CN102188486B - 一种防治脂肪肝的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种防治脂肪肝的药物组合物及其制备方法，该药物组合物主要由以下重量份的原料药制成：余甘子31-73份，人参40-160份，五味子9-60份，维生素C 0.2-1.8份，维生素E 0.2-1.8份。诸药合用，共奏强肝益肝、疏肝解毒和免疫调节之功。经过试验证明本发明提供的药物组合物可以防治脂肪肝。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种防治脂肪肝的药物组合物及其制备方法。
背景技术
脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。
脂肪肝的发病率近几年在欧美和我国迅速上升，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。在某些职业人群中(白领人士、出租车司机、职业经理人、个体业主、政府官员、高级知识分子等)脂肪肝的平均发病率为25％；肥胖人群与II型糖尿病患者中脂肪肝的发病率为50％；嗜酒和酗酒者脂肪肝的发病率为58％；在经常失眠、疲劳、不思茶饭、胃肠功能失调的亚健康人群中脂肪肝的发病率约为60％。近年来脂肪肝人群的年龄也不断下降，平均年龄只有40岁，30岁左右的病人也越来越多。45岁以下男性脂肪肝明显多于女性。
脂肪肝的临床表现多样，轻度脂肪肝的症状：有的仅有疲乏感，而多数脂肪肝患者较胖，故更难发现轻微的自觉症状。中重度脂肪肝有类似慢性肝炎的表现，可有食欲不振、疲倦乏力、恶心、呕吐、体重减轻、肝区或右上腹隐痛等。
脂肪肝的病人多无自觉症状，或仅有轻度的疲乏、食欲不振、腹胀、嗳气、肝区胀满等感觉。由于患者转氨酶常有持续或反复升高，又有肝脏肿大，易误诊为肝炎，应特别注意鉴别。B超CT均有较高的诊断符合率，但确诊仍有赖于肝穿活检。
临床检查，75％的患者肝脏轻度肿大，少数病人可出现脾肿大、蜘蛛痣和肝掌。
脂肪肝临床上分为：肥胖性脂肪肝、酒精性脂肪肝、营养不良性脂肪肝、糖尿病脂肪肝，和其他疾病引起的脂肪肝。
对长期饮酒者肝穿刺活检，75-95％会有脂肪浸润。每天饮酒超过80-160克，则酒精性脂肪肝的发病率会增加5-25倍。治疗也要从限制酒精摄入开始。轻度患者只要戒烟酒4-6周，转氨酶就有可能降低到正常水平。
脂肪肝能引发五种常见病：
1、肝硬化和肝癌：脂肪肝长期得不到治疗会引起肝细胞缺血坏死，从而诱发肝纤维化和肝硬化等多种恶性肝病。脂肪肝患者并发肝硬化、肝癌的概率是正常人的150倍；
2、消化系统疾病；
3、动脉粥样硬化和心脑血管疾病；
4、影响性功能；
5、影响视力。
到目前为止，西药尚无防治脂肪肝的有效药物，以中药长期调理性的治疗最好。用一些含有姜黄等中药成分的专业药物，如甘贝尔等，都是不错的。中药中以制何首乌和山楂最好，这两种药能降低血脂，防止胆固醇在肝内沉积。西药常选用保护肝细胞、去脂药物及抗氧化剂等，如维生素B、C、E、卵磷脂、熊去氧胆酸、水飞蓟素、肌苷、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐、肝泰乐，以及某些降脂药物(例如：肝旨清)等等。上述药物虽然很多，但大多仍需要进一步验证其疗效以及安全性，因此，应在医生指导下正确选用，切不可滥用。
现有文献记载：
余甘子提取物：方中余甘子提取物系藏族习用药材余甘子经提取的干燥提取物，余甘子为大戟科植物余甘子Phyllanthus emblica L.的干燥成熟果实。性味甘、酸、涩、凉，归肺、胃经，具有清热凉血，生津止渴，消食健胃、化痰止咳、保肝解毒等功效，可用于发热咳嗽，烦热口干，消化不良，慢性肝炎，肥胖，高脂血症，腹痛等。
人参提取物，为人参经加工制成的干燥提取物。人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根，是中国常用的名贵药材，已有数千年的药用历史，始载于《神农本草经》，列为上品。性温，味甘、微苦。有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神之功效。人参提取物中，主要含人参皂苷，主要有保护肝损伤、抗炎、抗肿瘤、抗血小板释放等作用。
五味子提取物，是由五味子经加工提取所得干燥提取物，本品为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实。酸、甘，温。归肺，心、肾经。具益气生津，滋肾宁心、收敛固涩之功。本原料五味子提取物主含五味子素(五味子醇甲)、去氧五味子素(五味子甲素)、r-五味子素(五味子乙素)及五味子醇。其中五味子素为主要成分之一。实验证明，五味子对四氯化碳等引起的动物血清谷丙转氨酶(CPT)升高有抑制作用，种仁的醇提取物能明显降低实验性肝损害所致的高血清转氨酶。部分实验证明，用已分离出的单体、r-五味子素对肝细胞有一定保肝作用，并能加速肝组织再生。以四氯化碳造成肝损伤，经五味子制剂治疗后肝小叶坏死区缩小，含有脂肪油的肝细胞明显减少，水解酶类、氧化酶、脱氢酶明显恢复，与对照组比较，治疗组动物中央坏死区肝细胞内有较多的线粒体，进一步观察到应用五味子治疗的动物肝细胞中核酸、一般蛋白质、碱性蛋白质及结合的硫氨基的二硫基含量均较对照组高。所以认为五味子有助于肝细胞蛋白质的合成，从而使线粒体恢复和增加，相应的酶活性增高，肝细胞得以恢复和再生，发挥降酶保肝作用[8]。
维生素C，维生素C属水溶性维生素，是脯氨酸羟化酶等八种酶的辅助因子或组成成分，分子最显著的特征是其强烈的还原性，直接参与体内的氧化-还原及羟化反应，各种肝损伤与体内氧自由基和脂质过氧化密切相关，维生素C作为一种强力自由基清除剂，可保护细胞膜免于遭受氧化性损伤；并与维生素E有协同作用，减轻脂类过氧化反应减少脂质过氧化物的产生，保护超氧化物歧化酶等含基酶的活性，清除氧自由基，提高机体免疫力。
维生素E，维生素E广泛存在于天然动植物中，是人体所必需的主要脂溶性维生素，具有许多重要的生物学活性，除了促进生殖，维持中枢神经系统、心血管系统等功能外，还具有强抗氧化和自由基清除作用。它是血浆脂蛋白、细胞膜和细胞器的抗氧化剂，可保护细胞膜中的不饱和脂肪酸、细胞骨架和其它蛋白质巯基及细胞内的核酸免受自由基的攻击。维生素E能与不饱和脂肪酸竞争脂质过氧基，有效阻断自由基连锁反应，终止脂质过氧化过程。
目前尚未见到上述药物中的两种或两种以上的组合用于防治脂肪肝的用途。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效防治脂肪肝的药物组合物及其制备方法。
本发明提供的一种防治脂肪肝的药物组合物，主要由以下重量份的原料药制成：余甘子31-73份，人参40-160份，五味子9-60份，维生素C 0.2-1.8份，维生素E 0.2-1.8份。
优选地，本发明提供的防治脂肪肝的药物组合物，主要由以下重量份的原料药制成余甘子47-69份，人参52-143份，五味子15-60份，维生素C 0.6-1.8份，维生素E 0.5-1.8份。
进一步优选，本发明提供的防治脂肪肝的药物组合物，主要由以下重量份的原料药制成：余甘子65份，人参63.5份，五味子29.2份，维生素C 1.4份，维生素E 1.5份。
本发明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位。
本发明所述的防治脂肪肝的药物组合物，还含有药学上可接受的载体或稀释剂。
所述制剂为固体制剂或液体制剂，固体制剂选自片、胶囊、颗粒或分散片；液体制剂选自注射液或口服液。
所述药学上可接受的载体或稀释剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、聚乙二醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素中的一种或几种。
本发明还提供了制备防治脂肪肝的药物组合物的方法，包括以下步骤：
1)取上述各种药物，筛选、挑拣、整理、炮制，分别称取药物和药学上可接受的载体或稀释剂；
2)将药物分别粉碎，过40-80目筛，按照等量递加法将药物、药学上可接受的载体或稀释剂混合均匀，制成剂型。
本发明还提供了制备防治脂肪肝的药物组合物的方法，包括以下步骤：
1)将上述重量配比的各种药物分别筛选、挑拣、整理；
2)提取余甘子、人参、五味子，其中：
余甘子的提取方法为：余甘子打碎成粗粒，加10倍量的水煎煮提取2次，滤液合并，浓缩、干燥，即得余甘子提取物；
人参的提取方法为：人参粉碎，用8倍量70％乙醇回流提取两次，每次回流提取2小时，滤过，合并两次提取液，回收乙醇至无醇味，并浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.15，干燥，即得人参提取物；
五味子的提取方法为：取五味子打碎成粗粒，加10倍量的水煎煮提取2次，滤液合并，浓缩至60℃时相对密度为1.10-1.14，干燥，即得五味子提取物；
3)然后将步骤2)得到的药物提取物分别粉碎过40-80目筛，与维生素C、E混合均匀，加入药学上可接受的载体或稀释剂，按照等量递加法混合均匀，制备成各种剂型。
本发明提供的药物组合物是依据中医理论参考有关的实验研究资料，结合实际应用体会组方的。中医认为肝主疏泄，主藏血，其“体阴而用阳”任何因素伤肝都可能伤及其“体”和“用”，且肝与脾肾关系密切，肝失疏泄可影响脾的运化而出现脾罚症状，中医有肝与肾“乙癸同源”肝肾同治之说，益肾亦可调肝。因此，任何因素伤肝都可能伤及其“体”和“用”而殃及脾肾，故益肝护肝关键在于护其“体”和“用”，并注意调理脾肾。
方中人参，味甘、微苦，性温，有大补元气固脱生津安神之功效，为治疗劳伤虚损、久虚不复，一切气血津液不足之证的要药。《药性论》指出其“主五脏气不足，五劳必伤，虚损瘦弱......补五脏六腑”。《日华子本草》言其“调中活气，消食开胃”，《本经》尚言其“除邪气”，《别录》又言其“调中......通血脉”。本药在方中主在益肝之“用”而兼调脾胃。
五味子，味酸，性温，有敛肺滋肾生津涩精之功效。《本经》言其“主益气......劳伤赢瘦，补不足......”，《别录》言其“养五脏”，《日华子本草》明言其“解酒毒化筋骨”。本药在方中重在益肝之“体”，且调肾。《本草求真》曾言“肺气随阴的下降，则气化精而精盈，肾水从阳以上布，则精化气而气盛，阴阳二气实一气之变动，以肝为关捩子，五味专精于肝而交合肺肾......有不同于他味之酸敛者。”
且人参五味子均具“适应原”样作用，即增强机体对各种有害刺激的防御能力。
余甘子，性味甘、酸、涩、凉，归肺、胃经，具有清热凉血，生津止渴，消食健胃、化痰止咳、保肝解毒等功效，可用于发热咳嗽，烦热口干，消化不良，慢性肝炎，肥胖，高脂血症，腹痛等。
本发明运用传统中医、藏医学的药理、医理，为补宜人体的七精华，按三因五元学说，经过大量的临床实验，科学选取余甘子、人参、五味子、维生素C、维生素E五味药物制备而成。
诸药合用，共奏强肝益肝、疏肝解毒和免疫调节之功。经过试验证明本发明提供的药物组合物可以防治脂肪肝。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：参甘片
1、组成：
余甘子31g，人参40g，五味子9g，维生素C 0.2g，维生素E 0.2g。
2、制备方法：
1)将上述重量配比的各种药物分别筛选、挑拣、整理、炮制；
2)然后将药物粉碎至40目，按比例置入自动旋转压片机压片，包衣，即可。
3、用法用量：每日2次，每次2片。
实施例2：参甘片
1、组成：
余甘子52g，人参100g，五味子18g，维生素C 1g，维生素E 1g。
2、制备方法：
1)将上述重量配比的各种药物分别筛选、挑拣、整理、炮制；
2)提取：
余甘子的提取方法为：取余甘子，挑去杂质，打碎成粗粒，加10倍量的水煎煮提取2次，滤过合并，得煎煮液，煎煮液浓缩，喷雾干燥，得干浸膏粉，过筛；
人参的提取方法为人参粉碎，过8目筛，得人参粗粉。将人参粗粉用8倍量70％乙醇回流提取两次，每次回流提取2小时，滤过，合并两次提取液，提取液减压回收乙醇(真空度0.07MPa，温度50℃)至无醇味，并浓缩至相对密度为1.10-1.15(50℃测定)得浓缩液，喷雾干燥，得干浸膏粉，过筛；
五味子的提取方法为取五味子，挑去杂质，打碎成粗粒，加10倍量的水煎煮提取2次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1.5小时，滤过合并，得煎煮液，滤渣弃去。煎煮液减压浓缩(真空度0.09MPa，温度60℃)至相对密度为1.10-1.14(约60℃测定)得浓缩液，喷雾干燥，得干浸膏；
3)然后上述提取物粉碎过40目筛，然后加入维生素C、E粉末，按比例置入自动旋转压片机压片，包衣即可；
3、用法用量：每日2次，每次2片。
实施例3：参甘片
1、组成：
余甘子73g，人参160g，五味子27g，维生素C 1.8g，维生素E 1.8g。
2、制备方法：
1)将上述重量配比的各种药物分别筛选、挑拣、整理、炮制；
2)提取
余甘子的提取方法为：取余甘子，挑去杂质，打碎成粗粒，加10倍量的水煎煮提取2次，滤过合并，得煎煮液，煎煮液浓缩，喷雾干燥，得干浸膏粉，过筛；
人参的提取方法为人参粉碎，过8目筛，得人参粗粉。将人参粗粉用8倍量70％乙醇回流提取两次，每次回流提取2小时，滤过，合并两次提取液，提取液减压回收乙醇(真空度0.09MPa，温度53℃)至无醇味，并浓缩至相对密度为1.10-1.15(50℃测定)得浓缩液，喷雾干燥，得干浸膏粉，过筛；
五味子的提取方法为：取五味子，挑去杂质，打碎成粗粒，加10倍量的水煎煮提取2次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1.5小时，滤过合并，得煎煮液，滤渣弃去。煎煮液减压浓缩(真空度0.07MPa，温度60℃)至相对密度为1.10～1.14(约60℃测定)得浓缩液。喷雾干燥，得干浸膏；
3)然后上述提取物粉碎过40目筛，然后加入维生素C、E粉末，按比例置入自动旋转压片机压片，包衣，即可。
3、用法用量：每日2次，每次2片。
实施例4：参甘片
1、组成：
余甘子65g，人参63.5g，五味子29.2g，维生素C 1.4g，维生素E 1.5g。
2、制备方法：
1)将上述重量配比的各种药物分别筛选、挑拣、整理、炮制；
2)提取：
余甘子的提取方法为：取余甘子，挑去杂质，打碎成粗粒，加10倍量的水煎煮提取2次，滤过合并，得煎煮液，煎煮液浓缩，喷雾干燥，得干浸膏粉，过筛；
人参的提取方法为人参粉碎，过8目筛，得人参粗粉。将人参粗粉用8倍量70％乙醇回流提取两次，每次回流提取2小时，滤过，合并两次提取液，提取液减压回收乙醇(真空度0.08MPa，温度55℃)至无醇味，并浓缩至相对密度为1.10-1.15(50℃测定)得浓缩液，喷雾干燥，得干浸膏粉，过筛；
五味子的提取方法为：将五味子打碎成粗粒，加10倍量的水煎煮提取2次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1.5小时，滤过合并，得煎煮液，滤渣弃去。煎煮液减压浓缩(真空度0.07MPa，温度65℃)至相对密度为1.10-1.14(约60℃测定)得浓缩液。喷雾干燥，得干浸膏；
3)然后上述提取物粉碎过80目筛，然后加入维生素C、E粉末，按比例置入自动旋转压片机压片，包薄膜衣，即得；
3、用法用量：每日2次，每次2片。
实施例5：急性毒性试验、三项遗传毒性试验和30天喂养试验
1、材料
1.1样品：实验药物：具体组成及其制备方法见实施例4，由石家庄藏诺生物科技有限公司提供，人体推荐量为2.0g/60kg BW/d，每日4片，每片0.5g，室温保存，供试验用。
1.2实验动物：
选用中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供的健康清洁级Wistar大鼠100只，雌雄各半，许可证号：SCXK-(军)2002-001；
选用中国药品生物制品检定所实验动物中心提供的健康清洁级昆明种小鼠100只，雄性75只，雌性25只，许可证号：SCXK(京)2005-0004；
使用中国医学科学院实验动物研究所清洁级动物房，许可证号：SYXK(京)2003-0002；
购买北京科奥协力饲料有限公司提供的鼠料，许可证号：SCXK京2005-0007。
2、实验方法
2.1急性毒性试验：采用最大耐受量法进行试验。选用健康Wistar大鼠20只，雌雄各10只，进行试验。大鼠体重为180-220克。称取受试物104.0g溶至200mL蒸馏水中，受试物浓度为52.0g/100mL(最大灌胃浓度，配制后受试物呈糊状)。
动物实验前隔夜空腹(禁食16h，不限制饮水)，一日内灌胃三次，每次灌胃量按10.0mL/kg BW计算，累计剂量为15.6g/kg BW，连续观察14天。记录中毒表现及死亡情况。
2.2遗传毒性试验
2.2.1Ames试验：采用经鉴定符合要求的鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷性TA97、TA98、TAl00、TA102四株试验菌株进行试验。采用多氯联苯(PCB)诱导的大鼠肝匀浆S-9作为体外代谢活化系统。受试物用无菌蒸馏水溶解，0.103MPa、30min后供试验用。
根据毒性测定结果，试验设0.008、0.040、0.200、1.000、5.000mg/皿5个剂量，配制相当于5.0mg/0.1mL固形物的混悬液，充分混匀，即5.0mg/皿，其余剂量以无菌蒸馏水稀释。同时设未处理对照、溶剂对照(选用无菌蒸馏水作为溶剂)和阳性对照。在顶层琼脂中加入0.1mL试验菌株增菌液、0.1mL受试物溶液和0.5mL S-9混合液(当需要代谢活化时)，混匀后倒入底层培养基平板上。在37℃培养48h，计数每皿回变菌落数。如果受试物的回变菌落数是溶剂对照菌落数2倍以上，并具有剂量反应关系者则定为阳性。整个试验在相同条件下重复做一次。
2.2.2骨髓细胞微核试验：采用间隔24h两次经口灌胃法进行试验。选用体重25-30克小鼠50只，按体重随机分为5组，每组10只，雌雄各半。以40mg/kgBW剂量的环磷酰胺为阳性对照，蒸馏水为阴性对照，参甘片剂量为2.5、5.0、10.0g/kg BW，称取受试物用蒸馏水配制所需浓度(浓度分别为12.5g/100mL、25.0g/100mL、50.0g/100mL)，灌胃量按20.0mL/kg BW计算。末次给参甘片后6h，颈椎脱臼处死动物，取胸骨骨髓用小牛血清稀释涂片，甲醇固定，Giemsa染色。在生物学显微镜下，每只动物计数1000个嗜多染红细胞，其微核发生率以含微核的PCE千分率计，并进行统计处理。
2.2.3小鼠精子畸形试验：选用体重30-35g性成熟雄性小鼠50只，随机分为5组。分别为：阳性对照：40mg/kg BW剂量的环磷酰胺；阴性对照为蒸馏水组；参甘片剂量为2.5、5.0、10.0g/kg BW，称取受试物用蒸馏水配至所需浓度(浓度分别为12.5g/100mL、25.0g/100mL、50.0g/100mL)，灌胃量按20.0mL/kg BW计算。
每日灌胃一次，连续5天，末次灌胃后30天处死动物，去两侧附睾，去脂肪，生理盐水中剪碎，1000转/分离心7分钟、去上清、留少许混匀滴于玻片上涂片、甲醇固定、1.5％伊红染色并镜检。每组计数5只动物，每只动物计数1000个结构完整的精子，计算畸变精子发生率(以百分率计)，并进行统计处理。
2.330天喂养实验：
2.3.1方法：选用断乳Wistar大鼠80只，雌雄各半，适应3天，随机分为4组，即对照组和3个剂量组，分别为0.83、1.67、3.33g/kg BW(相当于人体推荐量的25、50、100倍)，每组20只，雌雄各半。
按大鼠每日100g体重进食10g饲料计算，将受试物掺入基础饲料(采用逐渐扩大、充分混匀、反复过筛的方法，由高剂量逐渐稀释至中、低剂量)，3个剂量掺入量分别为0.83、1.67、3.33％的受试物，连续喂饲大鼠30天，对照组给予基础饲料。试验期间，动物单笼喂养，自由饮食，观察动物生长状况，每周记录大鼠体重及进食量，试验结束，取尾血测血常规，动物空腹过夜，称宰杀前体重，断头取血测各项血生化指标，同时进行病理组织学检查。
2.3.2观察指标
2.3.2.1动物的一般表现、体重、进食量、食物利用率
2.3.2.2血常规及生化指标：白细胞计数及其分类、红细胞计数、血红蛋白、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐、胆固醇、甘油三酯、血糖、总蛋白、白蛋白。
2.3.2.3脏器重量及脏体比：肝、肾、脾和睾丸称重，计算相应的脏体比(以百克体重计算)。
2.3.2.4大体观察及病理组织检查：各剂量组动物大体检查肝、脾、肾、胃及十二指肠，睾丸或卵巢等脏器，未发现明显病变时，只进行高剂量组及对照组动物主要脏器的病理组织检查，若发现有病理学改变，再对中、低剂量组相应器官进行组织学检查。
3、实验数据统计：
以EXCEL软件建立数据库，采用SPSS软件进行统计分析若各组方差齐，采用单因素方差分析法(oneway-ANOVA)，以α＝0.05作为显著性水平，采用Dunnett法进行各剂量组与对照组之间的均数比较；若方差齐性不能满足，采用其他的统计方法如Brown-Forsythe检验或Welch检验等。计算资料采用X2、泊松分布或秩和检验。
4、结果
4.1急性毒性实验(结果见表1)
由表1可见：
实施例4制备的参甘片以15.6g/kg BW的剂量灌胃Wistar大鼠，观察14天，未见明显的中毒症状，也未死亡；
大鼠经口急性毒性MTD大于15.6g/kg BW，根据急性毒性分级，参甘片属无毒物。
表1：大鼠急性毒性试验结果
同样，对实施例1-3制备的参甘片进行试验发现：未见到明显的中毒症状，也未发生死亡现象，实施例1-3制备的药物属于无毒物。
4.2遗传毒性试验
4.2.1Ames试验(结果见表2和表3)
表2：Ames试验第1次结果
注：表中数值为3个平皿均值。
表3：Ames试验第2次结果
注：表中数值为3个半皿均值
由表2和表3可知：未处理对照菌落数在正常范围，实施例4制备的参甘片各剂量组回变菌落数均未超过溶剂对照菌落数2倍，亦无剂量-反应关系，故对鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100、TA102四株试验菌株，在加与不加S-9时，均未见参甘片有致突变作用。
同样，对实施例1-3制备的参甘片进行相同实验，发现这些药物组合物回变菌落数均未超过溶剂对照菌落数2倍，亦无剂量-反应关系，故对鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100、TA102四株试验菌株，在加与不加S-9时，亦未见实施例1-3制备的药物组合物有致突变作用。
4.2.2骨髓细胞微核试验(结果见表4)：
表4：参甘片对小鼠骨髓微核发生率的影响
注：与阴性对照组比较*p＜0.05
由表4可见，实施例4制备的参甘片各剂量组嗜多染红细胞(PCE)百分比未少于阴性对照组的20％，表明受试物在试验剂量下无细胞毒性；参甘片各剂量组的微核发生率与阴性对照组比较差异无显著性(p＞0.05)，而雄雌小鼠环磷酰胺阳性对照组均明显高于阴性对照组(p＜0.05)。说明该受试物对小鼠体细胞染色体无致突变作用。
同样，对实施例1-3制备的参甘片进行相同实验，发现三种参甘片在试验剂量下无细胞毒性；各剂量组的微核发生率与阴性对照组比较差异无显著性(p＞0.05)，而雄雌小鼠环磷酰胺阳性对照组均明显高于阴性对照组(p＜0.05)。说明实施例1-3制备的参甘片对小鼠体细胞染色体无致突变作用。
4.2.3小鼠精子畸形实验：
表5：参甘片对小鼠精子畸形发生率的影响
| 剂量 | 0g/kg BW | 2.5g/kg BW | 5g/kg BW | 10g/kg BW | 40mg/kg BW(CP) |
| 动物数(只) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 受检精子数(个) | 5000 | 5000 | 5000 | 5000 | 5000 |
| 无钩(个) | 7 | 11 | 8 | 14 | 39 |
| 无定形(个) | 37 | 45 | 30 | 27 | 231 |
| 胖头(个) | 41 | 28 | 36 | 51 | 79 |
| 香蕉头(个) | 1 | 4 | 5 | 2 | 2 |
| 双头(个) | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 双尾(个) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 尾折叠(个) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 精子畸形数(个) | 86 | 88 | 79 | 94 | 352 |
| 精子畸形率(％) | 1.72 | 1.76 | 1.58 | 1.88 | 7.04* |
注：与阴性对照组比较，*p＜0.05
由表5可见，实施例4制备的参甘片各剂量组小鼠畸形发生率与阴性对照组比较差异无显著性(p＞0.05)，而环磷酰胺阳性对照组与阴性对照组比较差异有显著性(p＜0.05)，因此，未见参甘片对小鼠精子畸形发生率产生影响，提示参甘片对小鼠生殖细胞无致畸变作用。
同样，对实施例1-3制备的参甘片进行相同试验，结果与实施例4的参甘片相似，各剂量组小鼠畸形发生率与阴性对照组比较差异无显著性(p＞0.05)，而环磷酰胺阳性对照组与阴性对照组比较差异有显著性(p＜0.05)，因此，未见实施例1-3制备的参甘片对小鼠精子畸形发生率产生影响，提示实施例1-3制备的参甘片对小鼠生殖细胞无致畸变作用。
4.330天喂养实验
4.3.1参甘片对大鼠体重、食物利用率的影响(结果见表6-9)
表6：参甘片对大鼠体重的影响
表7：参甘片对大鼠周进食量的影响
表8：参甘片对大鼠周食物利用率的影响
表9：参甘片对大鼠总食物利用率的影响
由表6-9可见，以0.83、1.67、3.33g/kg BW剂量的参甘片掺入基础饲料中喂养大鼠30天，动物未出现拒食现象，活动生长正常，被毛浓密有光泽。各剂量组动物的体重、食物利用率与对照组比较差异无显著性(p＞0.05)。
同样，对实施例1-3的参甘片进行相同试验，结果与实施例4的参甘片相似，不同剂量的实施例1-3制备的参甘片掺入基础饲料中喂养大鼠30天，动物未出现拒食现象，活动生长正常，被毛浓密有光泽。各剂量组动物的体重、食物利用率与对照组比较差异无显著性(p＞0.05)。
4.3.2对大鼠血常规和血生化的影响(见表10-11)
表10：参甘片对大鼠血常规的影响
注：与对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01
表11：参甘片对大鼠白细胞分类的影响
注：与对照组比较，*P＜0.05
由表10-11可见，以0.83、1.67、3.33g/kg BW剂量的参甘片掺入基础饲料中喂养大鼠30天，雄性1.67、3.33g/kg BW剂量组和雌3.33g/kg BW剂量组的血红蛋白、雄性3.33g/kg BW白细胞分类中的其他细胞低于对照组，差异有显著性(p＜0.05)，但在本室历史性对照范围内，其余对照组的血红蛋白、其他细胞及雄雌各剂量组的白细胞计数、红细胞计数、淋巴细胞、中性细胞与对照组比较差异无显著性(p＞0.05)。
表12：参甘片对大鼠部分血生化的影响
注：与对照组比较，*p＜0.05；**p＜0.01
表13：参甘片对大鼠部分血生化的影响
注：与对照组比较，*p＜0.05；**p＜0.01
表14：参甘片对大鼠部分血生化的影响
由表12-14可见，以0.83、1.67、3.33g/kg BW剂量的参甘片掺入基础饲料中喂养大鼠30天，雄性1.67、3.33g/kg BW剂量组的谷草转氨酶、雌性各剂量组的肌酐低于对照组，差异有显著性(p＜0.05)，雌性各剂量组的谷草转氨酶、雌性1.67g/kg BW剂量组的谷丙转氨酶、雄性各剂量组和雌性0.83、1.67g/kg BW剂量组的胆固醇低于对照组，差异有显著性(p＜0.05)，但在本室历史性对照范围内，且无剂量反应关系，认为无生物学意义，其余剂量组的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐、胆固醇和雄雌各剂量组的尿素氮、甘油三酯、血糖、总蛋白、白蛋白与对照组比较差异均无显著性(p＞0.05)。
同样，对实施例1-3制备的参甘片进行相同试验，结果与实施例4制备的参甘片相似：
不同剂量的实施例1-3制备的参甘片掺入基础饲料中喂养大鼠30天，雄性1.67、3.33g/kg BW剂量组和雌3.33g/kg BW剂量组的血红蛋白、雄性3.33g/kg BW白细胞分类中的其他细胞低于对照组，差异有显著性(p＜0.05)，但在本室历史性对照范围内，其余对照组的血红蛋白、其他细胞及雄雌各剂量组的白细胞计数、红细胞计数、淋巴细胞、中性细胞与对照组比较差异无显著性(p＞0.05)；
不同剂量的实施例1-3制备的参甘片掺入基础饲料中喂养大鼠30天，雄性1.67、3.33g/kg BW剂量组的谷草转氨酶、雌性各剂量组的肌酐低于对照组，差异有显著性(p＜0.05)，雌性各剂量组的谷草转氨酶、雌性1.67g/kg BW剂量组的谷丙转氨酶、雄性各剂量组和雌性0.83、1.67g/kg BW剂量组的胆固醇低于对照组，差异有显著性(p＜0.05)，但在本室历史性对照范围内，且无剂量反应关系，认为无生物学意义，其余剂量组的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐、胆固醇和雄雌各剂量组的尿素氮、甘油三酯、血糖、总蛋白、白蛋白与对照组比较差异均无显著性(p＞0.05)。
4.3.3对大鼠脏器重量及脏体比的影响
表15：参甘片对大鼠脏器重量及脏体比的影响
表16：参甘片对大鼠脏器重量及脏体比的影响
注：与对照组比较，*p＜0.05
由表15-16可见，雄雌各剂量组的脏器重量及脏体比与对照组比较差异均无显著性(p＞0.05)。
同样，对实施例1-3制备的参甘片进行相同试验，结果与实施例4制备的参甘片相似，雄雌各剂量组的脏器重量及脏体比与对照组比较差异均无显著性(p＞0.05)
2.3.4大体及组织学病理检查：
大体解剖肉眼观察未见异常，各剂量组肝、肾、脾、十二指肠、睾丸或卵巢脏器未见明显异常，未发现膀胱、肝总管结石。
病理组织学检查：
肝：各试验组动物肝小叶结构完整，肝细胞排列整齐，胆小管和毛细胆管未见异常，个别动物可见散在肝细胞点状坏死(对照组0/20例动物、3.33g/kg BW剂量组1/20例动物)、肝细胞灶状坏死(对照组1/20例动物、3.33g/kg BW剂量组0/20例动物)；
肾：肾皮质、髓质组织结构清楚，肾单位分布均匀，肾小球毛细血管束、肾小囊、肾小管上皮细胞未见异常，肾间质无血管扩张、炎性渗出，肾盂黏膜无异常，无炎细胞浸润，个别动物肾盂扩张(对照组0/20例动物、3.33g/kg BW剂量组2/20例动物)。上述肝和肾的病理学改变仅在个别动物中发生，认为与受试物无关；
脾：各组动物脾脏白髓、红髓组织结构清楚，未见淋巴细胞增生及减少。胃和十二指肠：粘膜完整，未见粘膜上皮细胞坏死、脱落、溃疡和炎症细胞浸润；
睾丸：可见各级生精细胞及成熟精子，间质未见异常；
卵巢：发育良好，可见各级卵泡和成熟黄体。
总之，未见受试物对被检脏器(肝、肾、脾、十二指肠、睾丸或卵巢)产生异常病理学改变。
同样，对实施例1-3制备的参甘片进行相同试验，结果与实施例4制备的参甘片相似，未见受试物对被检脏器(肝、肾、脾、十二指肠、睾丸或卵巢)产生异常病理学改变。
3小结
3.1急性毒性试验：实施例1-4制备的参甘片以15.6g/kg BW的剂量灌胃两种性别的大鼠，观察14天，未见明显的中毒症状，也无死亡。大鼠经口急性毒性MTD大于15.6g/kg BW，根据急性毒性分级，实施例1-4制备的参甘片属无毒物。
3.2遗传毒性试验：Ames试验、骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验结果均未见参甘片有致突变作用。
3.330天喂养试验：以0.83、1.67、3.33g/kg BW剂量的实施例1-4制备的参甘片掺入基础饲料中喂养大鼠30天，动物未出现拒食现象，活动生长正常，被毛浓密有光泽。各剂量组动物的体重、食物利用率与对照组比较差异无显著性(p＞0.05)。雄性1.67、3.33g/kg BW剂量组和雌性3.33g/kg BW剂量组的血红蛋白、雄性3.33g/kg BW剂量组白细胞分类中的其他细胞低于对照组，差异有显著性(p＜0.05)，但在本室历史性对照范围内，其余剂量组的血红蛋白、其他细胞及雌雄各剂量组的白细胞计数、红细胞计数、淋巴细胞、中性细胞与对照组比较差异无显著性(p＞0.05)。雄性1.67、3.33g/kg BW剂量组的谷草转氨酶、雌性各剂量组的肌酐低于对照组，差异有显著性(p＜0.05)，雌性各剂量组的谷草转氨酶、雌性1.67g/kg BW剂量组的谷丙转氨酶、雄性各剂量组和雌性0.83、1.67g/kg BW剂量组的胆固醇低于对照组，差异有显著性(p＜0.05)，但在本室历史性对照范围内，且无剂量反应关系，认为无生物学意义，其余剂量组的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐、胆固醇和雄雌各剂量组的尿素氮、甘油三酯、血糖、总蛋白、白蛋白与对照组比较差异均无显著性(p＞0.05)。与对照组比较，雄雌各剂量组的脏器重量及脏体比差异均无显著性(p＞0.05)。病理检查，未见实施例1-4制备的参甘片对被检脏器产生有意义的病理变化。
实施例6：功效学试验
1、材料
1.1样品：
实验药物：根据实施例4制备，由石家庄藏诺生物科技有限公司提供，推荐量为2.0g/日，即0.033g/kg BW，常温保存。
1.2实验动物
选用中国药品生物制品检定所实验动物中心提供的健康清洁级雌性昆明种小鼠，批准号为SCXK(京)2005-0004。体重20.6-23.3克，50只。使用中国医学科学院实验动物研究所动物房，许可证号：SYXK(京)2005-0041.
1.3实验分组：随机分为：空白对照组、模型对照组、参甘片低、中、高剂量组(分别给予实施例4制备的参甘片0.11、0.33、1.00g/kgBW，相当于人体推荐量的3.3、10、30倍)。
2、实验方法
2.1各剂量组灌胃给予受试物，空白对照组和模型对照组给予蒸馏水，连续30天，每天一次。第30天各剂量组及模型对照组灌胃给予50％乙醇(12ml/kg BW)造成急性肝损伤模型，禁食16小时处死动物，取小鼠肝脏左叶用10％甲醛固定，恒冷低温切片(厚6μm)，苏丹III+IV混合染色，做病理组织学检查；另取肝脏用生理盐水制成10％的肝匀浆，检测肝组织中丙二醛(MDA，TBA比色法)、还原性谷胱甘肽(GSH，DTNB比色法)、甘油三酯(TG，甘油磷酸氧化酶过氧化物酶法)的含量。
2.2乙醇中毒小鼠肝脏病理组织学变化与评分标准：对每张病理切片全面进行观察(不得遗漏任何视野)，观察脂肪滴在肝脏的分布、范围和面积，并根据脂肪改变程度进行量比，按“-(0分)、+(1分)、++(2分)、+++(3分)、++++(4分)”量化积分。
3、实验数据统计：采用SPSS统计软件进行数据分析。各剂量组与模型对照组比较采用方差分析，用多个实验组和一个对照组间均数的两两比较方法进行统计；对方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足方差齐性要求后，用转换后的数据进行统计。模型对照组与空白对照组比较采用t检验。
4、结果鉴定：
肝脏MDA、还原型GSH和TG三项检测指标结果阳性，或肝脏MDA、还原型GSH和TG三项检测指标中人两项指标阳性和病理组织学检查结果阳性，可判定受试样品对化学性肝损伤有辅助保护功能。
5、结果
5.1参甘片对动物体重的影响(结果见表1)
表1：参甘片对动物体重的影响
| 剂量组(g/kg BW) | 动物数(只) | 初始体重(g) | P值 | 终体重(g) | P值 |
| 0.00(空白) | 10 | 22.0±0.8 | -- | 34.8±2.5 | -- |
| 0.00(模型) | 10 | 22.0±0.6 | 1.000 | 33.2±1.6 | 0.370 |
| 0.11 | 10 | 22.1±0.9 | 0.998 | 34.4±2.0 | 0.990 |
| 0.33 | 10 | 22.0±0.7 | 0.999 | 32.8±1.7 | 0.171 |
| 1.00 | 10 | 21.9±0.9 | 0.997 | 33.9±3.0 | 0.814 |
由表1可见，模型对照组及剂量组动物体重与空白对照组比较差异均无显著性(P＞0.05)。
5.2参甘片对动物组织中MDA、GSH、TG的影响(结果见表2-4)表2：参甘片对动物肝组织中丙二醛(MDA)的影响
| 剂量(g/kg BW) | 动物数(只) | MDA含量(μmol/g肝) | P值(空白) | P值(模型) |
| 0.00(空白) | 10 | 0.20±0.02 | -- | -- |
| 0.00(模型) | 10 | 0.52±0.08## | 0.000 | -- |
| 0.11 | 10 | 0.46±0.05 | -- | 0.087 |
| 0.33 | 10 | 0.40±0.08** | -- | 0.001 |
| 1.00 | 10 | 0.41±0.06** | -- | 0.003 |
注：##P＜0.01，与空白对照组比较；**P＜0.01，与模型对照组比较
表3：参甘片对动物肝组织中还原型谷胱甘肽(GSH)的影响
| 剂量(g/kg BW) | 动物数(只) | GSH含量(μmol/g肝) | P值(空白) | P值(模型) |
| 0.00(空白) | 10 | 6.99±0.76 | -- | -- |
| 0.00(模型) | 10 | 5.04±0.89## | 0.000 | -- |
| 0.11 | 10 | 5.31±0.56 | -- | 0.948 |
| 0.33 | 10 | 5.55±1.63 | -- | 0.937 |
| 1.00 | 10 | 6.60±1.29* | -- | 0.033 |
注：##P＜0.01，与空白对照组比较；*P＜0.05，与模型对照组比较
表4：参甘片对动物肝组织中甘油三酯(TG)的影响
| 剂量(g/kg BW) | 动物数(只) | TG含量μmol/g肝) | P值(空白) | P值(模型) |
| 0.00(空白) | 10 | 14.75±5.55 | -- | -- |
| 0.00(模型) | 10 | 94.40±54.04## | 0.001 | -- |
| 0.11 | 10 | 34.97±22.90* | -- | 0.041 |
| 0.33 | 10 | 30.14±19.39* | -- | 0.024 |
| 1.00 | 10 | 32.83±15.81* | -- | 0.031 |
注：##P＜0.01，与空白对照组比较；*P＜0.05，与模型对照组比较
由表2、3、4可见模型对照组MDA、TG均高于空白对照组，模型对照组的GSH低于空白对照组，差异均有显著性(P＜0.01)。参甘片0.11、0.33、1.00g/kg BW剂量组的TG及0.33、1.00g/kg BW剂量组的MDA低于模型对照组，1.00g/kg BW剂量组的GSH高于模型对照组，差异均有显著性(P＜0.05)。
2.3参甘对肝组织病理检查的影响
表5：参甘片对动物肝脏组织脂肪改变程度的影响
注：##P＜0.01，与空白对照组比较；*P＜0.05，与模型对照组比较；**P＜0.01与模型对照组比较
由表5可见，模型对照组肝脏脂肪改变的程度高于空白对照组，差异有显著性(P＜0.01)；参甘片0.11、0.33、1.00g/kg BW剂量组的肝脏脂肪改变的程度均比模型对照组轻，差异有显著性(P＜0.05)。
3小结
小鼠连续灌胃给予0.11、0.33、1.00g/kg BW参甘片30天后，以乙醇造成急性肝损伤模型。参甘片0.11、0.33、1.00g/kg BW剂量组的TG及0.33、1.00g/kg BW剂量组的MDA低于模型对照组，1.00g/kg BW剂量组的GSH高于模型对照组，0.11、0.33、1.00g/kg BW剂量组的肝脏脂肪改变的程度比模型对照组轻，差异均有显著性(P＜0.05)。因此，参甘片对脂肪肝有辅助保护功能。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种防治脂肪肝的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的药物由以下重量份的原料药制成：余甘子31-73份，人参40-160份，五味子9-60份，维生素C 0.2-1.8份，维生素E 0.2-1.8份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的药物由以下重量份的原料药制成：余甘子47-69份，人参52-143份，五味子15-60份，维生素C 0.6-1.8份，维生素E 0.5-1.8份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的药物由以下重量份的原料药制成：余甘子65份，人参63.5份，五味子29.2份，维生素C 1.4份，维生素E 1.5份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的辅料为药学上可接受的载体或稀释剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体制剂或固体制剂。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述固体制剂为胶囊、颗粒、片或分散片；所述液体制剂为口服液或注射液。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)取上述各种药物，筛选、挑拣、整理、炮制，分别称取药物和药学上可接受的载体或稀释剂；
2)将药物和辅料分别粉碎过筛，按照等量递加法将药物、药学上可接受的载体或稀释剂混合均匀，制成剂型。
8.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)将上述重量配比的各种药物分别筛选、挑拣、整理；
2)余甘子、人参、五味子的提取方法，其中：
余甘子的提取方法为：余甘子打碎成粗粒，加10倍量的水煎煮提取2次，滤液合并，浓缩、干燥，即得余甘子提取物；
人参的提取方法为：人参粉碎，用8倍量70％乙醇回流提取两次，每次回流提取2小时，滤过，合并两次提取液，回收乙醇至无醇味，并浓缩至50℃时相对密度为1.10-1.15，干燥，即得人参提取物；
五味子的提取方法为：取五味子打碎成粗粒，加10倍量的水煎煮提取2次，滤液合并，浓缩至60℃时相对密度为1.10-1.14，干燥，即得五味子提取物；
3)然后将步骤2)得到的药物提取物分别粉碎过40-80目筛，与维生素C、E混合均匀，加入药学上可接受的载体或稀释剂，按照等量递加法混合均匀，制备成各种剂型。
9.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备防治脂肪肝的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，该脂肪肝为酒精性脂肪肝。
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