒的制备
将表2所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛，并使用双锥形混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，并喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)以制备颗粒。在干燥后，通过喷洒羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在乙醇和二氯甲烷的1∶1混合物中的5wt％溶液将颗粒包衣。
2)辛伐他汀颗粒的制备
将表2所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并使用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，并与主要成分的混合物合并。合并的混合物使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器在60℃干燥，用20号筛研磨，并与丁基羟基茴香醚混合。
3)后混、压片和包衣
所得组合物使用双锥形混合器混合，添加淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅，并使用高速混合器与硬脂酸镁混合。
最终的组合物用回转压片机(MRC-33：Sejong)以30转/分钟(rpm)的速度压片，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备两相基质片剂。
实施例6：氨氯地平-辛伐他汀多层片剂的制备
1)氨氯地平控释层的制备
将表2所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛，并用双锥形混合器混合。混合物喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)以制备颗粒。在颗粒干燥后，通过喷洒Eudragit RS PO在乙醇和二氯甲烷的1∶1混合物中的5wt％溶液将它们包衣。使用双锥形混合器将包衣颗粒与硬脂酸镁混合。
2)辛伐他汀层的制备
将表2所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，并在高速混合器中与主要成分的混合物合并。将由此获得的混合物使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器在60℃干燥，并用20号筛研磨。颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37：Sejong)将组合物压片。详细地说，将包含辛伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含氨氯地平的组合物放入第二入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
实施例7：氨氯地平-辛伐他汀内芯片剂的制备
1)氨氯地平片芯的制备
将表2所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛，并用双锥形混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，并喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)以制备颗粒。在颗粒干燥后，通过喷洒羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在乙醇和二氯甲烷的1∶1混合物中的5wt％溶液，将它们包衣。使用双锥形混合器将包衣颗粒与硬脂酸镁混合，并使用回转压片机(MRC-33：Sejong)以30转/分钟(rpm)的速度压片，以提供硬度7-9kp、厚度3.0mm、直径5.5mm的片剂，将其用作片芯。
2)辛伐他汀层的制备
将表2所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，并在高速混合器中与主要成分的混合物合并。由此获得的混合物使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器在60℃干燥，并用20号筛研磨。使用双锥形混合器将颗粒与丁基羟基茴香醚混合。
3)压片和包衣
使用用于制备内芯片剂的压片机(KUD-1：Kilian)以30转/分(rpm)的速度压片，使用氨氯地平片芯和包含辛伐他汀的组合物分别作为内芯和外层，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备内芯片剂。
实施例8：氨氯地平-辛伐他汀内芯片剂的制备
1)氨氯地平片芯的制备
将表2所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛，并用双锥形混合器混合。将混合物置于高速混合器中，与Kollicoat SR30D合并并使用20号筛振荡器造粒。在颗粒干燥后，将它们用20号筛研磨。使用双锥形混合器将过筛的颗粒与硬脂酸镁混合，并使用回转压片机(MRC-33：Sejong)以30转/分钟(rpm)的速度压片，以提供硬度7-9kp、厚度3.0mm、直径5.5mm的片剂，将其用作片芯。
2)辛伐他汀层的制备
将表2所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，并在高速混合器中与主要成分的混合物合并。由此获得的混合物使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器在60℃干燥，并用20号筛研磨。使用双锥形混合器将颗粒与丁基羟基茴香醚混合。
3)压片和包衣
使用用于制备内芯片剂的压片机(KUD-1：Kilian)以30转/分(rpm)的速度压片，使用氨氯地平片芯和包含辛伐他汀的组合物分别作为内芯和外层，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备内芯片剂。
实施例9：氨氯地平-辛伐他汀两相胶囊剂的制备
1)氨氯地平控释颗粒的制备
将表2所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛，用双锥形 混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，通过喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)造粒并干燥。通过喷洒羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在乙醇和二氯甲烷的1∶1混合物中的5wt％溶液，将颗粒包衣。
2)辛伐他汀颗粒的制备
将表2所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，在高速混合器中与主要成分的混合物合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥，并用20号筛研磨。向筛分的颗粒中添加丁基羟基茴香醚，最后使用双锥形混合器混合。
3)压片和包衣
使用双锥形混合器将上述工艺1)和2)中制备的所得组合物混合并添加淀粉羟乙酸钠。混合物使用双锥形混合器混合，再与胶态二氧化硅混合，最后与硬脂酸镁混合。将所得混合物引入粉末入口并使用装胶囊机充填。
实施例10：氨氯地平-辛伐他汀两相胶囊剂的制备
1)氨氯地平控释颗粒的制备
将表2所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛并使用双锥形混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，通过喷洒Kollicoat SR30D造粒并干燥。
2)辛伐他汀颗粒的制备
将表2所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，在高速混合器中与主要成分的混合物合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛研磨。筛分的颗粒最后与丁基羟基茴香醚混合。
3)压片和包衣
使用双锥形混合器将上述工艺1)和2)中制备的所得组合物混合并添加淀粉羟乙酸钠。混合物使用双锥形混合器混合，再使用双锥形混合器与胶态二氧化硅混合，最后与硬脂酸镁混合。将所得混合物引入粉末入口并使 用装胶囊机充填。
实施例11：氨氯地平-洛伐他汀多层片剂的制备
1)氨氯地平控释层的制备
将表3所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛并使用双锥形混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，通过喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)造粒并干燥。通过喷洒将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶于乙醇和二氯甲烷的1∶1混合物中制备的5wt％溶液将颗粒包衣，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
2)洛伐他汀层的制备
将表3所示预定量的洛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，在高速混合器中与主要成分的混合物合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛研磨。筛分的颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37T：Sejong)压片。详细地说，将包含洛伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含氨氯地平的组合物放入第二入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
实施例12：氨氯地平-洛伐他汀多层片剂的制备
1)氨氯地平控释层的制备
将表3所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛并使用双锥形混合器混合。将混合物置于高速混合器中，通过添加Kollicoat SR30D合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛分级(tabulate)。筛分的颗粒最终使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
2)洛伐他汀层的制备
将表3所示预定量的洛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，在高速混合器中与主要成分的混合物合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛研磨。筛分的颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37T：Sejong)压片。详细地说，将包含洛伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含氨氯地平的组合物放入第二入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
实施例13：氨氯地平-阿托伐他汀多层片剂的制备
1)氨氯地平控释层的制备
将表3所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛并使用双锥形混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，通过喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)造粒并干燥。通过喷洒将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶于乙醇和二氯甲烷的1∶1混合物中制备的5wt％溶液将颗粒包衣，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
2)阿托伐他汀层的制备
将表3所示预定量的阿托伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，在高速混合器中与主要成分的混合物合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛研磨。筛分的颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37T：Sejong)压片。详细地说，将包含阿托伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含氨氯地平的组合物放入第二入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
实施例14：氨氯地平-阿托伐他汀多层片剂的制备
1)氨氯地平控释层的制备
将表3所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛并使用双锥形混合器混合。混合物放入高速混合器中，通过添加Kollicoat SR30D合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛分级。筛分的颗粒使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
2)阿托伐他汀层的制备
将表3所示预定量的阿托伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，在高速混合器中与主要成分的混合物合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛研磨。筛分的颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37T：Sejong)压片。详细地说，将包含阿托伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含氨氯地平的组合物放入第二入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层控释片。
实施例15：氨氯地平-阿托伐他汀内芯片剂的制备
1)氨氯地平片芯的制备
将表3所示预定量的氨氯地平和微晶纤维素用35号筛过筛并用双锥形混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，通过喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)造粒并干燥。颗粒添加卡波姆71G粉末，并用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。所得混合物使用回转压片机(MRC-33：Sejong)以30转/分钟(rpm)的速度压片，以提供硬度7-9kp、厚度3.0mm、直径5.5mm的片剂。这些片剂被用作片芯。
2)阿托伐他汀层的制备
将表3所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，在高速混合器中与主要成分的混合物合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛研磨。筛分的颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备内芯片剂的压片机(KUD-1：Kilian)制备内芯片剂，使用氨氯地平片芯和包含辛伐他汀的组合物分别作为内芯和外层。以30转/分(rpm)的速度压片，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层。
实施例16：乐卡地平-辛伐他汀多层片剂的制备
1)乐卡地平控释层的制备
将表3所示预定量的乐卡地平和微晶纤维素用35号筛过筛并使用双锥形混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)造粒并干燥。通过喷洒将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶于乙醇和二氯甲烷的1∶1混合物中制备的5wt％溶液将颗粒包衣。最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
2)辛伐他汀层的制备
将表3所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂 溶液，在高速混合器中与主要成分的混合物合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛研磨。筛分的颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37T：Sejong)压片。详细地说，将包含辛伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含乐卡地平的组合物放入第二粉末入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
实施例17：乐卡地平-辛伐他汀多层片剂的制备
1)乐卡地平控释层的制备
将表3所示预定量的乐卡地平和微晶纤维素用35号筛过筛并使用双锥形混合器混合。将混合物置于高速混合器中，通过添加Kollicoat SR30D合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛研磨。筛分的颗粒使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
2)辛伐他汀层的制备
将表3所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，在高速混合器中与主要成分的混合物合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛研磨。筛分的颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37T：Sejong)压片。详细地说，将包含辛伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含拉西地平的组合物放入第二粉末入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用 Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
实施例18：拉西地平-辛伐他汀多层片剂的制备
1)拉西地平控释层的制备
将表3所示预定量的拉西地平和微晶纤维素用35号筛过筛并使用双锥形混合器混合。将混合物置于流化床制粒机(GPCG 1：Glatt)中，通过喷洒粘合剂溶液(羟丙基甲基纤维素的水溶液)造粒并干燥。通过喷洒将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶于乙醇和二氯甲烷的1∶1混合物中制备的5wt％溶液将颗粒包衣，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
2)辛伐他汀层的制备
将表3所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，在高速混合器中与主要成分的混合物合并，并使用20号筛振荡器造粒。颗粒使用气流干燥器在60℃干燥并用20号筛研磨。筛分的颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37T：Sejong)压片。详细地说，将包含辛伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含拉西地平的组合物放入第二粉末入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
实施例19：拉西地平-辛伐他汀多层片剂的制备
1)拉西地平控释层的制备
将表3所示预定量的拉西地平和微晶纤维素用35号筛过筛并使用双锥形混合器混合。混合物使用Kollicoat SR30D在高速混合器中混合。由此获得的混合物使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器在60℃干燥并用20 号筛分级。包衣的颗粒使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
2)辛伐他汀层的制备
将表3所示预定量的辛伐他汀、微晶纤维素和甘露醇用35号筛过筛并用高速混合器混合。通过将羟丙基纤维素和柠檬酸溶于水中来制备粘合剂溶液，并与主要成分的混合物合并。将由此获得的混合物合并，使用20号筛振荡器造粒，使用气流干燥器在60℃干燥，并用20号筛研磨。颗粒与丁基羟基茴香醚、淀粉羟乙酸钠和胶态二氧化硅混合，最后使用双锥形混合器与硬脂酸镁混合。
3)压片和包衣
使用用于制备多层片剂的压片机(MRC-37：Sejong)将组合物压片。详细地说，将包含辛伐他汀的组合物放入第一粉末入口，将包含氨氯地平的组合物放入第二入口。在这样的条件下加压，使得在30转/分(rpm)的速度下夹层掺混最少，以提供硬度7-9kp、厚度6.0mm、直径9.5mm的片剂。使用Hi-coater(SFC-30N，Sejong mechanics，韩国)在压制的片剂上形成薄膜包衣层，从而制备多层片剂。
表2
Figure BSA00000467233000291
表3
Figure BSA00000467233000301
实验例1：比较溶出曲线试验
使用实施例1制备的氨氯地平/辛伐他汀两相基质片剂和对照药物(舒 降之：辛伐他汀单独丸剂，MSD，络活喜：氨氯地平单独丸剂，Pfizer)进行比较溶出曲线试验。在氨氯地平成分的溶出曲线试验的情况下，在2小时后将溶出溶液从人工胃液改成人工肠液。各成分的溶出曲线试验的具体过程描述于下，结果示于图1。
当在下面所述的条件下进行溶出曲线试验时，在本发明的两相基质片剂中，辛伐他汀成分显示与对照药物(舒降之)几乎相等的溶出行为，而氨氯地平成分显示比对照药物(络活喜)大大滞后的溶出速度。在本发明氨氯地平/辛伐他汀两相基质片剂的情况下，氨氯地平成分在试验开始后一小时内的溶出速度全都在50％以内，这远远低于对照药物(约99％)。
如上所述，在本发明的氨氯地平/辛伐他汀两相基质片剂的情况下，与对照药物(即氨氯地平单独丸剂)不同，氨氯地平显示远远低于辛伐他汀的初始溶出速度，因此本发明的氨氯地平/辛伐他汀两相基质片剂较少可能在辛伐他汀之前在肝内代谢。
氨氯地平的检测方法
基于韩国药典(第8版)所述的通用溶出试验方法
检测方法：桨法(paddle method)，75rpm
溶出溶液：0.01M盐酸，750mL
分析方法：UV-可见分光光度法(检测波长＝最大240nm)
辛伐他汀的检测方法
基于USP XXIX“辛伐他汀片剂”部分
检测方法：桨法，50rpm
溶出溶液：pH＝7.0缓冲溶液(0.01M磷酸二氢钠溶液，包含十二烷基硫酸钠0.5％wt/wt作为表面活性剂)，900mL
分析方法：UV-可见分光光度法(检测波长＝最大247nm，最小257nm)
实验例2：比较溶出曲线试验
使用实施例4和10制备的氨氯地平/辛伐他汀组合药物制剂和对照药物(舒降之：辛伐他汀单独丸剂，络活喜：氨氯地平单独丸剂)进行比较溶出 曲线试验。如下面所述观察辛伐他汀和氨氯地平的溶出行为，在氨氯地平成分的溶出曲线试验的情况下，在2小时后将溶出溶液从人工胃液改成人工肠液。各成分的溶出曲线试验的具体过程描述于下，结果示于图2。
当在下面所述的条件下进行实施例4和10的溶出曲线试验时，辛伐他汀成分显示与对照药物(舒降之)几乎相等的溶出行为，而氨氯地平成分显示比对照药物(络活喜)大大滞后的溶出速度。在本发明氨氯地平/辛伐他汀多层片剂的情况下，氨氯地平成分在试验开始后一小时内的溶出速度全都在50％以内，这远远低于对照药物(约99％)。
如上所述，在本发明氨氯地平/辛伐他汀多层片剂的情况下，与对照药物(即氨氯地平单独丸剂)不同，氨氯地平显示远远低于辛伐他汀的初始溶出速度，因此本发明的氨氯地平/辛伐他汀多层片剂较少可能在辛伐他汀之前在肝内代谢。
氨氯地平的检测方法
基于韩国药典(第8版)所述的通用溶出试验方法
检测方法：桨法，75rpm
溶出溶液：0.01M盐酸，750mL
分析方法：UV-可见分光光度法(检测波长＝最大240nm)
辛伐他汀的检测方法
基于USP XXIX“辛伐他汀片”部分
检测方法：桨法，50rpm
溶出溶液：pH＝7.0缓冲溶液(0.01M磷酸二氢钠溶液，包含十二烷基硫酸钠0.5％wt/wt作为表面活性剂)，900mL
分析方法：UV--可见分光光度法(检测波长＝最大247nm，最小257nm)
实验例3：比较溶出曲线试验
使用实施例11制备的氨氯地平/洛伐他汀组合药物制剂和对照药物(美降脂：洛伐他汀单独丸剂，络活喜：氨氯地平单独丸剂，Pfizer)进行比较溶出曲线试验。在氨氯地平成分的溶出曲线试验的情况下，在2小时后将溶 出溶液从人工胃液改成人工肠液。各成分的溶出曲线试验的具体过程描述于下，结果示于图3。
当在下面所述的条件下进行实施例11的溶出曲线试验时，洛伐他汀成分显示与对照药物(美降脂)几乎相等的溶出行为，而氨氯地平成分显示比对照药物(络活喜)大大滞后的溶出速度。在本发明氨氯地平/洛伐他汀多层片剂的情况下，氨氯地平成分在试验开始后一小时内的溶出速度全都在50％以内，这远远低于对照药物(约99％)。
如上所述，在本发明氨氯地平/洛伐他汀多层片剂的情况下，与对照药物(即氨氯地平单独丸剂)不同，氨氯地平显示远远低于洛伐他汀的初始溶出速度，因此本发明的氨氯地平/洛伐他汀多层片剂较少可能在洛伐他汀之前在肝内代谢。
氨氯地平的检测方法
基于韩国药典(第8版)所述的通用溶出试验方法
检测方法：桨法，75rpm
溶出溶液：0.01M盐酸，750mL
分析方法：UV-可见分光光度法(检测波长＝最大240nm)
洛伐他汀的检测方法
基于USP XXIX“洛伐他汀片”部分
检测方法：桨法，50rpm
溶出溶液：pH＝7.0缓冲溶液(0.01M磷酸二氢钠溶液，包含十二烷基硫酸钠2.0％wt/wt作为表面活性剂)，900mL
分析方法：高效液相色谱法
检测波长：230nm
流动相：乙腈∶0.02M磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝4.0)∶甲醇＝5∶3∶1
柱：十八烷基甲硅烷基硅胶，填充在4.6mm(内径)×250mm(长度)的不锈钢管内
流速：1.5mL/分钟
实验例4：比较溶出曲线试验
用实施例13制备的氨氯地平/阿托伐他汀组合药物制剂和对照药物(立普妥：阿托伐他汀单独丸剂，络活喜：氨氯地平单独丸剂，Pfizer)进行比较溶出曲线试验。在氨氯地平成分的溶出曲线试验的情况下，在2小时后将溶出溶液从人工胃液改成人工肠液。各成分的溶出曲线试验的具体过程描述于下，结果示于图4。
当在下面所述的条件下进行实施例13的溶出曲线试验时，阿托伐他汀成分显示与对照药物(立普妥)几乎相等的溶出行为，而氨氯地平成分显示比对照药物(络活喜)大大滞后的溶出速度。在本发明氨氯地平/阿托伐他汀多层片剂的情况下，氨氯地平成分在试验开始后一小时内的溶出速度全都在50％以内，这远远低于对照药物(约99％)。
如上所述，在本发明氨氯地平/阿托伐他汀多层片剂的情况下，与对照药物(即氨氯地平单独丸剂)不同，氨氯地平显示远远低于阿托伐他汀的初始溶出速度，因此本发明的氨氯地平/阿托伐他汀多层片剂较少可能在阿托伐他汀之前在肝内代谢。
氨氯地平的检测方法
基于韩国药典(第8版)所述的通用溶出试验方法
检测方法：桨法，75rpm
溶出溶液：0.01M盐酸，750mL
分析方法：UV-可见分光光度法(检测波长＝最大240nm)
阿托伐他汀的检测方法
基于韩国药典(第8版)所述的通用溶出试验方法
检测方法：桨法，50rpm
溶出溶液：pH＝7.0缓冲溶液(0.01M磷酸二氢钠溶液，包含十二烷基硫酸钠2.0％wt/wt作为表面活性剂)，900mL
分析方法：高效液相色谱法
检测波长：247nm
流动相：甲醇∶0.025M磷酸二氢钠缓冲溶液(pH＝4.0)＝67∶33(pH＝4.0)
柱：十八烷基甲硅烷基硅胶，填充在4.6mm(内径)×250mm(长度)的不锈钢管内
流速：1.5mL/分钟
实验例5：比较溶出曲线试验
用实施例16制备的乐卡地平/辛伐他汀组合药物制剂和对照药物(舒降之：辛伐他汀单独丸剂，再宁平：乐卡地平单独丸剂，LG Life Sciences Ltd.)进行比较溶出曲线试验。在乐卡地平成分的溶出曲线试验的情况下，在2小时后将溶出溶液从人工胃液改成人工肠液。各成分的溶出曲线试验的具体过程描述于下，结果示于图5。
当在下面所述的条件下进行实施例16的溶出曲线试验时，辛伐他汀成分显示与对照药物(舒降之)几乎相等的溶出行为，而乐卡地平成分显示比对照药物(再宁平)大大滞后的溶出速度。在本发明乐卡地平/辛伐他汀多层片剂的情况下，乐卡地平成分在试验开始后一小时内的溶出速度全都在50％以内，这远远低于对照药物(约99％)。
如上所述，在本发明乐卡地平/辛伐他汀多层片剂的情况下，与对照药物(即乐卡地平单独丸剂)不同，乐卡地平显示远远低于辛伐他汀的初始溶出速度，因此本发明的乐卡地平/辛伐他汀多层片剂较少可能在辛伐他汀之前在肝内代谢。
乐卡地平的检测方法
基于韩国药典(第8版)所述的通用溶出试验方法
检测方法：桨法，75rpm
溶出溶液：0.01M盐酸，750mL
分析方法：高效液相色谱法
检测波长：356nm
流动相：乙腈∶0.01M磷酸盐缓冲溶液＝45∶55(pH＝4.0)
柱：十八烷基甲硅烷基硅胶，填充在4.6mm(内径)×250mm(长度)的不锈钢管内
流速：1.0mL/分钟
辛伐他汀的检测方法
基于USP XXIX“辛伐他汀片”部分
检测方法：桨法，50rpm
溶出溶液：pH＝7.0缓冲溶液(0.01M磷酸二氢钠溶液，包含十二烷基硫酸钠0.5％wt/wt作为表面活性剂)，900mL
分析方法：UV-可见分光光度法(检测波长＝最大247nm，最小257nm)
实验例6：比较溶出曲线试验
使用实施例18制备的拉西地平/辛伐他汀组合药物制剂和对照药物(舒降之：辛伐他汀单独丸剂，MSD， 
Figure BSA00000467233000361
拉西地平单独丸剂，GlaxoSmithkline Plc.)进行比较溶出曲线试验。在拉西地平成分的溶出曲线试验的情况下，在2小时后将溶出溶液从人工胃液改成人工肠液。各成分的溶出曲线试验的具体过程描述于下，结果示于图6。
当在下面所述的条件下进行实施例18的溶出曲线试验时，辛伐他汀成分显示与对照药物(舒降之)几乎相等的溶出行为，而拉西地平成分显示比对照药物 
Figure BSA00000467233000362
大大滞后的溶出速度。在本发明拉西地平/辛伐他汀多层片剂的情况下，拉西地平成分在试验开始后一小时内的溶出速度全都在50％以内，这远远低于对照药物(约99％)。
如上所述，在本发明拉西地平/辛伐他汀多层片剂的情况下，与对照药物(即拉西地平单独丸剂)不同，拉西地平显示远远低于辛伐他汀的初始溶出速度，因此本发明的拉西地平/辛伐他汀多层片剂较少可能在辛伐他汀之前在肝内代谢。
拉西地平的检测方法
基于韩国药典(第8版)所述的通用溶出试验方法
检测方法：桨法，75rpm
溶出溶液：0.01M盐酸，750mL
分析方法：高效液相色谱法
检测波长：282nm
流动相：乙腈∶0.05M乙酸铵缓冲溶液＝80∶20
柱：十八烷基甲硅烷基硅胶，填充在4.6mm(内径)×250mm(长度)的不锈钢管内
流速：1.0mL/分钟
辛伐他汀的检测方法
基于USP XXIX“辛伐他汀片”部分
检测方法：桨法，50rpm
溶出溶液：pH＝7.0缓冲溶液(0.01M磷酸二氢钠溶液，包含十二烷基硫酸钠0.5％wt/wt作为表面活性剂)，900mL
分析方法：UV--可见分光光度法(检测波长＝最大247nm，最小257nm)
实验例7：初步临床试验
按表4的描述进行初步临床试验，以比较下列方案的治疗效果：(i)单独给药可商购的“舒降之片”(辛伐他汀20mg，MSD)，(ii)同时共同给药舒降之片和“络活喜片”(苯磺酸氨氯地平5mg，Pfizer)，作为实验组，(iii)舒降之片和络活喜片的计时治疗给药。设计计时治疗给药以使药物的释放时间与本发明组合制剂的释放时间相同。
表4.临床试验概述
Figure BSA00000467233000381
通过使用国内和国外药物审批临床试验的标准并减少实验组的数目，进行本试验以证实本发明的效果。然而，严格控制试验个体，并在试验过 程中严格遵守临床试验的标准。临床试验的比较结果示于表5和图7-10。
表5.临床试验的药动学/药效学结果
Figure BSA00000467233000391
1.计时给药组显示每日给药的第41天的最低收缩压和舒张压
2.计时治疗给药组显示每日给药的第41天时总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇低于同时共同给药组和辛伐他汀单独给药组。
3.计时治疗给药组显示降低致病的重要脂质甘油三酯的最高活性，辛伐他汀单独给药组在降低甘油三酯方面处于第二，同时共同给药组没有显示降低甘油三酯的活性。尽管他汀系的药物是抑制胆固醇合成的药物，但已知其对甘油三酯合成的抑制为8-25％，因为胆固醇的合成是脂蛋白合成的反应决速步。计时治疗给药组和辛伐他汀单独给药组分别将甘油三酯的合成降低了20％和10％，同时共同给药组没有显示降低中性脂质合成的活性。一个原因可能是在同时共同给药组中，氨氯地平对肝内肝酶产生的拮抗效应致使辛伐他汀的血液浓度不必要地高出约30％，这似乎也导致降低了对甘油三酯合成的控制。同时，计时治疗给药组显示出比辛伐他汀单独给药组更低的脂质合成。这是由于氨氯地平的降脂活性所致。
4.熟知应该提高HDL值以改善脂质相关的疾病。计时治疗给药组显示HDL值上升得最高。
5.通过观察在每日给药的第41天时生物标记物的变化来评价药物制剂的安全性，结果如下。
1)计时治疗给药显示S-GPT、S-GOT、CPK、γ-GPT和碱性磷酸酶值的最有利的安全性标记物。
2)同时共同给药组在辛伐他汀血浆浓度方面比计时治疗给药组高30％，引起由辛伐他汀所致的不必要的炎症。
6.在总共三组中仅有两名个体显示三例副作用。在计时治疗给药组中仅观察到一例腹泻，在同时共同给药组观察到两例(疲劳和咳嗽)。药物血浆浓度改变如下。
1)辛伐他汀酸的血浆浓度
计时治疗给药的辛伐他汀酸的血浆浓度比同时共同给药和辛伐他汀单独给药低40％(表6和图7)。该药动学数据(表6)显示，计时治疗给药在降脂方面优于同时共同给药。(它暗示更高浓度的活性辛伐他汀酸而不是无活性的辛伐他汀在肝内被消耗以抑制胆固醇合成，并进一步在肝内经由胆管排泄而不是进入血液被完全 代谢)。
表6.辛伐他汀酸血浆浓度的上升
Figure BSA00000467233000411
2)辛伐他汀的血浆浓度：如表7和图8所示，三组辛伐他汀血浆浓度相似。
表7.辛伐他汀血浆浓度的上升
Figure BSA00000467233000412
3)表8中提供的辛伐他汀和辛伐他汀酸的总血浆浓度显示计时治疗给药的总辛伐他汀血浆浓度最低，意味着它们的最高浓度在肝内被消耗，因此显示最有效的降脂作用和更好的生物标记物(以判断副作用的可能性)。
表8.辛伐他汀和辛伐他汀酸的总血浆浓度的上升
Figure BSA00000467233000413
4)氨氯地平的血浆浓度(表9)；氨氯地平的血浆浓度与降血压活性密切相关，还与降脂活性密切相关，因为氨氯地平通过改善动脉粥样硬化而具有间接降脂活性。
表9.氨氯地平的血浆浓度
如图7-9所示，具有时间间隔的计时治疗给药(辛伐他汀先在肝内溶解和吸收，接着氨氯地平在3-4小时后发生相同的过程)使得能够通过肝酶细胞色素P450 3A4将无活性的辛伐他汀充分形成作为活性形式的辛伐他汀酸并在肝内完全利用，然后进一步被相同的肝酶代谢，以经由胆管排泄。
因此没有显示像同时共同给药组所示的辛伐他汀酸的不必要的较高血液浓度，其中在肝内存在辛伐他汀的情况下，相同的肝酶细胞色素P450 3A4的诱导被氨氯地平抑制，因此辛伐他汀的代谢是部分的，其中一些形成的辛伐他汀酸在起效后没有被进一步代谢。然后它们流入血液以引起不必要的高辛伐他汀酸血液浓度，这可能是引发副作用如肌肉障碍(如横纹肌溶解)的根源。
此外，如图10所示，以氨氯地平为代表的二氢吡啶类钙通道阻断剂的Tmax(达到最大血浆浓度的时间)在计时治疗给药组中滞后了约4-5小时，如果在晚间12点给药，则二氢吡啶类钙通道阻断剂显示滞后的降血压活性。结果是，不像标准的同时共同给药组，计时治疗组合制剂可以在第二天早晨到中午之间，即平均血压最高的时间具有最大的降血压活性。
如上所述，将计时治疗给药设计成二氢吡啶类钙通道阻断剂和他汀类降脂药的本文的组合制剂，与同时共同给药相比抑制他汀类降脂药的副作用。本文的计时治疗给药还能使二氢吡啶类钙通道阻断剂显示其在降血压方面的最大临床效果。
表10比较了计时治疗给药和同时共同给药的降脂功效。与同时共同给药组相比，计时治疗给药组在晚间的间隔时间服用络活喜片(苯磺酸氨氯地平5mg)和舒降之片(辛伐他汀20mg)，更显著地降低了LDL-胆固醇和总胆固醇的血浆浓度。
如图7-9所证实，有充分理由可以期望本发明的组合产品显示同样的 结果，即药物成分辛伐他汀在肝内被肝酶细胞色素P450转化成活性形式，并在肝内充分发挥药理作用和被相同的肝酶完全代谢以经由胆管排泄，而不受氨氯地平的拮抗影响。
表10.总胆固醇、HDL、LDL和中性脂质(与筛查比＊p＜0.05，＊＊p＜0.01)
Figure BSA00000467233000431
表11和12分别显示同时共同给药组和计时治疗给药组的血压和脉压结果。这确定在计时治疗给药组，平均坐位收缩压和平均坐位舒张压明显下降。这确实因为计时治疗给药组的高氨氯地平血液浓度(图10)。
结果是，通过将氨氯地平的释放延迟约4小时，计时治疗给药组显示比同时共同给药组优越的降血压作用。
表11.血压(与筛查比＊p＜0.05，＊＊p＜0.01)
Figure BSA00000467233000432
表12.脉压和脉搏频率(与筛查比＊p＜0.05，＊＊p＜0.01)
Figure BSA00000467233000441
总之，上述临床试验证实，在相同的剂量下，与两种药物同时共同给药相比，本发明的二氢吡啶类钙通道阻断剂和他汀类降脂药的计时治疗组合制剂会通过控制每种药物成分的释放时间，协同地显示明显改善他汀类降脂药的抑制高胆固醇作用和二氢吡啶类钙通道阻断剂的降血压作用。
工业适用性
如上所述，本发明使得两种药物的组合产品以更好和更安全的方式以改善的功效显示计时治疗效果和协同效应。因此，本发明的控释制剂基于异型生物质理论和计时治疗理论。
本发明的制剂包含作为活性成分的他汀类降脂药和二氢吡啶类钙通道阻断剂，两者都受相同的细胞色素P450酶的影响，以这样的方式使得一种药物影响该酶，而另一种药物受该酶的影响，所述制剂的特征在于上述成分的释放速率不同，每种药物的溶出和吸收都以受控的方式在特定的时间间隔开始。结果是，与两种药物没有确定的时间间隔同时共同给药而不考虑计时节律模式相比，本发明的制剂在治疗慢性循环障碍中在药理学、临床上、科学上和经济上更有用。
本发明的组合药物制剂使药物按不同的速度释放，从而防止拮抗效应并减少副作用，同时保持药物的协同效应。此外，本发明的组合药物制剂作为单剂量每日给药一次，从而便于药物治疗并节约了开处方者用于指导患者用药的时间。

Claims (28)

1.控释计时治疗的组合药物制剂，其包含含有作为活性成分的二氢吡啶类钙通道阻断剂的控释部分和含有作为活性成分的他汀类降脂药的速释部分。
2.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其中控制所述二氢吡啶类钙通道阻断剂和所述他汀类降脂药的释放性质以使所述二氢吡啶类钙通道阻断剂可以在肝中比所述他汀类降脂药晚3-4小时溶解和吸收。
3.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其中控制所述二氢吡啶类钙通道阻断剂和所述他汀类降脂药的释放性质以降低在肝内同时通过细胞色素P450代谢的两种药物成分之间的相互作用，使得所述二氢吡啶类钙通道阻断剂可以在所述他汀类降脂药开始释放后2小时被释放。
4.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其中所述二氢吡啶类钙通道阻断剂选自氨氯地平、乐卡地平、拉西地平及它们的药学可接受的盐。
5.权利要求4的计时治疗的组合药物制剂，其中所述二氢吡啶类钙通道阻断剂是氨氯地平及其药学可接受的盐或其异构体。
6.权利要求5的计时治疗的组合药物制剂，其中所述二氢吡啶类钙通道阻断剂是马来酸氨氯地平或苯磺酸氨氯地平。
7.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其中所述制剂包含1-20mg二氢吡啶类钙通道阻断剂。
8.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其中所述控释部分包含选自肠溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物、亲水性非聚合化合物和亲水性聚合物的控释材料。
9.权利要求8的计时治疗的组合药物制剂，其中所述控释部分中的所述控释材料相对于100重量份二氢吡啶类钙通道阻断剂的含量为10-500重量份。
10.权利要求8的计时治疗的组合药物制剂，其中所述肠溶性聚合物选自聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、Eudragit L、Eudragit S及它们的混合物。
11.权利要求8的计时治疗的组合药物制剂，其中所述水不溶性聚合物是聚乙酸乙烯酯、选自聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯)共聚物或聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)共聚物的甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素、乙酸纤维素及它们的混合物。
12.权利要求8的计时治疗的组合药物制剂，其中所述疏水性化合物选自脂肪酸和脂肪酸酯、脂肪酸醇、蜡、无机材料及它们的混合物。
13.权利要求12的计时治疗的组合药物制剂，其中所述脂肪酸和脂肪酸酯选自棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、单油酸甘油酯、硬脂酸及它们的混合物；所述脂肪酸醇选自十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇、硬脂醇及它们的混合物；所述蜡选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡及它们的混合物；所述无机材料选自滑石、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙、氧化锌、氧化钛、高岭土、膨润土、蒙脱石、硅酸镁铝及它们的混合物。
14.权利要求8的计时治疗的组合药物制剂，其中所述亲水性非聚合化合物和所述亲水性聚合物各自选自糖、纤维素衍生物、树胶、蛋白质、聚乙烯基衍生物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物、羧乙烯基聚合物及它们的混合物。
15.权利要求14的计时治疗的组合药物制剂，其中所述糖选自糊精、聚糊精、右旋糖酐、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、聚(半乳糖醛酸)、木聚糖、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉、支链淀粉及它们的混合物；其中
所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素及它们的混合物；
所述树胶选自瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、阿拉伯树胶、结冷胶、黄原胶及它们的混合物；
所述蛋白质选自明胶、酪蛋白、玉米醇溶蛋白及它们的混合物；
所述聚乙烯基衍生物选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯)及它们的混合物；
所述聚甲基丙烯酸酯共聚物选自聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)共聚物及它们的混合物；且
所述聚乙烯衍生物选自聚乙二醇、聚氧化乙烯及它们的混合物；所述羧乙烯基聚合物为卡波姆。
16.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其中所述他汀类降脂药选自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀及它们的混合物。
17.权利要求16的计时治疗的组合药物制剂，其中所述他汀类降脂药选自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀及它们的混合物。
18.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其中所述他汀类降脂药的含量为5-160mg。
19.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其为具有两相基质结构的单独丸剂，其中所述控释部分被间断放置，从而使所述二氢吡啶类钙通道阻断剂控释，而所述速释部分被连续放置，从而使所述他汀类降脂药速释。
20.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其中所述控释部分和所述速释部分形成多层结构。
21.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其为具有双层结构的单独丸剂，其包含控释部分内芯和包围所述内芯的所述速释部分外层。
22.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其为包含控释部分颗粒和速释部分颗粒的胶囊剂。
23.权利要求1的计时治疗的组合药物制剂，其为未包衣的片剂或包衣片剂。
24.权利要求23的计时治疗的组合药物制剂，其中所述包衣片剂包含成膜剂、成膜辅剂或它们的混合物的包衣层。
25.权利要求24的计时治疗的组合药物制剂，其中所述包衣层包含至少一种选自下述的材料：纤维素衍生物、糖衍生物、聚乙烯基衍生物、蜡、脂肪、明胶、聚乙二醇、乙基纤维素、氧化钛、邻苯二甲酸二乙酯及它们的混合物。
26.权利要求24的计时治疗的组合药物制剂，其中所述包衣层的含量占所述包衣片剂总重量的0.5-15wt％。
27.权利要求1-26中任一项的计时治疗的组合药物制剂，其中所述组合制剂每天在5-10p.m.给药。
28.权利要求27的计时治疗的组合药物制剂，其中所述他汀类降脂药先释放，而所述二氢吡啶类钙通道阻断剂在给药后2小时逐渐释放，从而减少所述他汀类降脂药与所述二氢吡啶类钙通道阻断药之间的相互作用。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009127974A2 (ko) * 2008-02-22 2009-10-22 한올제약주식회사 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제
WO2009125987A2 (ko) * 2008-04-10 2009-10-15 한올제약주식회사 약제학적 제제
US20110123612A1 (en) * 2008-04-10 2011-05-26 Sung Wuk Kim Pharmaceutical preparation containing non-dihydropyridine calcium channel blocker and angiotensin-2 receptor blocker
KR101238156B1 (ko) * 2008-04-29 2013-02-27 한올바이오파마주식회사 약제학적 제제
KR101209319B1 (ko) * 2008-04-29 2012-12-06 한올바이오파마주식회사 안지오텐신-ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
WO2009134053A2 (ko) * 2008-04-29 2009-11-05 한올제약주식회사 방출성이 제어된 차이자이드계 화합물과 안지오텐신 - ii - 수용체 차단제를 포함하는 약학적 조성물
WO2009151295A2 (ko) * 2008-06-13 2009-12-17 한올제약주식회사 아젤니디핀과 ＨＭＧ－ＣｏＡ 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
WO2010008203A2 (ko) * 2008-07-15 2010-01-21 한올제약주식회사 칼슘채널길항제를 포함하는 약제학적 제제
WO2010021473A2 (ko) * 2008-08-19 2010-02-25 한올제약주식회사 약제학적 제제
EA020103B1 (ru) 2009-01-23 2014-08-29 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, и способ ее получения
WO2010098627A2 (ko) * 2009-02-27 2010-09-02 한올바이오파마주식회사 약제학적 제제
KR20110129405A (ko) * 2009-02-27 2011-12-01 한올바이오파마주식회사 약제학적 제제
KR20200003219A (ko) * 2011-05-20 2020-01-08 아스트라제네카 유케이 리미티드 로수바스타틴 칼슘의 약학 조성물
EP2747757A1 (en) * 2011-08-26 2014-07-02 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
CN103393682A (zh) * 2011-11-18 2013-11-20 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种非洛地平复方药物组合物
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
MX2018005540A (es) * 2015-11-06 2018-11-09 Gemphire Therapeutics Inc Tratamiento de dislipemia mixta.

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US5654005A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
NZ520176A (en) * 1997-07-31 2005-02-25 Kos Life Sciences Inc Combinations of HMG-CoA reductase inhibitors and nicotinic acid compounds and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
HUP0003103A3 (en) * 1997-08-29 2002-03-28 Pfizer Prod Inc Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
US20040062802A1 (en) * 1998-04-02 2004-04-01 Hermelin Victor M. Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being
RU2235483C2 (ru) * 1998-11-25 2004-09-10 Нутри Фарма Аса Композиция, фармацевтический препарат и способ для профилактики и/или лечения и/или ослабления сердечно-сосудистых заболеваний
US6761895B2 (en) * 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
AU2001250646A1 (en) * 2000-04-17 2001-10-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co..Ltd. Drug delivery system for avoiding pharmacokinetic interaction between drugs and method thereof
US20020028240A1 (en) * 2000-04-17 2002-03-07 Toyohiro Sawada Timed-release compression-coated solid composition for oral administration
CN1674877A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 兰贝克赛实验室有限公司 控释的多单位药物释放系统
US20040005359A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Cheng Xiu Xiu Controlled release oral dosage form
AR043395A1 (es) * 2003-02-28 2005-07-27 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion para la hipertension utilizando lercanidipina y un bloqueante de los receptores de angiotensina ii
US20050261275A1 (en) * 2003-05-19 2005-11-24 Scott Robert A D Therapeutic combination
US20080113031A1 (en) * 2004-09-27 2008-05-15 Joey Moodley Minicapsule Formulations
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
WO2007103528A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Capricorn Pharma, Inc Compressible resilient granules and formulations prepared therefrom
WO2009010810A2 (en) * 2006-08-07 2009-01-22 Wockhardt Limited Cardiovascular combinations comprising ace and hmg-co-a inhibitors

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