CN102170971B - 微流体装置 - Google Patents

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Abstract

提供了一种微流体装置,所述微流体装置包括:多个腔室(3,4,5,6),其适于执行化学、生化或物理过程;以及连接所述多个腔室(3,4,5,6)的流动路径(9),其适于容纳依次移动通过所述多个腔室的至少一个磁颗粒(7)。所述多个腔室(3,4,5,6)由至少一个阀状结构(10)分开,所述阀状结构(10)适于让所述至少一个磁颗粒(7)从所述多个腔室之一通过并到达所述多个腔室的另一个。提供了至少一个延迟结构(11,111),其适于延迟所述至少一个磁颗粒(7)沿所述流动路径的运动。

Description

微流体装置
技术领域
本发明涉及一种微流体装置,该微流体装置包括用于至少一个磁颗粒的多个腔室和流动路径,所述至少一个磁颗粒依次通过多个腔室移动。
背景技术
近年来,已经为例如生化处理、生化合成和/或生化检测开发出几种微流体装置。例如,US6,632,655B1描述了例如能够用于生化分析的几种微流体装置。
US2008/031787A1公开了一种分隔装置,具有由微通道连接的多个微流体反应室。在局部作用的移动磁铁的帮助下将磁珠从一个腔室传输到下一个。
US2008/073545A1公开了一种包括平滑连续微通道的微型反应器装置,其中可以借助于设置在微通道外部的外部磁体使磁颗粒停留在期望的位置。
US2008/035579A1公开了一种微流体系统,其中通过离心力传输流体,而借助于外部磁体使磁珠不动。
US2008/038810A1公开了一种核酸放大装置,其中可以通过靠近装置的磁体使磁颗粒暂时不动。
根据一种这样的微流体装置,例如其适用于合成测序(sequencing-by-synthesis),相继驱动或驱使磁颗粒通过多个腔室,其中,例如在多个腔室中执行多种不同的物理、化学或生化过程。例如,可以为磁颗粒提供要分析的(生物)成分。在这种微流体装置中,磁颗粒相继通过其移动的若干腔室是由为磁颗粒界定流动路径的通道连接的。多个腔室和互连通道界定了处理模块。由于可以在多个腔室中提供不同的流体,因此通常在连接腔室的通道中提供阀状结构。这些阀状结构适于使磁颗粒通过并(至少基本上)防止不同腔室中的流体混合。例如,这样的阀状结构可以包含磁颗粒能够通过其行进的粘性-弹性介质。利用所施加的、由磁场产生单元产生的磁场(或所施加的几个磁场)驱使磁颗粒通过多个腔室。在这样的系统中,例如由于制造公差的原因,磁颗粒的动力学可能会背离理想的(或规划的)行为,动力学例如是行进速度、过程开始后预定时间在微流体装置中的位置和/或在微流体装置相应部件中的停留时间。例如,由例如磁珠形成的磁颗粒可能表现出变化的性质,例如变化的磁化率、尺寸或表面涂层。此外,将多个腔室分开的阀状结构可能具有变化的性质,例如变化的粗糙度、表面张力或尺寸。作为磁颗粒动力学偏离的另一个原因,驱使磁颗粒通过微流体装置的磁场可能包括空间不均匀性。
在很多情况下,希望有用于高处理量和/或高复用应用的微流体装置。在这种装置中,应当在多个(基本)相同的并行处理模块中同时进行处理。例如,图1示意性示出了包括多个,即N个并行处理模块的微流体装置(在范例中N=3)。模块的数量N可以非常大,例如5个、10个、1000个、105个甚至更高。由于优选紧凑尺寸的装置,所以应当以小型化方式提供包括大量模块的微流体装置。不过,对于大量模块和高效率小型化,变得难以为相应处理模块对个体磁场产生单元进行小型化。因此,优选使用针对多个处理模块提供的共享磁场产生单元(或甚至是针对所有处理模块提供的一个磁场产生单元)用于驱动相应处理模块中的磁颗粒。不过,实施这样的共享磁场产生单元缺点在于,不能针对个体处理模块独立地控制传输速度、相应处理模块中的位置、停留时间等。由于上述制造公差的原因,因此,不同处理模块中的磁颗粒可能变得去同步,即,可能以不同速度行进,可能在给定时刻位于不同位置,和/或可能包括在微流体装置部件中不同的停留时间。这种去同步可能导致腔室中不希望出现的不同或非理想化学、生化或物理过程。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够控制至少一个磁颗粒的移动的微流体装置。
这个目的是通过一种微流体装置实现的。该微流体装置包括:多个腔室,其适于执行化学、生化或物理过程;连接所述多个腔室的流动路径,其适于容纳顺序地移动通过所述多个腔室的至少一个磁颗粒;所述多个腔室由至少一个阀状结构分开,所述阀状结构适于让所述至少一个磁颗粒从所述多个腔室之一通过并到达所述多个腔室的另一个;以及至少一个延迟结构,其适于通过如下方式延迟所述至少一个磁颗粒沿所述流动路径的移动:以受控方式停止所述至少一个磁颗粒的移动并再次可控地释放所述至少一个磁颗粒,其中,通过改变磁场执行停止和释放。所述延迟结构包括几何结构并适于通过施加所述磁场(H)使所述至少一个磁颗粒克服所述几何结构的阻挡移动。构造所述装置,从而使得从所述多个腔室的第一个到所述多个腔室的后续第二个的移动方向处于第一方向,而从所述多个腔室的第二个到所述多个腔室的后续第三个的移动方向处于第二方向,所述第一方向与所述第二方向是不同的。由于在微流体装置中提供了用于延迟至少一个磁颗粒移动的至少一个延迟结构,因此在磁颗粒移动过快(例如,与其他处理模块中的磁颗粒相比)时,可以延迟磁颗粒(或多个颗粒),从而使其在微流体装置中处于期望的时间-位置关系。可以适当地延迟磁颗粒(或几个磁颗粒),以使微流体装置处于明确的状态。如果有几个处理模块,可以通过延迟结构减慢与其他处理模块中的磁颗粒相比更快通过相应处理模块移动的磁颗粒,从而使得相应颗粒的移动变得同步。可以通过例如施加适当磁场可控地延迟磁颗粒。结果,可以确保不同处理模块中的磁颗粒同时经历相同处理。
术语阀状结构表示适于允许一种物质(在实施例中例如为磁颗粒)通过而(至少基本上)阻止另一种或其他种类物质(例如,实施例中的不同流体)通过的结构。
所述延迟结构适于通过施加磁场使所述至少一个磁颗粒的移动延迟。在这种情况下,可以适当地构造延迟结构,例如,开发已经存在的磁场产生单元(其用于沿流动路径驱动至少一个磁颗粒)的能力,以产生不同的磁场(例如,不同磁场振幅、不同磁场方向等)。利用磁颗粒对磁场的响应以延迟颗粒。
所述延迟结构还适于以受控方式停止至少一个磁颗粒的移动并再次可控地释放至少一个磁颗粒。在这种情况下,可以通过捕获至少一个磁颗粒并在预定时间点再次释放它而由延迟结构精确地调整特定时间点至少一个磁颗粒的位置。于是,可以将至少一个磁颗粒的移动精确地与其他处理模块中的磁颗粒移动同步。如果延迟结构适于通过改变磁场执行停止和释放,则可以由(已经存在的)磁场产生单元实现同步。可以在幅度、取向和时间上容易地控制产生的磁场和所得的磁力/转矩,从而能够实现可靠同步。
另外,所述延迟结构包括几何结构并适于通过施加磁场使所述至少一个磁颗粒克服所述几何结构的阻挡进行移动。在这种情况下,即使在包括非常狭窄的流动路径的微流体装置中也能够以特别容易的方式实现延迟结构。例如,可以由至少一个磁颗粒的流动路径中提供的缺口、凸起、边缘、壁等形成几何结构。例如,可以由磁场驱动至少一个磁颗粒克服几何结构的阻挡,使其保持在那里。几何结构具有停止器的形状。可以通过热/扩散运动,以及通过磁性/漂移运动或通过磁颗粒(或多个颗粒)上的其他力,再次驱动释放磁颗粒(或多个颗粒)。
优选地,所述至少一个延迟结构与所述阀状结构分开形成。在这种情况下,改进了装置的可靠性,因为阀状功能和延迟功能不会相互干扰。
根据一方面,在多个腔室中相对于流动路径相邻的腔室之间提供每个阀状结构。在这种情况下,每次从一个腔室移动到另一个腔室,至少一个磁颗粒必须通过阀状结构行进。于是,腔室彼此可靠地分开。
优选地,所述微流体装置包括磁场产生单元,所述磁场产生单元适于借助于磁场使所述至少一个磁颗粒移动通过所述多个腔室。这样实现了至少一个磁颗粒沿流动路径的受控移动。如果磁场产生单元适于施加用于延迟至少一个颗粒的磁场,则可以由单一结构实现至少一个磁颗粒沿流动路径的移动和至少一个磁颗粒的延迟两者。因此,小型化实施是可能的。
根据一个方面,构造所述微流体装置,从而使得从所述多个腔室的第一个到所述多个腔室的后续第二个的移动方向处于第一方向,从所述多个腔室的第二个到所述多个腔室的后续第三个的移动方向处于第二方向,所述第一方向与所述第二方向是不同的。这样的结构提供了分阶段/受控方式以在不同腔室之间移动磁颗粒,这尤其适用于包括大量并行处理模块和单一磁场产生单元的微流体装置。于是,可以实现处理模块中磁颗粒的协调移动。
优选地,所述微流体装置包括多个处理模块,每个处理模块包括多个腔室和连接相应多个腔室的相应流动路径,所述流动路径适于容纳同时通过相应多个腔室移动的磁颗粒。在这种情况下,高处理量和/或高复用应用是可能的。如果为所述多个处理模块提供公共磁场产生单元,则即使对于大量处理模块而言,有效的小型化也是可能的。例如,处理模块可以具有类似或相同的结构。
优选地,微流体装置的处理模块的处理是相同的。在这种情况下,在处理模块的对应腔室中执行同样的过程,该装置尤其适合于高处理量和/或高复用应用。
优选地,所述多个腔室的个体腔室适于执行多种不同的化学或生化过程。在这种情况下,微流体装置尤其适合于通过合成测序和其他复杂的化学和/或生化过程。
附图说明
参考附图,从实施例的详细描述将得到本发明的其他特征和优点。
图1示意性示出了包括三个基本相同的处理模块的微流体系统,每个处理模块包括多个腔室,腔室由界定磁颗粒流动路径的通道互连;
图2a和2b示意性地示出了用于延迟结构的两个范例;
图3a到3c示意性地示出了延迟结构相对于腔室的示范性位置;
图4示意性示出了从延迟结构释放磁颗粒;
图5示意性示出了流动路径在相继腔室之间沿不同方向延伸的处理模块;
图6示意性示出了具有蜿蜒几何结构和“虚拟”通道的处理模块;
图7示意性示出了包括共享公共腔室的多个处理模块的微流体装置;
图8示意性示出了包括共享公共腔室的多个处理模块的微流体装置的备选实施例;
图9示意性示出了图5的处理模块的改型。
具体实施方式
现在将参考附图描述本发明的实施例。首先,将参考图1示范性地解释总体结构。图1示意性示出了包括多个,即N个处理模块2a、2b、2c的微流体装置1,处理模块相对于处理方向X并行布置(在图示中,示出了三个处理模块(N=3))。尽管示出了三个处理模块2a、2b、2c的布置,但实施例不限于这种具体数字,其他数字也是可能的,例如N=5;10;1000;105或甚至更高和其他数字。每个处理模块包括多个腔室3、4、5、6(图1中仅示意性地指示出)。尽管图1中示出每个处理模块2a、2b、2c有四个腔室3、4、5、6,但实施例不限于这个数量,可以提供不同数量的腔室。具体而言,可以提供数量大得多的腔室。将相应处理模块2a、2b、2c的对应腔室;即图1中由相同数字3、4、5或6指定的腔室形成得基本相同(具体而言,除了不可避免的制造公差之外都是相同的)。腔室3、4、5、6适于对传输到相应腔室中并位于其中的颗粒执行化学、生化和/或物理过程。具体而言,不同的腔室3、4、5和6可以适于对颗粒执行不同的明确化学、生化和/或物理过程。例如,微流体装置可以适于通过合成来测序。在这种情况下,不同的腔室能够支持A-C-T-G结合过程、检测过程,对于焦磷酸测序而言,例如还支持淬火过程(例如通过腺苷三磷酸双磷酸酶)和冲洗过程。
腔室3、4、5和6串行连接并通过通道9互连。构造通道9和腔室3、4、5和6,从而使得能够将磁颗粒7相继传输通过不同腔室3、4、5和6。在图1中,示意性地示出了处理模块2a、2b和2c的每个中有三个磁颗粒7。不过,也可能在每个处理模块中仅提供一个磁颗粒7或提供不同数量的磁颗粒7。磁颗粒7可以是磁珠,其被适当地提供有一种或多种要在腔室3、4、5、6中分析和/或处理的物质。借助于公共磁场产生单元8产生的磁场驱使磁颗粒7通过腔室3、4、5、6并通过互连通道9。在示范性实施例中,为所有处理模块2a、2b和2c共同提供磁场产生单元8。不过,例如对于大量处理模块而言,可以提供几个磁场产生单元8,例如每个磁场产生单元用于多个处理模块。构造磁场产生单元8(或多个磁场产生单元),从而使其能够产生随着时间具有不同振幅和/或方向的磁场。
已经讲过,可以在相应腔室2、3、4和5中执行不同的化学、生化或物理过程。为此目的,例如可以用不同流体填充腔室2、3、4和5(在很多情况中它们不应该混合)。为了实现腔室2、3、4和5彼此的分离,在互连相应两个邻近腔室的通道9中提供阀状结构10。构造阀状结构10,从而使得相邻腔室中所含的流体不会混合(或至少基本不混合),即不会通过阀状结构10。另一方面,形成阀状结构10,从而使得所施加磁场驱使的磁颗粒7能够从一个腔室传递到相邻的一个。例如,可以由布置于通道9中的粘性-弹性介质形成阀状结构。
通常,在微流体装置工作期间,通过施加磁场产生单元8产生的磁场,使磁颗粒7基本同时地相继移动通过腔室2、3、4和5,并在不同腔室2、3、4和5中执行不同的过程。不过,如上所述,由于例如制造公差的原因,如果没有额外的手段,将不能绝对同时地驱使多个处理模块2a、2b和2c中的磁颗粒7。于是,将会出现一些离差(dispersion),即,各处理模块2a、2b和2c中的速度、位置、时间等的不同。
根据实施例,提供了一种用于延迟磁颗粒7的移动的延迟结构,其能够实现不同处理模块2a、2b、2c中磁颗粒7动力学的同步。图2示意性示出了根据实施例用于延迟结构的第一范例。图2a示范性示出了腔室之一(在范例中为腔室4;应当指出,该实施例不限于包括延迟结构的腔室4)的一部分。从图2a可以看出,在腔室4的壁4a之一中提供凹陷11。在该范例中,凹陷11(是一个几何结构)形成磁颗粒7的延迟结构,借助于所施加的磁场H使磁颗粒7克服凹陷阻挡而移动。例如,如图2a的横截面图示意性示出的,在腔室4的底壁中形成凹陷11。用(在腔室中执行处理所需的)适当的流体填充腔室4中的空间。由虚线箭头示意性地指示磁颗粒7在腔室中的轨迹T。图2a中的箭头X指示磁颗粒7行进到下一腔室的主要方向,其中,磁颗粒7是由磁场产生单元8产生的磁场驱使的。根据该范例,磁场产生单元8产生驱使磁颗粒7克服凹陷11阻挡的磁场分量H。于是,在磁颗粒7向下一腔室(经由通道9沿着流动路径)移动期间暂时使其停止,即,沿着流动路径的移动被延迟。换言之,磁颗粒7被延迟结构阻挡。在包括多个处理模块2a、2b、2c的微流体装置中,可以使用延迟结构来延迟(确切地说是暂时停止)与其他磁颗粒相比运动更快的那些磁颗粒7。于是,延迟结构使得较慢的磁颗粒7能够“赶上”较快的磁颗粒(例如,在其他处理模块中),从而彼此间微流体装置中的位置变得同步。图2b示出了延迟结构的另一种实现,其中提供了一种几何结构(物理结构),作为腔室4壁上的凸起111,借助于磁场H驱动磁颗粒7(或多个颗粒)克服凸起111的阻挡。
图3a到3c示意性地示出了作为腔室4的延迟结构的几何结构11、111的不同可能位置。如图3a到3c中的顶视图示意性示出的,几何结构11、111(物理结构)可以位于腔室4的中央(图3a和3b),或相对于运动到下一腔室的主要方向位于末端位置(图3c)。此外,几何结构11、111在与图2a和2b所示的方向正交的方向上可以包括不同形状(图3a和3c中示出了范例)。应当理解,参考图2a、2b和3a到3c解释的几何结构仅仅是范例,其他适当的物理结构也是可能的,可以通过磁场产生单元8提供的磁场驱动被暂时捕获的(一个或多个)磁颗粒克服这种物理结构的阻挡而移动。例如,几何结构可以由缺口、凸起、边缘、壁、柱等形成。
在同步阶段之后,在微流体装置中进一步驱使磁颗粒7以(经由通道9)向下一腔室移动。可以通过不同方式从延迟结构释放磁颗粒7。例如,可以通过将磁颗粒保持在延迟结构的磁场变化之后的热/扩散运动,通过磁性/漂移运动,或通过作用于颗粒的其他力,例如流体剪切力,驱动释放。由图4中的箭头R示意性地指示了从延迟结构的几何结构11/111释放磁颗粒7。例如,可以在主要行进方向所在的且并行布置多个处理模块的平面中,或在与这种平面正交的方向上实现释放。优选通过施加磁力实现从延迟结构释放磁颗粒7,因为可以在幅度、取向和时间相关性上容易地控制磁力,并可以由磁场产生单元8提供磁力,磁场产生单元8也用于驱使磁颗粒7通过通道9和腔室3、4、5、6。例如,可以通过处于不同方向和/或具有不同幅度的磁场实现磁颗粒7的捕获和释放。
尽管参考以上实施例,描述了每个处理模块2a、2b、2c的腔室的直线布置,但是其他布置也是可能的。图5示意性示出了微流体装置的一个处理模块2x,其中布置腔室、4、5、6、…,从而使得连接相应两个腔室的通道9具有不同取向。在图示的范例中,彼此正交地布置磁颗粒7要依次行进的通道9(由虚线箭头示意性指出)。在所示的范例中,在磁颗粒7从一个腔室行进到下一个腔室期间,在延迟结构的几何结构11/111处使磁颗粒7停止,之后通过下一阀状结构10移动到下一腔室。在范例中,通过在不同方向施加磁力(在该实施例中,磁力作用于正交方向),实现磁颗粒7的移动,即通过相应通道9移动,在延迟结构处停止,并从延迟结构释放。必要的磁力是由磁场产生单元8(图5中未示出)产生的。由于所施加的磁场,磁颗粒7(或多个颗粒)移动,直到被延迟结构停止。之后,改变磁场的方向,磁颗粒7通过下一通道9移动到下一腔室中,其中,它再次被延迟结构停止,等等。这样的结构提供了分阶段/受控方式以在腔室之间移动磁颗粒,这尤其适用于具有单一磁场产生单元8的高N并行化(很多并行的处理模块),从而实现磁颗粒7的协调运动。
图9示出了图5的处理模块的改型。图5的改型与图5的处理模块仅有细节不同,因此将仅描述差异。在根据改型的处理模块2z中,延迟结构并不是形成为腔室之内提供的独立物理结构,而是由腔室的壁(或边界)形成(物理/几何结构)。通过如下方式执行磁颗粒7的延迟:在从一个腔室到下一个腔室的移动方向上移动磁颗粒7,直到其抵靠到磁颗粒7移动进入的腔室的壁。于是,在磁颗粒7移动期间被充当延迟结构的腔室的壁停止。此外,通过改变所施加磁场的方向,实现将磁颗粒7从延迟结构释放到在这种情况下的到下一腔室的传输方向。
尽管对于图5和9,将微流体装置的处理模块2x、2z示为在每个腔室中提供了延迟结构,但本发明不限于这样的布置。每个处理模块(或每个微流体装置)需要的延迟结构数量和利用这些延迟结构实现的同步步骤数目取决于多个因素。原则上,数量取决于装置的离差,即在微流体装置中行进的磁颗粒7的速度、位置、时间等的变化量。例如,可以针对观察到的离差程度调节装置工作期间应用的同步步骤数量和同步步骤长度。例如,可以通过对磁颗粒7的位置进行实时光学探测并通过适当信号处理来观测离差程度。
图6示出了微流体装置处理模块2y的另一实施例。在这种情况下,处理模块2y具有蜿蜒的几何结构,通道9被实现为所谓的虚拟通道,即由水不能轻易渗透的区域(部分为疏水性区域,部分为实体结构)围绕的亲水性区域。阀状结构10被实现为疏水性屏障。仅示意性地指出了腔室3、4、5……。利用通道边界处的物理边界实现形成延迟结构的几何结构111。由于延迟结构不会干扰阀状结构10,所以提供了微流体装置的满意可靠性。通过如上文范例中那样施加不同磁场执行磁颗粒7通过处理模块2y的传输。如在另一范例中那样,提供公共磁场产生单元8(图6中未示出)以产生所需的磁场。
图7和8示出了微流体装置的备选实施例。在图7和图8的实施例中,微流体装置都包括多个并行处理模块2a、2b、2c……(图7中示意性地示出了5个处理模块,图8中示意性地示出了10个处理模块)。在图7和8中所示的范例中,不同处理模块2a、2b、2c……共享公共的腔室3、4和5(尽管示出了三个腔室,但范例不限于这个数字,其他数字也是可能的),即,(在不同处理模块中)磁颗粒7通过同样的腔室行进。可以如上文针对其他范例/实施例所述提供腔室,尤其可以调节腔室以执行不同化学、生化或物理过程。使用共享的流体腔室简化了微流体装置的流体准备,允许每单位装置面积的颗粒密度非常高。在图示的实现中,作为用于若干或全部处理模块的公共腔室,例如包括不同流体的腔室被阀状结构10分开,如上文针对用于相应处理模块的个体腔室所述那样。图7和8中均示出了每个处理模块2a、2b……有一个磁颗粒7,不过,同样可以在每个处理模块中提供超过一个磁颗粒7。每个腔室可以拥有一个或多个延迟结构。在图7所示的范例中,仅在腔室之一(腔室4)中布置由几何结构11形成的延迟结构。在图8所示的范例中,在超过一个腔室(在所示范例中为所有腔室3、4和5)中布置由几何结构11形成的延迟结构。可以将公共腔室的布置与上文已经描述的实施例和范例组合。同样,用于同步磁颗粒7所需的延迟结构数量和微流体装置工作期间施加的同步步骤所需数量取决于微流体装置中发生的离差。所有磁颗粒(或颗粒组)在微流体装置中被磁力传输的同时可以被探测和跟踪。同样,在图7和8的范例中,由共享磁场产生单元8(这些图中未示出)提供所需的磁力。
对于所有范例/实施例而言,可以在每个处理模块中提供几个磁颗粒,例如由磁珠形成的磁颗粒,以提高处理/测序速度和/或减小总的装置尺寸和/或成本。如上所述,不同的腔室能够支持不同的(生物)化学过程,例如对于合成测序而言,不同腔室能够支持A-C-T-G结合过程、检测过程、淬火过程(例如通过腺苷三磷酸双磷酸酶)和冲洗过程。可以提供一个或多个中间冲洗腔室以减少对后续腔室的污染,例如,在合成测序时这可能是重要的(例如,冲洗腺苷三磷酸双磷酸酶以避免后续腔室的污染)。可以将每个腔室附着于流体贮存器,从而可以利用相应处理所需的流体重新填充和/或更新模块中的腔室,例如,以便避免污染和/或耗尽。例如,可以在平面结构中实现微流体装置,即,所有通道和腔室都布置在单一平面中。不过,也可以利用布置在具有平面内和平面外取向的不同三维几何结构中的通道和腔室实现微流体装置。
上文已经讲过,在腔室中的至少一个中提供形成同步结构的延迟结构。将延迟结构的形状形成为被磁力向其驱动的磁颗粒(或多个颗粒)的停止结构。在同步步骤中,施加磁力向延迟结构驱使(一个模块或几个模块中的)磁颗粒,从而使系统进入明确的状态。通过将运动最快的磁颗粒减慢来实现磁颗粒的同步,从而同步和控制众颗粒系统。
公开的微流体装置和方法实现了生化处理、合成和/或检测装置中被驱动磁颗粒的高密度处理。微流体装置适合于例如复用的活体外诊断、复用的分子诊断和高度并行合成测序。

Claims (9)

1.一种微流体装置,包括:
多个腔室(3,4,5,6),其适于执行化学、生化或物理过程;
连接所述多个腔室(3,4,5,6)的流动路径(9),其适于容纳顺序地移动通过所述多个腔室的至少一个磁颗粒(7);
所述多个腔室(3,4,5,6)由至少一个阀状结构(10)分开,所述阀状结构(10)适于让所述至少一个磁颗粒(7)从所述多个腔室之一通过并到达所述多个腔室中的另一个;以及
至少一个延迟结构(11,111),其适于通过如下方式延迟所述至少一个磁颗粒(7)沿所述流动路径的移动:以受控方式停止所述至少一个磁颗粒(7)的移动并再次可控地释放所述至少一个磁颗粒(7),其中,通过改变磁场执行停止和释放,
其中,所述延迟结构(11,111)包括几何结构(11,111)并适于通过施加所述磁场(H)使所述至少一个磁颗粒(7)克服所述几何结构的阻挡移动,
其中,构造所述装置,从而使得从所述多个腔室的第一个(3)到所述多个腔室的后续第二个(4)的移动方向处于第一方向,而从所述多个腔室的第二个(4)到所述多个腔室的后续第三个(5)的移动方向处于第二方向,所述第一方向与所述第二方向是不同的。
2.根据权利要求1所述的微流体装置,其中,所述至少一个延迟结构(11,111)与所述阀状结构(10)分开形成。
3.根据权利要求1到2中的任一项所述的微流体装置,其中,阀状结构(10)均提供在所述多个腔室(3,4,5,6)中相对于所述流动路径相邻的腔室之间。
4.根据权利要求1所述的微流体装置,其中,所述微流体装置包括磁场产生单元(8),所述磁场产生单元适于借助于磁场使所述至少一个磁颗粒(7)移动通过所述多个腔室(3,4,5,6)。
5.根据权利要求4所述的微流体装置,其中,所述磁场产生单元(8)适于施加用于延迟所述至少一个磁颗粒(7)的所述磁场。
6.根据权利要求1所述的微流体装置,其中,所述微流体装置包括多个处理模块(2a,2b,2c,…),每个处理模块包括多个腔室(3,4,5,6)和连接相应多个腔室的相应流动路径,所述流动路径适于容纳同时移动通过相应多个腔室的磁颗粒(7)。
7.根据权利要求6所述的微流体装置,其中,为所述多个处理模块(2a,2b,2c,…)提供公共磁场产生单元(8)。
8.根据权利要求6所述的微流体装置,其中,所述处理模块是相同的。
9.根据权利要求1所述的微流体装置,其中,所述多个腔室的个体腔室(3,4,5,6)适于执行多种不同的化学或生化过程。
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6432290B1 (en) 1999-11-26 2002-08-13 The Governors Of The University Of Alberta Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
CA2290731A1 (en) 1999-11-26 2001-05-26 D. Jed Harrison Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis system
WO2004061085A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 The Regents Of The University Of California Methods and apparatus for pathogen detection and analysis
US7799553B2 (en) 2004-06-01 2010-09-21 The Regents Of The University Of California Microfabricated integrated DNA analysis system
EP1794581A2 (en) 2004-09-15 2007-06-13 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic devices
GB0421529D0 (en) 2004-09-28 2004-10-27 Landegren Gene Technology Ab Microfluidic structure
WO2008030631A2 (en) 2006-02-03 2008-03-13 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic devices
US7766033B2 (en) 2006-03-22 2010-08-03 The Regents Of The University Of California Multiplexed latching valves for microfluidic devices and processors
US8841116B2 (en) 2006-10-25 2014-09-23 The Regents Of The University Of California Inline-injection microdevice and microfabricated integrated DNA analysis system using same
WO2008115626A2 (en) 2007-02-05 2008-09-25 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic and nanofluidic devices, systems, and applications
US8454906B2 (en) 2007-07-24 2013-06-04 The Regents Of The University Of California Microfabricated droplet generator for single molecule/cell genetic analysis in engineered monodispersed emulsions
WO2009108260A2 (en) 2008-01-22 2009-09-03 Microchip Biotechnologies, Inc. Universal sample preparation system and use in an integrated analysis system
KR20110111449A (ko) 2008-12-31 2011-10-11 인터젠엑스 인크. 미세유체 칩을 갖는 기구
CN102459565A (zh) 2009-06-02 2012-05-16 尹特根埃克斯有限公司 具有隔膜阀的流控设备
JP2012529268A (ja) 2009-06-05 2012-11-22 インテジェンクス,インコーポレイテッド ユニバーサルサンプル調製システムおよび統合解析システムの使用方法
US8584703B2 (en) 2009-12-01 2013-11-19 Integenx Inc. Device with diaphragm valve
US8512538B2 (en) 2010-05-28 2013-08-20 Integenx Inc. Capillary electrophoresis device
WO2012024657A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 IntegenX, Inc. Microfluidic devices with mechanically-sealed diaphragm valves
WO2012024658A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 IntegenX, Inc. Integrated analysis system
US10865440B2 (en) 2011-10-21 2020-12-15 IntegenX, Inc. Sample preparation, processing and analysis systems
US20150136604A1 (en) 2011-10-21 2015-05-21 Integenx Inc. Sample preparation, processing and analysis systems
CN103376312B (zh) * 2012-04-24 2015-01-28 财团法人工业技术研究院 检体免疫分析检测装置
TWI456196B (zh) * 2012-04-24 2014-10-11 Ind Tech Res Inst 檢體免疫分析檢測裝置
KR101398764B1 (ko) * 2013-08-29 2014-05-27 강릉원주대학교산학협력단 입자의 이동에 의해 분석물질을 검출하는 장치 및 방법
CN105873681B (zh) 2013-11-18 2019-10-11 尹特根埃克斯有限公司 用于样本分析的卡盒和仪器
EP3117221B1 (en) * 2014-03-13 2020-09-09 Genapsys Inc. Microfluidic devices and methods for sample preparation and analysis
WO2015179098A1 (en) 2014-05-21 2015-11-26 Integenx Inc. Fluidic cartridge with valve mechanism
US10307759B2 (en) 2014-06-25 2019-06-04 Koninklijke Philips N.V. Biosensor for the detection of target components in a sample
EP3552690A1 (en) 2014-10-22 2019-10-16 IntegenX Inc. Systems and methods for sample preparation, processing and analysis
WO2016063389A1 (ja) * 2014-10-23 2016-04-28 株式会社日立製作所 マイクロ流体デバイス並びにそれを用いた分析方法及び分析装置
CN104673669A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 江苏大学 一种基于微载体的微流控细胞培养系统及其操控方法
CN106148184B (zh) * 2015-04-09 2018-08-31 奥然生物科技(上海)有限公司 一种设置有磁珠转移结构的试剂卡盒
US11260386B2 (en) * 2015-06-05 2022-03-01 The Emerther Company Component of a device, a device, and a method for purifying and testing biomolecules from biological samples
US10233491B2 (en) 2015-06-19 2019-03-19 IntegenX, Inc. Valved cartridge and system
DE102015218177B4 (de) * 2015-09-22 2022-09-01 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Isolation und Anreicherung magnetisch markierter Zellen im Durchfluss
CN105214742B (zh) * 2015-10-10 2017-10-31 中国科学院深圳先进技术研究院 基于人工结构声场的微流体系统及操控微粒的方法
CN105562132B (zh) * 2016-01-04 2018-06-26 上海医脉赛科技有限公司 一种提取及检测生物样本的装置
WO2018226891A1 (en) 2017-06-06 2018-12-13 Northwestern University Trans-interfacial magnetic separation
CN107102139B (zh) * 2017-06-09 2018-10-23 北京化工大学 优生优育五项指标检测微流控装置
CN107983424B (zh) * 2017-10-19 2021-03-12 广州市第一人民医院 一种液滴生物分析芯片及其应用、使用方法
EP3658488A4 (en) 2017-11-22 2021-03-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. FLUID CHARGING COVER MICROFLUIDIC DEVICES
CN108097340B (zh) * 2018-02-26 2019-03-19 北京华科泰生物技术股份有限公司 一种用于胃功能疾病筛查的联合检测微流控芯片及其制备方法和用途
CN108865654A (zh) * 2018-06-29 2018-11-23 苏州百源基因技术有限公司 一种细胞分选装置及分选方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101242901A (zh) * 2005-08-19 2008-08-13 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于自动处理生物样品的系统
CN101490414A (zh) * 2006-07-17 2009-07-22 皇家飞利浦电子股份有限公司 微流体系统

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2049562C1 (ru) * 1992-06-23 1995-12-10 Николай Петрович Вершинин Установка для активации процессов и разделения фаз
ATE556149T1 (de) * 1999-02-23 2012-05-15 Caliper Life Sciences Inc Manipulation von mikropartikeln in mikrofluidischen systemen
JP3223450B2 (ja) * 1999-06-07 2001-10-29 モリオキ産業株式会社 超高磁気流体処理装置
US20020166760A1 (en) 2001-05-11 2002-11-14 Prentiss Mara G. Micromagentic systems and methods for microfluidics
US7312085B2 (en) * 2002-04-01 2007-12-25 Fluidigm Corporation Microfluidic particle-analysis systems
US7220592B2 (en) * 2002-11-15 2007-05-22 Eksigent Technologies, Llc Particulate processing system
FR2863626B1 (fr) * 2003-12-15 2006-08-04 Commissariat Energie Atomique Procede et dispositif de division d'un echantillon biologique par effet magnetique
US20050142565A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Agency For Science, Technology And Research Nucleic acid purification chip
KR20070037432A (ko) * 2004-01-15 2007-04-04 도꾸리쯔교세이호징 가가꾸 기쥬쯔 신꼬 기꼬 화학 분석장치 및 화학 분석방법
US7816121B2 (en) * 2006-04-18 2010-10-19 Advanced Liquid Logic, Inc. Droplet actuation system and method
JP2007319735A (ja) * 2006-05-30 2007-12-13 Fuji Xerox Co Ltd マイクロリアクター装置及び微小流路の洗浄方法
TWI296713B (en) * 2006-08-02 2008-05-11 Ind Tech Res Inst Magnetic beads-based sample separating device
EP1939629A3 (en) * 2006-08-11 2011-03-09 Samsung Electronics Co., Ltd. Centrifugal Force Based Magnet Position Control Device and Disk-Shaped Micro Fluidic System
KR100754409B1 (ko) * 2006-08-30 2007-08-31 삼성전자주식회사 원심력을 이용한 자성비드 팩킹 유닛, 이를 구비한미세유동 장치 및 상기 미세유동 장치를 이용한 면역학적검정 방법
US8273310B2 (en) * 2006-09-05 2012-09-25 Samsung Electronics Co., Ltd. Centrifugal force-based microfluidic device for nucleic acid extraction and microfluidic system including the microfluidic device
EP2072133A1 (en) 2007-12-20 2009-06-24 Koninklijke Philips Electronics N.V. Multi-compartment device with magnetic particles

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101242901A (zh) * 2005-08-19 2008-08-13 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于自动处理生物样品的系统
CN101490414A (zh) * 2006-07-17 2009-07-22 皇家飞利浦电子股份有限公司 微流体系统

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JP5311518B2 (ja) 2013-10-09
EP2334433B1 (en) 2012-08-15

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